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히드록시클로로킨

Hydroxychloroquine
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클로로킨과 혼동하지 말자.
히드록시클로로킨
Hydroxychloroquine.svg
히드록시클로로킨의 골격식
Hydroxychloroquine-based-on-xtal-3D-bs-17.png
히드록시클로로킨 자유기초분자의 볼앤스틱 모델
임상자료
상명플라크네일 등
기타 이름HCQ
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a601240
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		구강별(테이블록
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성변수(평균 74%);Tmax = 2~4.5시간
단백질 결합45%
신진대사간
제거 반감기32-50일
배설대부분 신장(변동되지 않는 약물로 23~25%)과 담도(<10%)
식별자
  • (RS)-2-[{4-[(7-클로로키놀린-4-yl)아미노]펜틸}(에틸)아미노]에탄올
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.003.864 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C18H26CLN3O
어금질량335.88 g·migration−1
3D 모델(JSmol)
  • Cc1cc2ncc(c2cc1)NC(C)CCN(CC)CCO
  • InChI=1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7-16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21) checkY
  • 키:XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

그중에서도 플라퀘닐이라는 상표명으로 판매되는 히드록시클로로킨은 말라리아가 클로로킨에 민감하게 남아 있는 지역에서 말라리아를 예방하고 치료하기 위해 사용되는 약이다.그 밖에 류마티스 관절염, 루푸스, 포르피리아 카레네아 타르다 등의 치료도 있다.이것은 입으로 복용하는데, 종종 히드록시클로카인 황산염의 형태로 복용된다.[2]

일반적인 부작용으로는 구토, 두통, 시력 변화, 근육 약화 등이 있을 수 있다.[2]심각한 부작용은 알레르기 반응, 시력 문제, 심장 문제를 포함할 수 있다.[2][3]모든 위험을 배제할 수는 없지만 임신 중 류머티즘 질환 치료제로 남아 있다.[4]히드록시클로로킨은 항말리학 및 4-아미노퀴놀린 계열의 약물이다.[2]

히드록시클로로킨은 1955년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[2]그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[5]2019년에는 미국에서 122번째로 가장 많이 처방된 약으로 500만 개 이상의 처방전이 있었다.[6][7]

히드록시클로로킨은 2019년(COVID-19) 코로나바이러스 질환을 예방하고 치료할 수 있는 능력을 연구해 왔으나 임상시험 결과 이런 목적으로는 효과가 없고 위험한 부작용의 위험이 있는 것으로 나타났다.[8]히드록시염소화백질의 섭취가 유해한 부작용을 일으킨다고 판단한 연구 중 데이터 결함으로 《란셋》의 출판물이 철회되었다.[9]COVID-19를 위해 히드록시염소화백질을 투기적으로 사용하는 것은 확실한 징후가 있는 사람들에게 그것의 이용 가능성을 위협한다.[10]

의학적 용법

히드록시염소화과는 전신 루푸스 에리테마토스, 류머티스 관절염, 포르피리아 카레네아 타르다 등의 류머티즘 질환과 Q열, 특정 종류의 말라리아와 같은 특정 감염을 치료한다.[2]전신성 루푸스 에리테마투스에 대한 1선 치료법으로 여겨진다.[11]특정 유형의 말라리아, 내성 균주, 복잡한 경우에는 서로 다르거나 추가적인 약물이 필요하다.[2]

1차 쇠그렌 증후군을 치료하는 데 널리 사용되지만 효과가 있는 것으로 보이지는 않는다.[12]히드록시클로로킨은 사후 림프관절염 치료에 널리 쓰인다.류마티스 관절염 치료와 유사한 항스파이체 활동과 항염증 활동을 둘 다 가질 수 있다.[13]

콘트라인커뮤니케이션

약물 라벨은 히드록시클로로킨은 4-아미노퀴놀린 화합물에 대한 과민성이 알려진 개인에게 처방되어서는 안 된다고 조언한다.[14]그 밖에 여러 가지 금기가 있으며,[15][16] 치료 대상자가 특정 심장 질환이나 당뇨병, 건선이 있는 경우에는 주의가 필요하다.

역효과

히드록시클로로킨은 치료 지수가 협소해 독성 용량과 치료 용량 사이에는 거의 차이가 없다는 것을 의미한다.[17]가장 흔한 부작용으로는 메스꺼움, 위경련, 설사 등이 있다.다른 일반적인 부작용으로는 가려움과 두통이 있다.[10]가장 심각한 부작용은 눈에 영향을 미치며, 히드록시염소화백질 사용이 중단된 후에도 용량 관련 망막병증이 우려된다.[2]히드록시염소화백질의 심각한 신경정신과적 부작용으로는 동요, 조증, 난침, 환각, 정신병,[10] 카타토니아, 편집증, 우울증, 자살 생각 등이 있다.드문 경우지만, 히드록시클로킨은 스티븐스-와 같은 심각한 피부 반응의 경우에 관여되어 왔다.존슨 증후군, 독성 표피 네크로리시스, 그리고 어시노필리아와 전신 증상에 대한 약물 반응.[10]보고된 혈액 이상으로는 림프포니아, 어소포니아, 비정형 림프구증 등이 있다.[10]

급성 말라리아의 단기 치료의 경우, 부작용으로는 복부 경련, 설사, 심장 문제, 식욕 저하, 두통, 메스꺼움, 구토 등이 있을 수 있다.[2]히드록시클로로킨의 단기 사용으로 지적된 다른 부작용으로는 저혈당과 QT 간격 연장이 있다.[18]특이성 과민반응이 일어났다.[10]

낭창이나 류머티스성 관절염의 장기적인 치료를 위해 부작용은 급성 증상,+으로 바꾸게 된 눈 색소, 여드름, 빈혈, 표백, 입에 물집의 눈과, 혈액 질환, cardiomyopathy,[18]경련, 시력 장애, 감소한 반사, 감정적 변화, 피부의 과도한 채색, 청력 loss,을 포함한다.hives, 가려움증, 간 질환 또는 간기능 장애, 탈모, 근육마비, 허약 또는 위축, 악몽, 건선, 독서곤란, 이명, 피부염 및 스케일링, 피부 발진, 현기증, 체중감소, 가끔 요실금.[2]히드록시클로로킨은 건선과 포르피리아 모두의 기존 증상을 악화시킬 수 있다.[2]

아이들은 특히 히드록시클로로킨 과다 복용으로 인한 부작용 발생에 취약할 수 있다.[2]

눈

주요 기사:클로로킨망막병증

가장 심각한 부작용 중 하나는 망막병증이다.[2][19]하루 400mg 이하의 히드록시클로로킨을 복용하는 사람은 일반적으로 황반 독성의 위험이 무시할 수 있는 반면, 5년 이상 복용하거나 누적 복용량이 1000g을 넘으면 위험성이 높아지기 시작한다.눈 독성에 대한 일일 안전 최대 선량은 사람의 키와 몸무게로 추정할 수 있다.[20]황반 독성은 일일 투여량보다 총 누적 선량과 관련이 있다.시력 증상이 없는 경우에도 정기적인 안과 검진은 이러한 위험 요소 중 하나가 발생할 때 시작하는 것이 좋다.[21]

히드록시클로로킨의 독성은 눈의 두 가지 뚜렷한 부위인 각막과 황반에서 볼 수 있다.각막은 무해한 각막 verticillata 또는 vortex keratopathy에 의해 (상대적으로 일반적으로) 영향을 받을 수 있으며, whorl과 같은 각막 상피 침전물로 특징지어진다.이러한 변화는 복용량과 무관하며 보통 히드록시염소화백질을 중단하면 되돌릴 수 있다.

황반 변화는 잠재적으로 심각하다.첨단 망막병증은 시력 저하와 초기 관여에 없는 '불의 눈' 황반 병변이 특징이다.

과다 복용

히드록시염소화백질의 과다복용은 극히 드물지만 독성이 매우 강하다.[10]1950년대 중반 이 약이 도입된 이후 8명이 과다 복용한 것으로 알려졌으며 이 중 3명이 사망했다.[22][23]클로로킨은 성인 약 20%의 과다복용으로 사망할 위험이 있는 반면, 히드록시클로로킨은 2-3배 독성이 적은 것으로 추정된다.[24]

심각한 징후와 과다 복용 증상은 일반적으로 섭취 후 1시간 이내에 발생한다.[24]여기에는 졸음, 시력 변화, 발작, 혼수상태, 호흡 정지, 심실세동, 저혈압 등의 심장 질환이 포함될 수 있다.[10][24][25]시력 상실은 영구적일 수 있다.[26]1~2mmol/L 수준의 저혈압 칼륨도 발생할 수 있다.[24][27]QRS 복합 확장과 QT 간격 연장 등 심혈관 이상도 발생할 수 있다.[10]

치료 권고사항에는 조기 기계적 인공호흡, 심장 모니터링 및 활성탄이 포함된다.[24]에피네프린으로 정맥주사액과 바소프레스터를 이용한 보조적 치료가 필요할 수 있다.[24]위 펌핑도 사용할 수 있다.[22]심각한 QRS 복합 확장의 경우 중탄산나트륨과 고투닉 식염수를 사용할 수 있다.[10]발작은 벤조디아제핀으로 치료할 수 있다.[24]염화칼륨 정맥이 필요할 수 있지만, 이것은 질병의 과정 후반에 높은 혈중 칼륨을 초래할 수 있다.[24]투석은 유용해 보이지 않는다.[24]

탐지

히드록시염소화백은 입원한 피해자의 중독 진단을 확인하기 위해 혈장 또는 혈청으로 정량화하여 갑작스럽거나 예상치 못한 사망 사건에 대한 법의학적 조사에 도움을 줄 수 있다.혈장 또는 혈청 농도는 대개 치료 중 0.1~1.6mg/L, 임상 중독의 경우 6~20mg/L 범위에 있는 반면, 급성 과다 섭취로 인한 사망에서는 20~100mg/L의 혈중 수치가 관찰되었다.[28]

상호작용

그 약은 모유로 옮겨진다.[1]임신 중 그것의 사용이 발달한 태아에게 해롭다는 증거는 없으며, 그 사용이 임신에서 제한되지 않는다.[10]

히드록시클로로킨과 항생제 아지트로마이신을 동시에 사용하면 가슴통증, 울혈성 심부전, 심혈관계 원인에 의한 사망률 증가와 같이 단기간 사용 시 특정 심각한 부작용에 대한 위험이 증가하는 것으로 보인다.[18]오로티오글루코오스(솔가날), 시메티딘(타가메트) 또는 디옥신(란옥신)뿐만 아니라 간기능을 변화시키는 약물치료와 결합할 경우 주의해야 한다.히드록시클로로킨은 페니실라민의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으며, 이는 심각한 부작용의 발생에 기여할 수 있다.인슐린과 경구용 저혈당제의 저혈당 효과를 높여준다.심각한 저혈당증을 예방하기 위해서는 복용량을 변경하는 것이 좋다.제산제는 히드록시클로로킨의 흡수를 감소시킬 수 있다.네오스티그민이나 피리도스티그민 모두 히드록시클로로킨의 작용을 반감시킨다.[29]

포도당-6-인산염 탈수소효소 결핍증 환자에서는 히드록시염소화백과 용혈성 빈혈 사이에 연관성이 있을 수 있지만, 아프리카 혈통에서는 이러한 위험이 낮을 수 있다.[30]

구체적으로 미국 식품의약국(FDA)의 히드록시클로로킨 약품 라벨에는 다음과 같은 약물 상호작용이 기재되어 있다.[14]

  • 디옥신(세럼 디옥신 수치가 증가할 수 있는 경우)
  • 인슐린 또는 당뇨병 치료제(저혈당 치료 효과를 높일 수 있는 경우)
  • QT 간격 및 기타 부정맥 유발 약품(하이드록시클로로킨이 QT 간격을 연장하여 동시에 사용할 경우 심각한 비정상적인 심장 박동(심실 부정맥)을 유발할 위험이 증가될 수 있음)[3]
  • Mefloquine 및 기타 압류 문턱을 낮추는 것으로 알려진 약품(경련 문턱을 낮추는 것으로 알려진 다른 항말리학과의 공동 투여는 경련 위험을 증가시킬 수 있다)
  • 항억제제(전류를 사용하면 항억제 활동을 손상시킬 수 있음)
  • 메토트렉산염(복합 사용은 무질서하며 부작용 빈도를 증가시킬 수 있음)
  • 사이클로스포린(함께 사용하면 플라즈마 사이클로스포린 수치가 증가한 것으로 보고됨).

약리학

약동학

히드록시클로로킨은 클로로킨과 유사한 약동학을 가지고 있으며, 위장 흡수가 빠르고 유통량이 많으며 [31]신장에 의한 제거가 가능하다.시토크롬 P450 효소(Cytochrome P450 효소(CYP2D6, 2C8, 3A4, 3A5)는 히드록시클로신을 N-desethyhydhydroxyclorokine에 대사한다.[32]또한 두 작용제는 CYP2D6 활동을 억제하고 이 효소에 의존하는 다른 약물과 상호작용할 수 있다.[10]

약리역학

말라리아 퇴치는 지방질이 약한 염기로 혈장막을 쉽게 통과한다.자유 염기 형태는 라이소솜(산소 세포질)에 축적된 후 양성되어 배양 매체보다 최대 1000배 높은 라이소솜 내 농도를 얻는다.[33]이것은 리소좀의 pH를 4에서 6으로 증가시킨다.[34]pH의 변경은 리소솜산성 프로테아제의 억제를 유발하여 프로테롤리시스 효과가 감소한다.[35]라이소솜 내 pH가 높을수록 세포내 처리 감소, 글리코실화 및 면역 및 비면역학적 결과가 많은 단백질의 분비가 발생한다.[36]이러한 영향은 중성미자에 의한 화학작용, 포자세포증, 과산화수소 생성과 같은 면역세포 기능이 저하된 원인이라고 생각된다.[37]히드록시클로로킨은 지질 세포막을 통과해 산성 세포질 염소에 우선적으로 농축할 수 있는 약한 이중화 염기이다.대식세포 또는 다른 항원현상세포에서 이러한 염소의 pH가 높으면 펩타이드 부하를 위해 구획 내에 있는 등급 II MHC 분자와 자동항생 펩타이드(임의) 펩타이드의 연관성이 제한되며, 이후 펩타이드-MHC 복합체의 처리 및 세포막으로의 이송이 제한된다.[38]

작용기전

히드록시클로로킨은 항원을 나타내는 세포에서[18] 리소솜 pH를 두 가지 메커니즘으로 증가시킨다[39].약한 염기로서 양성자 수용체로서, 이 화학적 상호작용을 통해 리소자메스에 축적된 것이 적혈구 내 pH를 상승시키지만, 이 메커니즘은 pH에 대한 히드록시염소화질의 영향을 충분히 설명하지는 못한다.또한 히드록시클로로킨에 취약한 기생충에서는 헤모글로빈의 내포체와 프로테롤리시스를 방해하고 리소솜 효소의 활동을 억제하여 약한 기저효과에 비해 리소솜 pH를 2배 이상 상승시킨다.[40][41]2003년에는 히드록시클로카인에서 톨러이 수용체(TLR) 9족 수용체의 자극을 억제하는 새로운 메커니즘이 설명되었다.TLR은 선천적 면역체계의 활성화를 통해 염증 반응을 유도하는 미생물 제품용 세포수용기다.[42]

다른 퀴놀린 항말수리적 약물과 마찬가지로, 퀴닌의 항말수리적 작용 메커니즘이 완전히 해결되지 않았다.가장 많이 수용되는 모델은 염산염에 바탕을 두고 있으며 세포독성 heme의 집적을 촉진하는 헤모조인 생체리스탈출 억제를 포함한다.무료 세포독성 헤메는 기생충에 축적되어 죽음을 초래한다.[43]

히드록시클로로킨은 몇 가지 메커니즘을 통해 저혈당의 위험을 증가시킨다.여기에는 혈중 인슐린 호르몬의 간극 감소, 인슐린 민감성 증가, 췌장으로부터의 인슐린 방출 증가 등이 포함된다.[10]

역사

제1차 세계 대전 이후 독일 정부는 말라리아 퇴치를 위해 키니네에 대한 대안을 모색했다.같은 작용 메커니즘의 합성 아날로그인 클로로킨은 1934년 한스 안데르사그와 바이엘 연구소의 동료들에 의해 발견되었다.[44][45]: 130–131 이것은 말라리아의 예방적 치료를 위해 1947년에 임상 실습에 도입되었다.[46]연구자들은 그 후 우수한 성질을 가진 구조적인 아날로그를 발견하려고 시도했고, 그 중 하나는 히드록시클로카인이었다.[47]

화학합성

히드록시클로로킨의 첫 합성은 1949년 스털링의약품이 출원한 특허에서 밝혀졌다.[48]마지막 단계에서 4,7 디클로로키놀린이 1차 아민에 반응했고, 이 아민은 다음으로 클로로케톤으로 만들어졌다.

Hydroxychloroquine synthesis.svg

사회와 문화

그것은 히드록시클로카인 황산염으로 알려진 황산염으로 자주 팔린다.[2]황산염 형태에서 200mg은 순수 형태의 155mg과 같다.[2]

히드록시클로로킨의 브랜드명으로는 플라퀘닐, 하이드로퀸, 악세말(인도), 돌퀴네, 퀀실, 퀴노리릭 등이 있다.[49]

COVID-19

이 부분은 COVID-19 대유행 당시 클로로킨과 히드록시클로로킨에서 발췌한 것이다.[편집]
세계보건기구(WHO) 인포그래픽에 따르면 히드록시클로로킨은 COVID-19로 인한 질병이나 사망을 예방하지 못한다.

클로로킨과 히드록시클로로킨은 일부 자가면역질환에도 사용되는 말라리아 예방약이다.[50]클로로킨은 히드록시클로로킨과 함께 COVID-19의 초기 실험 치료제였다.[51]두 약물 모두 사스-CoV-2 감염을 막지는 못한다.[52][53][54][55][56]

세포 내 바이러스 유입에 필요한 SARS-CoV-2 S2 스파이크 단백질의 갈라짐은 세포막에 위치한 TMPRSS2 보호제 또는 내분모세포의 카테핀(주로 카테핀 L)을 통해 이루어질 수 있다.[57]히드록시클로로킨은 내분비체에서 카테핀 L의 작용을 억제하지만, 카테핀 L의 갈라짐이 TMPRSS2 갈라짐과 비교하여 경미하기 때문에 히드록시클로로킨은 사스-CoV-2 감염을 억제하는 데 거의 도움이 되지 않는다.[57]

당초 몇몇 국가는 임상시험을 통해 정식으로 승인되지는 않았지만 COVID-19(2020년 3월 기준)로 입원한 사람에 대한 치료를 위해 클로로킨이나 히드록시클로킨을 사용하기도 했다.[58][59]2020년 4월부터 6월까지, 미국에서 그들의 사용에 대한 긴급 사용 허가가 있었고,[60] 그 질병의 잠재적 치료의 라벨에서 제외되었다.[61]FDA는 2020년 4월 24일 '심장 박동 문제가 심각하다'는 위험성을 들어 COVID-19에 대해 "병원 설정 외 또는 임상시험"에 이 약물을 사용하지 말라는 주의문을 게시했다.[62]

국제연대재판과 영국회복재판에서 COVID-19가 중증 COVID-19로 입원한 환자들에게 아무런 이점이 없다는 것이 증명되었을 때, 그들의 사용은 COVID-19 감염에 대한 가능한 치료법으로 철회되었다.[63][64]6월 15일, FDA는 그 약이 COVID-19에 효과가 있거나 그 효능이 "알려진 잠재적 위험"[65][66][67]보다 더 크다고 "더 이상 믿을 수 없다"고 말하면서, 긴급 사용 허가를 취소했다.2020년 가을, 국립보건원은 임상시험의 일부를 제외하고 COVID-19에 히드록시염소화백질의 사용을 금지하는 치료 지침을 발표했다.[50]

2021년 인도에서 히드록시클로로킨은 경증환자에 대한 권장치료의 일부였다.[68]

참조

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