트로포미오신수용체인산화효소C

Tropomyosin receptor kinase C
NTRK3
Protein NTRK3 PDB 1wwc.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스NTRK3, GP145-TrkC, TRKC, gp145(trkC), 신경영양수용체 티로신인산화효소3
외부 IDOMIM : 191316 MGI : 97385 HomoloGene : 49183 GenCard : NTRK3
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4916

18213

앙상블

ENSG00000140538

ENSMUSG000059146

유니프로트

Q16288

Q6VNS1

RefSeq(mRNA)

NM_008746
NM_182809

RefSeq(단백질)

NP_032772
NP_877961

장소(UCSC)Chr 15: 87.86 ~88.26 MbChr 7: 78.18 ~78.74 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

NT-3 성장인자 수용체, 신경영양성 티로신 키나아제 수용체 타입 3 또는 TrkC 티로신 키나아제라고도 알려진 트로포미오신 수용체 키나제 C(TrkC)[5]는 NTRK3 유전자에 [6]의해 인체에서 코드되는 단백질이다.

TrkC는 뉴로트로핀 NT-3(뉴로트로핀-3)의 고친화성 촉매 수용체이다.이와 같이 TrkC는 신경분화와 생존을 포함한 이 신경영양인자의 여러 영향을 매개한다.

TrkC 수용체는 큰 수용체 티로신 키나아제 계열의 일부이다."티로신 키나제"는 표적 단백질의 특정 티로신에 인산기를 첨가할 수 있는 효소이다.수용체 티로신인산화효소는 세포막에 위치한 "티로신인산화효소"로 세포외 도메인을 통해 배위자의 결합에 의해 활성화된다.티로신인산화효소 수용체의 다른 예로는 인슐린 수용체, IGF-1 수용체, MuSK 단백질 수용체, 혈관내피성장인자(VEGF) 수용체 등이 있다.TrkC에 의해 인산화되는 "기질" 단백질은 PI3 키나제를 포함한다.

기능.

TrkC는 뉴로트로핀-3(NTF3 또는 NT-3이라고도 함)의 고친화성 촉매 수용체이다.일반적으로 다른 NTRK 수용체 및 수용체 티로신 키나아제들과 유사하게, 리간드 결합은 수용체의 세포 내(세포질) 도메인에서 보존된 티로신에서 수용체 이량체를 유도한 후 트랜스 오토포스페닐화를 유도한다.이러한 보존된 티로신은 다운스트림 신호 캐스케이드를 트리거하는 어댑터 단백질의 도킹 부위의 역할을 합니다.활성화된 NTRK3의 다운스트림인 PLCG1, PI3K 및 RAAS를 통한 시그널링은 세포 생존, 증식 및 운동성을[7] 조절합니다.

또한 TrkC는 흥분성 시냅스 [8]개발을 담당하는 새로운 시냅토겐 접착 분자로 확인되었다.

TrkC 궤적은 키나아제 도메인이 없는 형태 또는 주요 자가인산화 부위에 인접한 키나아제 삽입을 포함한 적어도 8개의 동질 형태를 코드한다.이러한 형태는 대체 스플라이싱 이벤트에 의해 발생하며 다른 조직과 세포 [9]유형으로 발현된다.NT-3 촉매 TrkC 아이소폼 활성화는 신경 파고세포의 증식과 신경 분화를 촉진한다.한편 NT-3의 비촉매 TrkC 동질체 결합은 신경 분화를 유도하지만 신경 증식은[10] 유도하지 않는다.

가족 구성원

신경영양성 티로신인산화효소 수용체(Trk)로도 알려진 트로포미오신 수용체 키나아제(Kinase)는 뉴로트로핀 활성화 신호를 매개함으로써 뉴런의 생물학에서 필수적인 역할을 한다.Trk 수용체 [11]패밀리를 구성하는 3개의 막 통과 수용체 TrkA, TrkB 및 TrkC(각각 NTRK1, NTRK2, NTRK3 유전자에 의해 인코딩됨)가 있다.이 수용체군은 NGF(신경 성장 인자의 경우), BDNF(뇌 유도 신경 영양 인자의 경우), NT-4(신경트로핀-4의 경우) 및 NT-3(신경트로핀-3의 경우)를 포함하여 모두 신경트로핀에 의해 활성화된다.TrkA가 NGF의 영향을 매개한 반면 TrkB는 BDNF, NT-4 및 NT-3에 의해 결합 및 활성화된다.또한 TrkC는 NT-3에 [12]의해 결합되어 활성화된다.TrkB는 NT-3을 바인드하는 것보다 BDNF와 NT-4를 바인드합니다.TrkC는 TrkB보다 NT-3을 강하게 바인드합니다.

Trks(TrkC & TrkB) 외에 LNGFR(저친화성 신경 성장인자 수용체)이라고 불리는 NT-3 수용체 패밀리가 있다.TrkC와 달리, LNGFR은 NT-3 생물학에서 다소 덜 명확한 역할을 한다.일부 연구자들은 LNGFR이 결합하고 신경로핀의 "싱크" 역할을 한다는 것을 보여 주었다.따라서 LNGFR 수용체와 Trk 수용체를 모두 발현하는 세포는 신경트로핀의 "마이크로 농도"가 높기 때문에 더 큰 활성을 가질 수 있다.그러나 LNGFR은 세포자멸을 통해 세포사멸 신호를 보낼 수 있으므로 Trk 수용체가 없는 상태에서 LNGFR을 발현하는 세포는 뉴로트로핀이 존재하는 대신 죽을 수 있다.

NTRK3는 의존성 수용체로 리간드 NT-3에 결합할 때 증식을 유도할 수 있지만 NT-3의 부재는 NTRK3에 [13]의한 아포토시스 유도를 초래한다.

질병에서의 역할

과거 많은 연구에서 TrkC 또는 복잡한 TrkC의 부족 또는 규제 완화가 다음과 같이 나타났다.NT-3는 다른 질병과 관련될 수 있습니다.

한 연구는 NT-3 또는 TrkC에 결함이 있는 생쥐가 심각한 감각 결함을 보인다는 것을 보여주었다.이 쥐들은 정상적인 노크션을 가지고 있지만, 우주에서 [14]사지를 위치시키는 역할을 하는 감각 활동인 고유 감각에 결함이 있다.

TrkC 발현 감소는 알츠하이머(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD)[15] 등 신경변성 질환에서 관찰됐다.NT-3의 역할은 또한 TrkC를[16] 발현하는 척수 운동 뉴런의 상실을 수반하는 근위축성 측삭경화증(ALS) 모델에서 치료적으로 연구되었다.

게다가 TrkC가 암에 영향을 미치는 것으로 나타났다.Trk 하위 유형의 발현과 기능은 종양 유형에 따라 달라집니다.예를 들어 신경아세포종에서는 TrkC 발현이 양호한 예후와 상관관계가 있지만 유방암, 전립선암 및 췌장암에서는 동일한 TrkC 아형의 발현이 암 진행 및 [17]전이와 관련이 있다.

암에서의 역할

원래 [18]1982년에 종양 유발 융합으로 확인되었지만, NTRK1(TrkA), NTRK2(TrkB) 및 NTRK3(TrkC) 유전자의 식별으로 인해 인간 암에서의 역할과 관련하여 Trk 계열에 대한 새로운 관심이 있었다.다수의 Trk 억제제가 (2015년에) 임상시험 중이며 인간 [19]종양의 조기 축소에 대한 가능성을 보였다.NTRK3를 포함한 신경트로핀 수용체 패밀리는 종양세포 침윤성 및 [20]화학독소를 포함한 악성세포의 다양한 다형성 반응을 유도하는 것으로 나타났다.NTRK3 발현 증가는 신경아세포종,[21][22][23] 수질아세포종 및 신경외배엽 뇌종양에서 입증되었다.

NTRK3메틸화

NTRK3의 프로모터 영역에는 TSS(Transcription Start site)에 상대적으로 인접한 조밀한 CpG 섬이 포함되어 있다.HumanMethylation450 어레이, 정량적 메틸화 특이 PCR(qMSP) 및 Methylight 분석법을 사용하여 NTRK3가 모든 CRC 세포주 및 일반 상피 샘플에서 메틸화된다는 사실이 밝혀졌다.CRCs에서의 메틸화 선호와 신경트로핀 수용체로서의 역할로 인해 대장암 [24]형성에 기능적 역할을 하는 것으로 제안되었다.또한 NTRK3 프로모터의 메틸화 상태는 정상 인접 무종양 조직으로부터 CRC 종양 샘플을 구별할 수 있다고 제안되었다.따라서 특히 SET9과 [25]같은 다른 마커와 조합하여 CRC의 분자 검출을 위한 바이오마커로 간주할 수 있다.NTRK3는 또한 ESCOPHAG에서 예측(예측)을 위해 8개 유전자(DDIT3, FES, FLT3, SET5, SET9, SOX1, SOX17 및 NTRK3)의 프로모터 또는 엑손1 영역에 위치한 9개의 CpG 메틸화 프로브의 패널에서 유전자 중 하나로 나타났다.

개발 중인 TrkC(NTRK3 유전자) 억제제

Entrectinib(구 RXDX-101)는 Ignyta, Inc.에서 개발한 검사용 약으로 잠재적인 항종양 활성을 가지고 있습니다.쥐, 인간 종양 세포주 및 환자 유래 이종 이식 종양 모델에서 항종양 활성을 입증한 경구 범TRK, ALK 및 ROS1 억제제입니다.체외에서 엔트렉티니브는 저나노 몰 농도로 Trk 패밀리의 TrkA, TrkB 및 TrkC를 억제한다.혈장 단백질(99.5%)에 매우 결합되어 있으며, 혈액 뇌 장벽(BBB)[27]을 통해 쉽게 확산될 수 있습니다.

Entrectinib은 신경영양성 티로신인산화효소 수용체 유전자[28] 융합을 가진 12세 이상 성인 및 소아환자의 치료를 위해 2019년 8월 15일 FDA에 의해 승인되었습니다.

상호 작용

TrkC는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

리간드

TrkC 수용체의 세포외 도메인을 대상으로 하는 근거를 가진 β-턴 NT-3에 기초한 소분자 펩티도메틱스는 TrkC의 [40]작용제인 것으로 나타났다.사후 연구에 따르면 유기 골격을 가진 펩티도메틱스와 β-턴 NT-3 구조에 기초한 약초도 TrkC의 [41]길항제로서 기능할 수 있다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000140538 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000059146 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 8: Atypical neurotransmitters". In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-148127-4. Another common feature of neurotrophins is that they produce their physiologic effects by means of the tropomyosin receptor kinase (Trk) receptor family (also known as the tyrosine receptor kinase family). ... Try receptors. All neurotrophins bind to a class of highly homologous receptor tyrosine kinases known as Trk receptors, of which three types are known: TrkA, TrkB, and TrkC. These transmembrane receptors are glycoproteins whose molecular masses range from 140 to 145 kDa. Each type of Trk receptor tends to bind specific neurotrophins: TrkA is the receptor for NGF, TrkB the receptor for BDNF and NT-4, and TrkC the receptor for NT-3.However, some overlap in the specificity of these receptors has been noted.
  6. ^ McGregor LM, Baylin SB, Griffin CA, Hawkins AL, Nelkin BD (July 1994). "Molecular cloning of the cDNA for human TrkC (NTRK3), chromosomal assignment, and evidence for a splice variant". Genomics. 22 (2): 267–72. doi:10.1006/geno.1994.1383. PMID 7806211.
  7. ^ Tsoulfas, P. (2018). "Signaling by NTRK3 (TRKC)". Reactome - A Curated Knowledgebase of Biological Pathways. 65. doi:10.3180/R-HSA-9034015.1.
  8. ^ Takahashi H, Arstikaitis P, Prasad T, Bartlett TE, Wang YT, Murphy TH, Craig AM (January 2011). "Postsynaptic TrkC and presynaptic PTPσ function as a bidirectional excitatory synaptic organizing complex". Neuron. 69 (2): 287–303. doi:10.1016/j.neuron.2010.12.024. PMC 3056349. PMID 21262467.
  9. ^ Tsoulfas P, Stephens RM, Kaplan DR, Parada LF (March 1996). "TrkC isoforms with inserts in the kinase domain show impaired signaling responses". The Journal of Biological Chemistry. 271 (10): 5691–7. doi:10.1074/jbc.271.10.5691. PMID 8621434.
  10. ^ Naito Y, Lee AK, Takahashi H (March 2017). "Emerging roles of the neurotrophin receptor TrkC in synapse organization". Neuroscience Research. 116 (2017): 10–17. doi:10.1016/j.neures.2016.09.009. PMID 27697534.
  11. ^ Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, et al. (February 2018). "Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children". The New England Journal of Medicine. 378 (8): 731–739. doi:10.1056/NEJMoa1714448. PMC 5857389. PMID 29466156.
  12. ^ Benito-Gutiérrez E, Garcia-Fernàndez J, Comella JX (February 2006). "Origin and evolution of the Trk family of neurotrophic receptors". Molecular and Cellular Neurosciences. 31 (2): 179–92. doi:10.1016/j.mcn.2005.09.007. PMID 16253518.
  13. ^ Bouzas-Rodriguez J, Cabrera JR, Delloye-Bourgeois C, Ichim G, Delcros JG, Raquin MA, et al. (March 2010). "Neurotrophin-3 production promotes human neuroblastoma cell survival by inhibiting TrkC-induced apoptosis". The Journal of Clinical Investigation. 120 (3): 850–8. doi:10.1172/jci41013. PMC 2827960. PMID 20160348.
  14. ^ Barbacid M (April 1995). "Neurotrophic factors and their receptors". Current Opinion in Cell Biology. 7 (2): 148–55. doi:10.1016/0955-0674(95)80022-0. PMID 7612265.
  15. ^ 를 클릭합니다Jin W (January 2020). "Roles of TrkC Signaling in the Regulation of Tumorigenicity and Metastasis of Cancer". Cancers. 12 (1): 147. doi:10.3390/cancers12010147. PMC 7016819. PMID 31936239..
  16. ^ Saragovi HU, Galan A, Levin LA (31 January 2019). "Neuroprotection: Pro-survival and Anti-neurotoxic Mechanisms as Therapeutic Strategies in Neurodegeneration". Frontiers in Cellular Neuroscience. 13 (231): 231. doi:10.3389/fncel.2019.00231. PMC 6563757. PMID 31244606.
  17. ^ Kue CS, Kamkaew A, Voon SH, Kiew LV, Chung LY, Burgess K, Lee HB (November 2016). "Tropomyosin Receptor Kinase C Targeted Delivery of a Peptidomimetic Ligand-Photosensitizer Conjugate Induces Antitumor Immune Responses Following Photodynamic Therapy". Scientific Reports. 6 (37209): 37209. doi:10.1038/srep37209. PMC 5112560. PMID 27853305.
  18. ^ Pulciani S, Santos E, Lauver AV, Long LK, Aaronson SA, Barbacid M (December 1982). "Oncogenes in solid human tumours". Nature. 300 (5892): 539–42. Bibcode:1982Natur.300..539P. doi:10.1038/300539a0. PMID 7144906.
  19. ^ Doebele RC, Davis LE, Vaishnavi A, Le AT, Estrada-Bernal A, Keysar S, et al. (October 2015). "An Oncogenic NTRK Fusion in a Patient with Soft-Tissue Sarcoma with Response to the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101". Cancer Discovery. 5 (10): 1049–57. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0443. PMC 4635026. PMID 26216294.
  20. ^ Jin W, Kim GM, Kim MS, Lim MH, Yun C, Jeong J, et al. (November 2010). "TrkC plays an essential role in breast tumor growth and metastasis". Carcinogenesis. 31 (11): 1939–47. doi:10.1093/carcin/bgq180. PMID 20802235.
  21. ^ Brodeur GM, Minturn JE, Ho R, Simpson AM, Iyer R, Varela CR, et al. (May 2009). "Trk receptor expression and inhibition in neuroblastomas". Clinical Cancer Research. 15 (10): 3244–50. doi:10.1158/1078-0432.ccr-08-1815. PMC 4238907. PMID 19417027.
  22. ^ Huong LD, Shin JA, Choi ES, Cho NP, Kim HM, Leem DH, Cho SD (July 2012). "β-Phenethyl isothiocyanate induces death receptor 5 to induce apoptosis in human oral cancer cells via p38". Oral Diseases. 18 (5): 513–9. doi:10.1111/j.1601-0825.2012.01905.x. PMID 22309674.
  23. ^ Grotzer MA, Janss AJ, Fung K, Biegel JA, Sutton LN, Rorke LB, et al. (March 2000). "TrkC expression predicts good clinical outcome in primitive neuroectodermal brain tumors". Journal of Clinical Oncology. 18 (5): 1027–35. doi:10.1200/jco.2000.18.5.1027. PMID 10694553.
  24. ^ Luo Y, Kaz AM, Kanngurn S, Welsch P, Morris SM, Wang J, et al. (2013-07-11). "NTRK3 is a potential tumor suppressor gene commonly inactivated by epigenetic mechanisms in colorectal cancer". PLOS Genetics. 9 (7): e1003552. doi:10.1371/journal.pgen.1003552. PMC 3708790. PMID 23874207.
  25. ^ Behrouz Sharif S, Hashemzadeh S, Mousavi Ardehaie R, Eftekharsadat A, Ghojazadeh M, Mehrtash AH, et al. (December 2016). "Detection of aberrant methylated SEPT9 and NTRK3 genes in sporadic colorectal cancer patients as a potential diagnostic biomarker". Oncology Letters. 12 (6): 5335–5343. doi:10.3892/ol.2016.5327. PMC 5228494. PMID 28105243.
  26. ^ Kuo IY, Chang JM, Jiang SS, Chen CH, Chang IS, Sheu BS, et al. (2014). "Prognostic CpG methylation biomarkers identified by methylation array in esophageal squamous cell carcinoma patients". International Journal of Medical Sciences. 11 (8): 779–87. doi:10.7150/ijms.7405. PMC 4057483. PMID 24936140.
  27. ^ Lee J, Park S, Jung HA, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, et al. (November 2020). "Evaluating entrectinib as a treatment option for non-small cell lung cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 21 (16): 1935–1942. doi:10.1080/14656566.2020.1798932. PMID 32736487.
  28. ^ Marcus L, Donoghue M, Aungst S, Myers CE, Helms WS, Shen G, et al. (February 2021). "FDA Approval Summary: Entrectinib for the Treatment of NTRK gene Fusion Solid Tumors". Clinical Cancer Research. 27 (4): 928–932. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2771. PMID 32967940.
  29. ^ Coles CH, Mitakidis N, Zhang P, Elegheert J, Lu W, Stoker AW, et al. (November 2014). "Structural basis for extracellular cis and trans RPTPσ signal competition in synaptogenesis". Nature Communications. 5 (5209): 5209. doi:10.1038/ncomms6209. PMC 4239663. PMID 25385546.
  30. ^ Lamballe, L; Klein, R; Barbecid, M (6 September 1991). "TrkC, a new member of the TrkC family of tyrosine protein kinases, is a receptor for Neurotrophin-3". Cell. 66 (5): 967–979. doi:10.1016/0092-8674(91)90442-2. PMID 1653651.
  31. ^ Philo, J; Talvenheimo, J; Wen, J; Rosenfeld, R; Welcher, A; Arakawa, T (11 November 1994). "Interactions of Neurotrophin-3 (NT-3), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), and the NT-3. BDNF heterodimer with the extracellular domains of the TrkB and TrkC receptors". Journal of Biological Chemistry. 269 (45): 27840–27846. doi:10.1016/S0021-9258(18)46863-9. PMID 7961713.
  32. ^ Tsoulfas P, Stephens RM, Kaplan DR, Parada LF (March 1996). "TrkC isoforms with inserts in the kinase domain show impaired signaling responses". The Journal of Biological Chemistry. 271 (10): 5691–7. doi:10.1074/jbc.271.10.5691. PMID 8621434.
  33. ^ Huang EJ, Reichardt LF (March 2001). "Neurotrophins: roles in neuronal development and function". Annual Review of Neuroscience. 24: 677–736. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.677. PMC 2758233. PMID 11520916.
  34. ^ Werner P, Paluru P, Simpson AM, Latney B, Iyer R, Brodeur GM, Goldmuntz E (December 2014). "Mutations in NTRK3 suggest a novel signaling pathway in human congenital heart disease". Human Mutation. 35 (12): 1459–68. doi:10.1002/humu.22688. PMC 4247247. PMID 25196463.
  35. ^ Jin W, Yun C, Kwak MK, Kim TA, Kim SJ (December 2007). "TrkC binds to the type II TGF-beta receptor to suppress TGF-beta signaling". Oncogene. 26 (55): 7684–91. doi:10.1038/sj.onc.1210571. PMID 17546043.
  36. ^ Shi L, Yue J, You Y, Yin B, Gong Y, Xu C, et al. (November 2006). "Dok5 is substrate of TrkB and TrkC receptors and involved in neurotrophin induced MAPK activation". Cellular Signalling. 18 (11): 1995–2003. doi:10.1016/j.cellsig.2006.03.007. PMID 16647839.
  37. ^ Jin W, Yun C, Kim HS, Kim SJ (October 2007). "TrkC binds to the bone morphogenetic protein type II receptor to suppress bone morphogenetic protein signaling". Cancer Research. 67 (20): 9869–77. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0436. PMID 17942918.
  38. ^ Marsh HN, Palfrey HC (September 1996). "Neurotrophin-3 and brain-derived neurotrophic factor activate multiple signal transduction events but are not survival factors for hippocampal pyramidal neurons". Journal of Neurochemistry. 67 (3): 952–63. doi:10.1046/j.1471-4159.1996.67030952.x. PMID 8752100.
  39. ^ Yuen EC, Mobley WC (September 1999). "Early BDNF, NT-3, and NT-4 signaling events". Experimental Neurology. 159 (1): 297–308. doi:10.1006/exnr.1999.7148. PMID 10486198.
  40. ^ Zaccaro MC, Lee HB, Pattarawarapan M, Xia Z, Caron A, L'Heureux PJ, et al. (September 2005). "Selective small molecule peptidomimetic ligands of TrkC and TrkA receptors afford discrete or complete neurotrophic activities". Chemistry & Biology. 12 (9): 1015–28. doi:10.1016/j.chembiol.2005.06.015. PMID 16183026.
  41. ^ Brahimi F, Malakhov A, Lee HB, Pattarawarapan M, Ivanisevic L, Burgess K, Saragovi HU (October 2009). "A peptidomimetic of NT-3 acts as a TrkC antagonist". Peptides. 30 (10): 1833–9. doi:10.1016/j.peptides.2009.07.015. PMC 2755609. PMID 19647025.

추가 정보