WNK4

WNK4
WNK4
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭WNK4, PHA2B, PRKWNK 리신 결핍 단백질 키나아제 4
외부 IDOMIM: 601844 MGI: 1917097 호몰로진: 13020 GeneCard: WNK4
직교체
종인간마우스
엔트레스

65266

69847

앙상블

ENSG00000126562

ENSMUSG00000035112

유니프로트

Q96J92

Q80UE6

RefSeq(mRNA)

NM_032387
NM_001321299

NM_175638

RefSeq(단백질)

NP_001308228
NP_115763

NP_783569

위치(UCSC)Cr 17: 42.78 – 42.8MbChr 11: 101.15 – 101.17Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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세린/트레오닌 단백질키나아제 WNK4는 WNK 리신 결핍 단백질키나아제4 또는 WNK4로도 알려져 있으며, 인간에서 WNK4 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5]미센스 돌연변이는 고든 신드롬이라고도 불리는 사이비포알도스테론 타입 2의 유전적 형태를 유발한다.

WNK4는 세린/트레오닌 키나제 계열로 4명으로 구성돼 있다.다른 세린/트레오닌 키나제와는 달리 WNKs는 촉매영역의 하위 도메인 II에 라이신이 없는 것이 특징이기 때문에 패밀리가 그렇게 명명된다.[6]대신 촉매영역의 하위 도메인 I의 β2 스트랜드에 있는 리신이 키나제 활성을 담당한다.[6]

WNK4 유전자는 17q21-q22 염색체에 위치한다.4kb cDNA 성적표 내에서 3732-뉴클레오티드 개방형 판독틀로 인코딩된 1,243-아미노산 단백질을 생산한다.[7]WNK4 단백질은 신장의 원위경련관(DCT)과 피질수집관(CDD)에서 고도로 발현된다.[7]WNK4는 다양한 포유류 종의 뇌, 폐, 간, 심장, 대장에도 존재한다.[8][9]

WNK4의 유전자 돌연변이는 가족성 고칼로리성 고혈압(FHHT)[10]이나 고든 증후군으로 알려진 사이비형포알도스테론 타입 II(PHAII) 환자들에게서 발견되었다.[7][11]PHAII는 고칼륨혈증, 고혈압, 대사산증 등이 특징인 자가우위 유전성 질환이다.WNK4는 신장의 다양한 전달체 및 통로 규제에 중요한 역할을 한다.WNK4에서 PHAII가 돌연변이를 일으키면 신장 나트륨과 칼륨 전달체 및 채널의 조절이 잘못되어 신장에 의한 나트륨과 칼륨 보유의 결함이 발생하고, 나아가 혈압과 칼륨 수치(하이퍼칼륨혈증)가 상승한다.

구조

WNK4의 3차 구조는 현재까지 해명되지 않았다.그럼에도 불구하고, 단백질의 몇 가지 개별적인 영역 구조가 확인된다.여기에는 아미노 종단 근처에 있는 키나제 영역과 그 다음에 오는 자동 억제 영역, 산성 모티브, 두 개의 코일 영역, C-단자 세그먼트에 있는 칼모듈린 바인딩 영역이 포함된다(그림 1).WNK1의 키나제 및 자동 억제 영역의 구조가 밝혀졌다.WNK4와 WNK1의 높은 수준의 구조적 유사성은 WNK1 내의 해당 지역에서 얻은 통찰력을 바탕으로 WNK4의 주요 구조적 세부사항을 추론할 수 있게 해준다.WNK4의 키나세 도메인은 WNK1과 83% 시퀀스 ID를 가지고 있다.WNK1의 키나제 영역의 전체적인 접힘은 전형적인 이중 도메인 구조를 가진 다른 단백질 키나제들의 접힘과 유사하다.[12]WNK4의 C-단자 영역은 가족 내의 다른 키나제들과 높은 유사도를 가지고 있다.반면 N단자 영역은 완전한 β 배럴을 형성하기 위해 5단자 β 시트 대신 6단자를 갖는 것이 독특하다.[12]

그림 1. WNK4의 도메인 구조와 처음에 식별된 PHAII 발생 돌연변이의 위치.도메인의 아미노산(aa) 위치는 괄호 안에 제공된다.몇몇 중요한 PHAII 돌연변이는 각각 산성 모티브와 칼모듈린 바인딩 영역으로 국부화된다.

WNK4의 키나제 영역 DLG에서323 염화물이온 결합 부위가 확인되었다.[13]이 지역에서 염화 Cl의− 결합은 WNK4의 활성화를 억제한다.자동 수신기 도메인은 RFXV 바인딩 PASK/FRAY 호몰로지 2(PF2) 도메인의 호몰로그다.[14]구조 연구 결과, 자동 억제 영역은 3개의 β-스트랜드와 2개의 α-헬리크로 구성되어 있는 것으로 밝혀졌다.[15]특히 RFXV 펩타이드 리간드가 WNK1의 잔류물 Phe524, Asp531, Glu539와 직접 상호작용하는 WNK 단백질의 β3-αA 인터페이스에 의해 RFXV 펩타이드 리간드가 형성된다.[15]RFXV 모티브와 자동 억제 영역 간의 상호작용을 통해 WNK4의 C-단자 영역이 키나시스 영역과 근접하게 위치하여 그 활동을 규제할 수 있다.

함수

그림 2.WNK4-SPAK/OSR1-NCC 인산화 계단식.WNK4는 인산화하여 SPAK/OSR1을 활성화하고, SPAK/OSR1은 인산화하여 NCC를 활성화한다.이러한 방식으로 WNK4는 NCC에 대한 긍정적인 영향을 통해 원위성 경련관 및 다운스트림 칼륨 분비물의 나트륨 재흡수를 조절한다.

일반적인 키나아제로서 WNK4는 ATP 의존적인 방식으로 인산염 계수를 첨가하여 기질 단백질의 인산화 작용을 달성한다.이 구조 수정은 대개 다운스트림 기판의 기능적 변경을 초래한다.현재 WNK4의 일부 알려진 기질에는 키나제 STE20-세린-프로라인 알라닌-리치키나제(SPAK)와 산화응력반응 1키나제(OSR1)가 포함되어 있으며, 이는 다시 티아자이드 민감 나트륨-염소화 나트륨-염화탄스포터(NCC)[16][17]를 활성화할 수 있다(그림 2).마찬가지로 WNK4는 SPAK 의존적 메커니즘을 통해 NKCC1을 활성화하고 KCC2를 비활성화한다.[18]WNK4의 키나제 활성은 대장균에서 정제된 WNK4 키나제 영역을 사용하여 체외에서 입증되었다.[19]이 인산화 캐스케이드는 PHAII의 병원체 발생과 연결된 나트륨과 칼륨 동태성 이상 조절에 매우 중요하다.

WNK4는 NCC 외에도 다양한 메커니즘을 통해 신장의 복수 이온 채널과 코트라스포터를 조절한다.These include epithelial Na+ channel (ENaC), renal outer medullary potassium channel (ROMK), transient receptor potential vanilloid member 4 and 5 (TRPV4/5, calcium channels), Na-K-2Cl cotransporter 1 and 2 (NKCC1/2), K+-Cl− cotransporter type 2 (KCC2), and other channels/transporters.WNK4는 이들 채널의 총 및 셀 표면 발현을 줄임으로써 ENaC, ROMK, TRPV4의 기능을 억제한다.[20][21][22]WNK4는 키나제 의존적인 방식으로 플라즈마 막에 대한 전방 밀매를 증가시켜 TRPV5를 강화한다.[23]WNK4가 ROMK에 미치는 억제 효과는 혈청 및 글루코르티코르티코이드키나아제 1(SGK1) 또는 WNK4에 해당하는 인지질 S1169D 돌연변이에 의해 역전된다.[21]키나제 영역과 산성 모티브를 포함하는 WNK4의 N단자 세그먼트는 WNK4 매개 ROMK 억제에 필요하다.[24]WNK4의 두 번째 코일 영역은 TRPV4의 다운 규제를 중재한다.WNK4와 칼슘 결합 단백질 39(Cab39)[25]가 함께 작용하여 트랜스포터 NKCC1과 NKCC2를 활성화한다.

의사우울도스테론 유형 2의 역할

WNK4 키나아제 활동 불규칙

2001년에 WNK4 유전자의 네 가지 오감 돌연변이가 PHAII형(Phythyphoaldosteronism type 2 (PHAII) 환자에서 확인되었다(그림 1).[7]이들 돌연변이 중 3종(E562K, D564A, Q565E)은 WNK4의 산성 모티브에 충전을 변화시키는 대체물로서, 인간과 설치류 종에 속하는 WNK 계열의 모든 구성원들에게 보존되어 있다.네 번째 대체(R1185C)는 두 번째 코일 코일 영역 근처의 칼모듈린 바인딩 영역에 위치한다.WNK4의 다른 PHAII 돌연변이도 거의 보고되지 않았다.이러한 돌연변이의 예로는 산성 모티브에 가깝거나 가까운 [28]E560G,[26] P561L,[27] D564H와 코일 코일 코일 2와 칼모듈린 결합 영역 사이에 위치한 K1169E가 있다.

그림 3. WNK4, KLHL3, Cullin 3에서 PHAII가 돌연변이를 유발하여 WNK4의 키나제 활성을 증가시키는 메커니즘을 제안한다.왼쪽 패널은 생리학적 조건 하에서 혈관내 Ca의2+ 증가를 유도한다.ca2+ 이온은 WNK4의 산성 모티브와 상호작용하여 키나제 활성을 증가시킨다.Ca2+/calmodulin (CaM)도 C-terminal CaM-binding 도메인에 결합하여 WNK4의 키나제 활성 억제를 완화한다.WNK4 단백질은 KLL3-컬린 3 유비퀴틴 E3 리게아제에 의해 분해된다.오른쪽 패널, PHAII 조건 하에서 산성 모티브의 PHAII 돌연변이는 Ca2+ 바인딩 상태를 모방하여 키나제 활성을 증가시킨다.R1185C 돌연변이는 WNK4의 키나제 활성에 대한 C-단자 영역의 억제 효과를 완화시킨다.KLHL3 또는 Cullin 3의 돌연변이는 WNK4 단백질의 열화를 손상시켜 총키나제 활성을 증가시킨다.

PHAII 돌연변이는 WNK4 kinase의 Ca-감도2+ 기반 메커니즘을 교란시키는 것으로 보인다.이 점에서 두 가지 메커니즘이 중요하다.첫째, 산성 모티브의 PHAII 유발 돌연변이는 키나제 영역을 Ca2+ 농도에 무감각하게 만든다.WNK4의 산성 모티브는 잠재적으로 Ca2+ 센서 역할을 하며, Ca2+ 농도가 높아지면 WNK4 키나제 활성도가 상승한다.이는 산성 모티브를 포함하도록 잘린 분리된 WNK4 키나제 도메인을 사용하여 입증되었다.[19]키나제 활성은 PHAII를 유발하는 돌연변이가 산성 모티브에 있을 때 상승하며, Ca-binding2+ 상태에서 관찰되는 것과 유사하다(그림 3).둘째, Calmodulin-binding 도메인과 복수의 SGK1 인산화 현장이 포함된 WNK4 C-단자 영역은 휴식 상태에서 WNK4 활동을 억제한다.[30]단, Ca2+ 레벨이 상승하면 Ca2+/calmodulin 복합체가 C-단자 영역에 결합하여 WNK4 키나제 활동을 억제한다.또한 RFXV 모티브는 자동 억제 영역과 상호작용을 하고, 이후 억제 효과가 발생하기 위해 C-단자 영역과 키나제 영역을 가깝게 하는 순응적 변화를 촉발한다고 생각된다.Angiotensin II는 SPAK 인산화를 증가시키고 WNK 의존적 메커니즘을 통해 NCC를 활성화한다.[31]안지오텐신 II에 의한 SPAK와 NCC의 활성화는 WNK4 녹다운에 의해 폐지된다.[32]Angiotensin II 수용체 AT1을 Gq/11로 커플링하여 인광산화효소 C를 활성화하고 세포내 Ca2+ 농도를 증가시킨다.Ca2+ 농도 증가는 위에서 설명한 메커니즘을 통해 WNK4 활동을 상승시킨다(그림 3, 왼쪽 패널).산성 모티브의 PHAII 유발 돌연변이와 Calmodulin-binding 영역의 R1185C 돌연변이는 WNK4 kinase 도메인을 구성적으로 활성화하여 Angiotensin II가 없어도 작동할 수 있게 한다(그림 3 오른쪽 패널).

안지오텐신 II는 알도스테론의 분비를 자극하여 SGK1을 유도한다. SGK1은 WNK-SPAK-NCC와 SGK1-ENAC 신호 캐스케이드에 모두 영향을 미친다.[34]WNK4의 C-단자 영역에는 여러 개의 SGK1 인산화 현장이 있으며, 이는 Calmodulin-binding 도메인 내 또는 근처에 위치한다.이러한 부위의 SGK1 매개 인산화 작용은 C-단말 억제 영역의 영향을 방해하고 WNK4 키나제 활성을 동반 증가시키는 것으로 생각된다.[30]R1185C 돌연변이에 의한 SGK1 인산화 변경은 돌연변이가 WNK4의 C-단말 억제 메커니즘을 교란한다는 또 다른 징후다(그림 3 오른쪽 패널).

WNK4 풍요의 조절불완화

WNK1과 WNK4 외에도 PHAII 환자에서 CUL3(컬린 3)와 KLHL3(켈치 like family 3)라는 두 다른 유전자의 돌연변이가 발견됐다.[35][36]이 두 단백질은 WNK1과 WNK4의 유비퀴틴 매개 분해에 관여하는 유비퀴틴 E3 리가아제 복합체의 일부분이다.KLHL3와 컬린3의 PHAII 유발 돌연변이는 이러한 단백질의 상호작용을 방지하고 WNK1/4와 상호작용을 방지한다.이 단백질들의 돌연변이는 WNK1/4의 열화를 손상시킨다.이것은 차례로 WNK1/4의 단백질 풍부함을 증가시키고 그에 따라 총 키나제 활성을 증가시킨다.[37]WNK4 키나제 활성이 증가하면 WNK4-SPAK 및/또는 OSR1-NCC 계단식으로 NCC가 초활성화되며, 궁극적으로 신장에 의해 나트륨과 칼륨이 유지된다.

WNK4 활동 증가

그림 4. PHAII에서 WNK4 kinase 활성 증가로 인한 NCC 활성 상승의 생리학적 결과.그림에는 WNK4, KL3 또는 컬린 3의 돌연변이로 인한 정상 및 PHAII 조건 하에서 원위경동관 및 알도스테론 민감 연결 관을 포함하고 있는 신관절 세그먼트가 표시된다.이러한 돌연변이의 순효과는 원위경련관 내의 WNK4 키나아제 활동을 상승시키는 것이다.이는 원위경련관 내 Na의+ 재흡수가 증가하여 Na의+ 재흡수와 K 분비가+ 감소하게 된다.그 결과는 Na와+ K가+ 유지되어 시간이 지남에 따라 고혈압과 고칼륨혈증을 유발한다.

WNK4 키나아제 활성 증가의 1차적 효과는 신장의 원위경련관 내 NCC 매개 나트륨 재흡수 증가다.네프론의 이 부분에서 나트륨 재흡수가 증가하면 수집 덕트의 나트륨 부하가 감소하는데, 여기서 ENaC에 의한 나트륨 재흡수는 ROMK를 통해 칼륨 분비에 대한 추진력을 제공한다(그림 4).과활성 NCC에 의한 나트륨 재흡수는 ENaC에 의한 재흡수의 손실을 상쇄하며, 순효과는 중간 정도의 나트륨 보존이다.시간이 지남에 따라 이는 PHAII 환자에서 관찰된 혈압 상승에 잠재적으로 기여한다.ROMK에 의한 칼륨 분비량 감소는 고칼륨혈증 발병에 기여한다.WNK4 활성화가 ENAC, ROMK 및 Ca-activated2+ maxi+ K 채널과 같은 다른 채널 및 전달체에 미치는 직접적인 영향도 PHAII의 병원생성에 기여할 수 있지만, PHAII의 주요 특징은 NCC의 기능 획득에 의해 설명될 수 있다.

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