WNK1
WNK1
WNK(Lysine 결핍 단백질 키나아제1)는 WNK1 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5][6][7][8][9]WNK1은 serine-threonine kinase이며 "lysine/[5][6][7][9]K" kinase WNK 계열의 일부다.WNK1의 주요 역할은 신장 내에 위치한 염화나트륨 코트랜스포터(NCC), 근측 Na-K-Cl 시모포터(NKCC1) 및 염화칼륨 코트랜스포터(KCC1)와 같은 cation-Cl− 코트랜스포터(CC)의 규제다.[5][6][9]CCC는 이온 전지를 중재하고 이온을 세포 내외로 운반하여 혈압을 조절한다.[5]그 결과 WNK1 돌연변이는 혈압 장애/질환에 연루되었다. 그 대표적인 예는 가족성 고칼로리성 고혈압이다.[5][6][7][8][9]
구조
WNK1 단백질은 2382개의 아미노산(분자량 230 kDa)으로 구성되어 있다.[8]이 단백질은 짧은 N-단자 도메인 내에 위치한 키나제 도메인과 긴 C-단자 꼬리를 포함하고 있다.[8]키나제 영역은 MEKK 단백질 키나제 계열과 다소 유사하다.[8]WNK 계열의 구성원으로서 키나제의 촉매 리신 잔류물은 글리신 루프의 베타 스트랜드 2에 고유하게 위치한다.[8]키나제 활성을 가지기 위해 WNK1은 활성화 루프에서 발견된 세린 382 잔류물을 자동인산해야 한다.[8][5]또한 다른 사이트(Ser378)에서의 인산화 작용은 WNK1 활동을 증가시킨다.[5]자동 저장 영역은 다른 WNK와의 WNK1 상호작용을 위해 필요한 HQ 도메인과 함께 C-터미널 영역 내에 위치한다.[5][6][7][8]WNK들 사이의 상호작용은 기능에서 중요한 역할을 한다; WNK1 돌연변이는 HQ 도메인이 없는 또한 키나제 활동이 부족하다.
함수
WNK1 유전자는 원위 네프론으로 표현된 세포질 세린-트레오닌 키나아제를 암호화하고 있다.[5][6][8]WNK1이 복수의 CCC를 활성화할 수 있다는 연구결과가 나왔다.[5][6]그러나 WNK1은 CCC 자체를 직접 인산화하지 않고 다른 세린-트레오닌 키나제를 인산화한다.멸균20 관련 프로라인-알라닌이 풍부한 키나아제(SPAK)[6][5][7] 및 산화 응력 반응 키나제 1(OXSR1)촉매영역에 위치한 SPAK의 T 루프의 인산화 작용은 SPAK를 활성화시켜 CCC의 N-단자영역 인산화 작용으로 이어진다.[5][6]따라서 WNK1은 SPAK/OSR1의 업스트림 조절기로서 간접적으로 CCC를 활성화한다.[5][6][7]
나트륨재흡수
원위경련관(DCT)에서 WNK1은 NCC의 강력한 활성제로서 혈압 상승을 이끄는 나트륨 재흡수가 증가한다.[5][6][7]FHHt에서 발견된 WNK1 돌연변이는 전체 길이 WNK1의 발현이 증가하는 인트론 1 내에서 큰 삭제를 의미한다.[5][6][7][8]WNK1의 증가는 FHT와 관련된 고혈압/고혈압을 촉진하는 NCC 활성화의 증가로 이어진다.[5][6][7][8]WNK1은 세럼과 글루코르티코르티코이드 유도 단백질 키나아제 SGK1을 활성화시켜 상피 나트륨 통로(EnaC)의 발현을 증가시켜 나트륨 재흡수를 촉진하기도 한다.[6]
칼륨분비
WNK1은 피질 수집 덕트(CCD)와 연결 튜브울레(CNT)에서 발견된 칼륨 채널을 조절한다.[6]신장외측중수칼륨1(ROMK1)과 대전도 칼슘 활성칼륨채널(BKCa)은 칼륨 분비를 위한 두 가지 주요 채널이다.[6]WNK1은 교차점(ITSN1)과의 잠재적 상호작용에 의해 ROMK1의 Clathrin 의존성 내분포를 간접적으로 자극하므로 키나제 활성이 필요하지 않다.[6]ROMK1 규제의 또 다른 가능한 메커니즘은 클라트린 어댑터 분자인 자가 열성 고철혈성혈소증(ACH)을 통해서이다.[6]WNK1에 의한 ACH 인산염은 내분비를 유발하는 Clathrin 코팅된 구덩이에 ROMK1의 변환을 촉진한다.[6]WNK1은 리소말 분해로 이어지는 세포외 신호 조절 키네아제(ERK1 및 ERK2)의 작용을 억제하여 BKCa를 간접적으로 활성화할 수 있다.[6]
세포량조절
NKCC1/2 코트라스포터는 세포내 Cl− 농도에 의해 규제된다.[9]연구에 따르면 WNK1은 Cl− 집중을 NKCC1/2 기능에 결합하는 키 이펙터로 꼽힌다.[5][9]셀 축소를 트리거하는 하이퍼토닉(고 세포외 Cl− ) 조건에서는 알 수 없는 메커니즘이 볼륨 손실을 상쇄하기 위해 WNK1 식을 상향 조정한다.[5]WNK1이 증가함에 따라 후속 인광화를 통해 NKCC1/2를 활성화하는 SPAK/OSR1이 활성화된다.[5][9]NKCC1/2는 Na+, K+, Cl− 이온의 세포 유입을 촉진하여 물이 세포로 유입되도록 할 것이다.[5]역방향 환경에서는 저포토닉(낮은 세포외 Cl− ) 상태가 세포 부기를 유발하는 경우 WNK1이 억제된다.[5]또 다른 코트랜스포터인 KCC는 인산염일 때 비활성 상태로, WNK1이 활성화되지 않으면 KCC가 인산염을 겪지 않고 활성화할 수 있다.[5]동탄스포터는 K와+ Cl− 이온의 유출을 촉진하고 세포 밖으로 물의 흐름을 일으켜 붓기와 싸울 것이다.[5]
뇌 속의 WNK1
성숙한 뇌에서 GABA 신경전달물질은 뉴런 신호에 사용되는 주요 억제 신호를 나타낸다.[5]GABA는 Cl− 이온 채널인 GABAA 수용체를 활성화한다.[5]cl− 이온은 뉴런으로 유입되어 초극화와 신호 억제를 일으킬 것이다.[5]그러나 뇌 발달 동안 GABAA 활성화는 Cl− 이온이 뉴런을 떠나도록 하여 뉴런이 탈분극화되도록 할 것이다.[5]따라서 GABA는 개발 중의 흥분성 신경전달물질이다.[5]WNK1은 NKCC1 및 KCC와의 상호작용을 통해 흥분성에서 억제 GABA 신호로의 개발 전환에 관여했다.[5]WNK1 인산염 SPAK/OSR1은 KCC2를 인산염화하여 개발 중에 Cl− 이온의 세포 외부 흐름을 억제한다.[5]
WNK1 규정
Cl− 이온과 K+ 이온의 농도는 WNK1 활동을 조절하는 데 큰 역할을 한다.[5][9]DCT에서 K이온의+ 플라즈마 농도는 네프론 내의 농도 Cl− 이온에 영향을 미치는 것으로 생각된다.[5][9]높은 플라즈마 K+ 농도 다운은 WNK1 활동을 조절하며, NCC를 통해 클− 이온이 네프론에 들어가지 못하게 한다.[5][9]반대로 혈장 K 농도가+ 낮을 때 발생한다. WNK1 활성도의 증가는 NCC 활동을 증가시켜 Cl− 이온의 재흡수를 촉진한다.[5][9]네프론 내에 Cl− 이온이 풍부하게 존재할 때, WNK1의 촉매영역에 대한− Cl 이온의 결합에 의해 WNK1 활성화가 억제된다.[5][9]
또한 WNK1과 WNK4는 WNK1 기능을 억제하는 헤테로디머를 형성하기 위해 상호 작용할 수 있다.[7][6]헤테로디머로부터의 WNK4 릴리즈는 WNK1 모노머가 다른 WNK1 모노머를 바인딩하여 활성화를 촉진할 수 있도록 한다.[6][7]WNK1이 저하되면 WNK1 기능도 억제할 수 있다.There are two enzymes responsible for WNK1 ubiquitination, kelch like 3 (KLHL3) and cullin 3 (CUL3).[7][6][10] KLHL3 serves as an adaptor protein that promotes the interaction between WNK1 and Cullin3, which is in a complex containing an E3 ubiquitin ligase that attaches the ubiquitin molecules to WNK1.[7]유비쿼터스 WNK1은 이후 단백질 분해 과정을 겪게 된다.[7][6][10]
임상적 유의성
WNK1 돌연변이 고든 hyperkalemia-hypertension 증후군(pseudohypoaldosteronism 제2형식, 고혈압도 선 보이(FHHt 가족hyperkalemic 고혈압 불렀다))[5][7][8]과 선천성 감각 신경병증(유전성 감각 자율 신경병증 제2형식, 인식의 통증, 촉각, 그리고 열에 비해 지엽적인 감각 신경이 손실로 손실을 특징으로 하는)와 사귀어 왔다.[5][11]
비교유전체학
이 유전자는 4개의 관련 단백질 키나아제 그룹에 속한다(WNK1, WNK2, WNK3, WNK4).[5][7][8]
이 단백질의 호몰로로그는 아라비도피스 탈리아나, C. 엘레간, 클라미도모나스 라인하르디, 비티스 비니페라, 그리고 다니오 레리오와 태니오피기아 굿타타를 포함한 척추동물에서 발견되었다.[7]
참조
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