이소트레티노인

Isotretinoin
트레티노인과 혼동하지 말자.
이소트레티노인
Isotretinoin structure.svg
Isotretinoin3d.svg
임상자료
발음Tretinoin의 참고 사항 참조
상명아큐탄[1], 로아큐탄 등
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a681043
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: X(고위험)
경로:
행정		입으로, 국소적으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • CA: ℞ 전용
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성변수
단백질 결합99.9%
신진대사간
제거 반감기10~20시간
배설콩팥과 대변
식별자
  • (2Z,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6-6-트리메틸사이클로헥스-1-엔-1-yl)nona-2,4,6,8-테트라에노산
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.022.996 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C20H28O2
어금질량300.442 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(O)\C=C(/C=C/C=C(/C=C/C1=C)(/CCCCC1(C)C)C)C)c
  • InChI=1S/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4)5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8+,16-14- checkY
  • 키:SHGAZHPCJJJPHSC-XFYACQKRSA-N
(iii)

13-cis-retinoic acid로도 알려져 있으며, 그 중에서도 아큐탄이라는 브랜드명으로 판매되고 있는 이소스트레티노인은 심한 여드름 치료에 주로 사용되는 약물이다. 특정 피부암(정밀세포암)을 예방하고, 다른 암의 치료에도 쓰인다. 보통 치명적인 피부질환인 할퀸형 어혈증, 적색 어혈증 치료에 쓰인다. 레티노이드로 비타민 A와 관련이 있다는 뜻으로 체내에서 자연적으로 소량으로 발견된다. 이소머인 트레티노인 역시 여드름 치료제다.

가장 흔한 부작용은 건조한 입술(치염), 건조하고 연약한 피부, 그리고 햇볕에 타기 쉬운 피부다. 드물고 드문 부작용으로는 근육통이나 통증(근육통), 두통 등이 있다. 이소스트레티노인은 정상적인 배아 발달을 조절하는 천연 비타민A 파생물질인 레티노산과 분자가 유사해 자궁내 노출로 인한 선천성 결함을 유발하는 것으로 알려져 있다. 그것은 또한 정신과적 부작용, 가장 흔한 우울증, 그리고 더 드물게 정신병과 특이한 행동과도 관련이 있다. 그 밖에 드물게 나타나는 부작용으로는 고엽증, 조기경피폐쇄 등이 지속되는 것으로 보고됐다.

미국에서는 이 약을 얻기 위해서는 특별한 절차가 필요하다. 대부분의 다른 나라에서는 이러한 위험을 설명하는 동의서가 필요하다. 다른 나라에서는 피부과 전문의의 다른 약처럼 처방한다(적절한 혈액검사 후).

동위원소레티노인을 복용하는 여성은 동위원소레티노인 치료 중단 후 1개월 동안 임신을 해서는 안 된다. 성적인 금욕이나 효과적인 피임은 이 기간 동안 권고되며 미국과 EU의 임상에 의해 강제될 수 있다.[2] 장벽 방법 자체(예: 콘돔)는 약 3%의 허용할 수 없는 실패율로 인해 적절하지 않은 것으로 간주된다. 동위원소 레티노인 치료를 받던 중 임신을 하게 된 여성은 일반적으로 낙태 상담을 받는다.

1969년에 특허를 받았고 1982년에 의료용으로 승인되었다.[3] 잘 팔렸으나 2009년 로슈는 다수의 제네릭 버전이 출시되고 부작용에 대한 여러 소송이 타결되면서 시장점유율 하락으로 인해 제조를 중단하기로 결정했다. 2019년 현재도 어소스피커, 압류프렌즈, 클라라비스, 묘리산, 소트렛, 제나탄 등이 제조하고 있다.[4]

의학적 용법

이소트레티노인은 주로 다른 치료법에 반응하지 않는 심한 낭포성 여드름과 여드름에 사용된다.[2][5][6][7] 많은 피부과 의사들도 다른 치료법에 내성이 있거나 신체적 또는 심리적 상처를 내는 여드름의 적은 정도를 치료하는데 그것이 사용되기를 지지한다.[8] 이소트레티노인은 전우두성 여드름 치료에 사용되지 않으며 12세 미만의 어린이에게는 권장되지 않는다.[9]

또한 히드라덴염 수푸라티바와 일부 중증 로자세아 환자에도 어느 정도 효과가 있다.[10] 그것은 또한 할레퀸 어혈증, 성모 어혈증 치료에 사용될 수 있으며 각질을 완화하기 위해 제로데르마 색소증 환자에 사용된다. 동위원소레티노인은 극히 희귀한 조건인 섬유로디플라스시아 오스피칸스 진보를 치료하기 위해 사용되어 왔다. 신경암의 일종인 신경블라스토마 치료에도 쓰인다.

이소트레티노인 요법은 실험용으로 생식기 사마귀에 더 효과적이라는 것이 증명되었지만 더 효과적인 치료법이 있기 때문에 이 적응증에 거의 사용되지 않는다. 동위원소레티노인은 자궁경부의 반항적인 콘딜로마타 아큐미나타(RCA)에 대한 효과적이고 안전한 대체 전신 치료 형태를 나타낼 수 있다. 대부분의 국가에서 이 치료법은 현재 승인되지 않았으며 다른 치료법이 실패한 경우에만 사용된다.[11][12]

처방 제한

동위원소레티노인은 테라토겐으로, 자궁 내 약물에 노출된 유아의 선천성 결함에 대한 위험이 약 20-35%이며, 동위원소레티노에 피폭된 유아의 약 30-60%가 신경인지장애를 보이는 것으로 보고되었다.[13] 이 때문에 임신 가능성이 있는 여성에게는 동위원소 레티노인을 처방하고, 동위원소 레티노인을 복용하다 임신한 여성은 임신을 중단할 것을 강력히 권고하고 있다.[13]

대부분의 국가에서, 동위원소레티노인은 피부과 의사나 전문의가 처방할 수 있다. 일부 국가는 또한 일반 의사와 가정의사들에 의해 제한적인 처방을 허용한다. 영국과[14] 호주에서 동위원소레티노인은 컨설턴트 피부과 의사의 감독 하에만 처방될 수 있다.[15][16] 심한 낭포성 여드름은 짧은 기간 동안 영구적인 흉터를 유발할 수 있는 잠재력을 가지고 있기 때문에, 보다 즉각적인 이용가능성에 대한 제약은 논쟁의 여지가 있는 것으로 판명되었다.[17] 뉴질랜드에서 동위원소레티노인은 의사라면 누구나 처방할 수 있지만, 천직등록 일반의사, 피부과 의사, 간호사의 처방이 있을 때만 보조를 받는다.[18]

미국에서는 2006년 3월부터 동위원소레티노인 분사가 iPEDge라는 웹사이트를 통해 진행된다. FDA는 미국에서 이 약을 판매하는 회사들에게 아이플레지가 출시될 당시 로슈, 밀란, 바, 란박시가 이 웹사이트를 위험도 평가와 완화 전략으로 활용할 것을 요구했다. 이 회사들은 이소트레티노인 제품 제조 그룹이라는 그룹을 결성했고, 코엑스를 고용해 웹사이트를 운영했다.[19][20] 처방자, 약사, 그리고 그 약물을 처방받은 모든 사람들은 그 사이트에 등록하고 그것에 정보를 기록할 필요가 있다. 아이를 낳을 수 있는 잠재력을 가진 여성들은 동위원소 레티노인 치료의 기간 동안 그리고 치료 직전 한 달과 치료 직후 한 달 동안 두 가지 형태의 효과적인 피임을 동시에 사용하기로 약속해야 한다. 또한 30일 간격으로 두 번의 부정 임신 검사를 받아야 하며 각 처방이 작성되기 전에 부정 임신 검사를 받아야 한다.[21][22]

역효과

점점 더 많은 복용량은 비타민 A의 독성을 닮아 더 높은 독성을 초래할 것이다. 부작용은 다음과 같다.[23]

장애 유형

매우 일반적(상호 1/10)

공통(상표 1/100, < 1/10)

희소 (10,000분의 1,< 1/1000)

매우 희귀함(일반적으로 1/10 000)

알 수 없는 주파수
감염
  • 그램 양성(피하) 세균감염
혈액 및 림프계
  • 림프선병증
면역계
  • 알레르기성 피부 반응
  • 과민성 반응
  • 과민성
신진대사
정신과
  • 이상행동
  • 정신 장애
  • 자살 관념
  • 자살시도
  • 자살
신경계
  • 두통
눈
귀
  • 난청
혈관
호흡, 흉부

보통과 같은

위장
간 담도
스킨 앤

피하 조직

근골격계

결합 조직

및 힘줄)

신장 및 비뇨기
  • 어둡거나 콜라 색상의 소변[9]
생식계통 및 유방질환
일반
조사[필요하다]

가능한 영구적 효과

동위원소레티노인은 아직 성장하고 있는 젊은이들의 긴 뼈 성장을 막을 수도 있다.[7] 여드름이 있는 사람에게 어큐탄 권장량을[24] 투여하면 조기 착상 폐쇄가 발생할 수 있다.[25][26][27]

일반적으로 조기 경피 폐쇄는 주로 다음 사항과 관련이 있는 것으로 보인다.

  • 권장 용량인 1mg/kg/kg을 초과하는 고선량의 동위원소 레티노인
  • 여드름 환자에게 필요한 일반적인 치료 과정(일반적으로 5~7개월)을 초과하여 장기간 복용
  • 치료 조기 시작(12-14세 이하 청소년)[28]

동위원소레티노인은 지속적인 각막염 시카(건안구)를 일으키는 메보미아샘 기능 장애를 일으키는 것으로 알려져 있다.[29] 메보미안과 침샘에 문제가 생긴 것은 외분비선의 세포가 비선택적 사멸하기 때문일 가능성이 높다.[30] 야간 시력 감소는 동위원소 레티노인 치료 중단 후에도 일부 사람들에게 지속되는 것으로 보고되었다.[31]

성적인

또한 이소트레티노인은 성적 부작용, 즉 발기부전과 성욕감퇴와도 관련이 있다.[23] 2017년 10월 영국 MHRA는 이러한 문제에 대한 보고에 대응하여 의사들에게 약물 안전 업데이트를 발표했다.[32] 이는 이러한 부작용에 대한 그럴듯한 생리학적 설명이 "플라즈마 테스토스테론의 감소일 수 있다"[9]고 명시한 EU 검토에 대한 답변이었다. 리뷰에는 또 "제품 정보는 '발기부전과 성욕 감소를 포함한 성기능 장애'를 알 수 없는 빈도를 가진 바람직하지 않은 효과로 포함하도록 업데이트해야 한다"[33]고 명시했다. 과두증과 같은 정조세포 장애에 대한 보고도 있었다. 27건의 성기능 장애 신고는 부정 장애 또는 양성 장애로 보고된다.[clarification needed][9]

스킨

가장 흔한 부작용은 건조한 입술, 피부, 코 등 점액질이다. 다른 일반적인 점막 부작용으로는 입술의 염증과 채핑(치염), 피부의 붉음(허리테마), 발진, 벗겨짐, 습진(염색), 가려움(명색), 코피가 있다.[34] 입술이 건조하지 않은 것은 복용하는 거의 모든 사람에게서 발생하기 때문에 치료에 부적합하다는 표시로 간주된다(알려진 대로 복용하지 않음).[34]

이러한 문제를 줄이기 위해 치료 과정 내내 립밤과 보습제를 규칙적으로 사용하는 것이 좋다. 이러한 부작용의 심각성을 줄이기 위해 선량을 줄일 필요가 있을 수 있다.[35] 피부는 특히 마찰력에 더 취약해지고 평상시처럼 빨리 치유되지 않을 수 있다. 상처 치유가 늦어지고 있다. 이 때문에 선택적 수술, 모발 왁싱, 문신 제거, 피어싱, 피부마모, 각질 제거 등은 권장하지 않는다. 여드름 흉터 치료는 일반적으로 동위원소레티노인 과정을 마친 후 12개월까지 연기된다.

여드름은 보통 치료 후 2-3주 정도 경과하며 보통 순하고 견딜 수 있다. 때때로 이 폭발이 심해서 복시사이클린과 같은 경구용 항생제가 필요하다. 구강 프레드니솔론의 짧은 코스가 필요할 수도 있다. 일부 피부과 의사들은 심한 발광 가능성을 줄이기 위해 동위원소 레티노인을 시작하기 전에 경구용 항생제로 몇 주간의 사전 치료를 선호한다. 또한 "스텝" 코스를 사용하여 초기 선량이 낮거나(예: 0.5mg/kg) 코스 전체에 걸쳐 증가되는 초기 플레어의 가능성을 줄일 수 있다.

동위원소레티노인의 사용은 여드름, 여드름의 과민증 보다 심각한 형태로 이어질 수 있는 경우는 드물다.

테라토젠시티

이소트레티노인은 임신 중이거나 임신 전 짧은 시간이라도 여성이 복용하면 선천적 결함을 일으킬 가능성이 높은 테라토겐이다. 이 약이 유발할 수 있는 더 흔한 선천적 결함으로는 청각 및 시각 장애, 누락 또는 기형 귓볼, 안면 이상, 뇌 기능 이상 등이 있다. 이소트레티노인은 FDA 임신 카테고리 X와 ADEC 카테고리 X로 분류되며, 임신 시 사용이 금지된다.[10] EU에서 동위원소레티노인(구강)은 임신에 억제되며 임신 예방 프로그램의 조건이 충족되지 않는 한 아이를 가질 수 있는 여성이 복용해서는 안 된다.[36]

제조자는 임신은 동위원소레티노인 발효 2주 전에 배제할 것을 권고하며, 여성은 동위원소레티노인 치료 후 최소 한 달 전, 한 달 동안, 그리고 최소 한 달 동안 두 가지 형태의 효과적인 피임을 동시에 사용해야 한다.[37]

미국에서는 1982년부터 2000년 사이에 약 2000명의 여성이 이 약을 복용하다가 임신을 하게 되었고, 대부분의 임신은 낙태나 유산으로 끝난다. 선천성 결함을 가진 약 160명의 아기들이 태어났다. FDA가 미국에서 이 약을 판매하는 회사들을 위해 더욱 엄격한 아이플레지 프로그램을 시행한 후, 2011년, 출산 잠재력 있는 12만9544명의 여성들 사이에서 155건의 임신이 동위원소렌티노인(0.12%)[38]을 복용했다.

동위원소레티노인을 복용하는 사람은 기형성 때문에 치료 중단 후 최소 1개월 이상 헌혈이 허용되지 않는다.[39]

심리적 효과

드물게 나타나는 심리적 부작용으로는 우울증, 기존의 우울증 악화, 공격적인 성향, 자극적인 기분, 불안 등이 있을 수 있다. 매우 드문 영향으로는 비정상적인 행동, 정신이상, 자살 관념, 자살 시도, 자살 등이 있다.[6][40][41][42] 2017년 3월 31일까지 영국 MHRA에 보고된 총 5577건의 부작용에서, 다원성(1207명, 22%)은 정신과적 영향을 우려했다.[43] 자살사상에 대한 보고가 85건, 자살 56건, 자살시도 43건이었다.[43]

동위원소 사용과 사이코패스학 사이의 연관성은 논란이 되어왔다. 1983년부터는 특히 우울증 등 기분 변화를 암시하는 격리된 사례 보고서가 등장했는데, 이는 동위원소 사용 중 또는 직후에 발생한다.[44] 그 이후로 우울증, 정신질환, 자살 생각, 그리고 다른 심리학적 효과에 대한 많은 연구가 진행되어 왔다.[44]

우울증과 자살성

이소스트레티노인은 FDA의 우울증[41][45] 관련 약물 상위 10위 안에 든 유일한 비정신과 약물이며 자살 시도에서도 상위 10위 안에 든다.[46] 2005년부터 미국에서 동위원소레티노인의 포장지에 자살, 우울증, 정신질환에 대한 블랙박스 경고가 있었다.[45] 유럽 의약청은 2018년 3월 동위원소레티노이드 등 경구 레티노이드 사용에 따른 신경정신계 질환(우울증, 불안, 기분변화 등)의 위험성에 대해 경고를 내렸지만, 이용 가능한 데이터의 한계로 레티노이드 사용의 원인이 되는지는 명확히 규명할 수 없었다..[36]

2012년, 동위원소 레티노인, 우울증, 자살과 관련된 문헌과 계급 효과, 선량 반응, 생물학적 신뢰성 관련 문헌의 모든 기사를 망라한 체계적 검토 결과, 검토된 문헌이 동위원소 투여와 우울증, 하위그룹에서의 자살과 일치한다는 사실이 밝혀졌다. 취약계층의 [40]사람들이요 이러한 체계적인 검토에 따라 2014년 검토에서 호주의 피부과 전문의와 정신과 의사 그룹이 동위원소레티노인의 안전한 처방을 위한 일련의 권고안을 협력했다.[47] 그러나 동위원소 레티노인 사용이 정신질환과 인과관계에 있는지 여부는 여전히 논란거리로 남아 있다.[47]

우울증이 동위원소 레티노인 사용과 인과관계에 있다는 증거는 동위원소 레티노인 투여, 약물을 회수하고 다시 투여하는 것을 포함한 41건의 양성 챌린지/디챌린지/리챌린지/리챌린지 보고서를 포함한다.[40] 이들 사건의 대다수는 정신과 병력이 없었다.[40] 또한 우울증의 발달과 동위원소레티노인 치료의 개시 사이에는 일시적 관계가 있으며, 대부분의 경우는 치료 1~2개월 후에 발병한다.[40] 또한, 동위원소 레티노인의 높은 복용량은 우울증에 걸릴 위험을 증가시키며, 정상 용량에서 3-4%와 비교하여 25%의 사람들이 하루 3mg/kg의 용량에서 우울증을 보인다.[40] 연구는 동위원소레티노인에 의해 유발된 감정적 변화를 믿을 수 있게 설명할 수 있는 몇 가지 생물학적 과정을 밝혀냈다.

정신병

이소트레티노인은 정신병과도 연관되어 있다.[23] 동위원소 레티노인의 부작용 중 상당수는 정신병적 증상과 관련이 있는 과비타민증 A를 모방한다.[40] 조현병과 정신병의 도파민 가설은 도파민 자극이나 변연계의 민감성이 증가하면 정신병 증상이 나타난다는 것을 시사한다.[48]

동위원소레티노인 등 레티노이드에 의한 레티노이드 수용체의 조절이 잘못되면 조현병을 유발할 수 있다는 주장이 제기됐다.[49][50] 이에 대한 증거:– 레티노산으로 조절된다 세로토닌과 글루타민산 수용체 이외에 도파민 D2 수용체의 전사 활성화 –,[49]분열증과 그 레티노이드 폭포 같은 유전자 장소;[49]와 레티노이드 기능 장애 선천성 이상 징후들 peop에 행해지는 동일하게 된다 3배다.로 르 정신 [49]분열증의 나아가 도파민 수용체의 발현도 레티노산에 의해 조절되는 것이 실제로 나타났다.[51][52]

근골격계

이소트레티노인은 여러 가지 근골격계 효과를 가지고 있다. 근통(근육통)과 관절통(관절통)은 드물게 부작용이다.[34] 고선량 에트레틴과 같은 레티노이드들은 뼈의 변화를 일으키는 것으로 잘 알려져 있는데, 그 중 가장 흔한 유형은 과육성 변화(과다한 뼈 성장)이며, 특히 성장기 어린이와 청소년들에게 그러하다.[34] 다른 문제들로는 조기 경피 폐쇄와 힘줄과 인대의 석회화가 있다.[34] 척추와 발의 뼈는 가장 흔히 영향을 받는다. 골격 효과에 대한 위험 요인에는 노년, 투여량 증가, 치료 과정 연장 등이 포함된다. 대부분의 뼈 변화들은 아무런 증상을 일으키지 않으며 오직 X-ray 영상을 통해서만 알아차릴 수 있다.[34]

위장

동위원소레티노인은 메스꺼움, 설사, 복통을 포함한 특별한 위장 증상을 일으킬 수 있다.[34] 그 약은 염증성 대장염과 관련이 있지만 크론병은 아니다.[53] 과민성 장 증후군(IBS)이 발병하고 기존 IBS가 악화됐다는 보고도 있다.[54]

눈

이소트레티노인과 다른 레티노이드들은 눈에 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있다. 건조한 눈은 치료 중에 매우 흔하며, 동위원소레티노인이 메보미아 분비선에 대한 세포독성 효과에 의해 발생한다. 그 결과 콘택트렌즈 과민증이 생기는 사람도 있다.[34] 어떤 사람들에게는, 이러한 변화는 오래 지속되거나 되돌릴 수 없으며, 메이보미아 글랜드 디폴트(MGD)를 나타낸다.[29] 눈꺼풀 염증(피막염), 결막염으로 인한 적목현상, 눈의 염증 등이 눈에 나타나는 다른 일반적인 영향이다. 더 희귀한 안구 부작용으로는 시야 흐림, 야간 시력 저하(영구적일 수 있음), 색맹증, 각막의 발육, 각막염(주름염), 시신경(주사경, IIH와 관련됨), 광공포증, 기타 시각장애 등이 있다.[6]

약리학

작용기전

동위원소레티노인의 정확한 작용기전은 알려져 있지 않지만, 여러 연구에서 동위원소레티노인이 신체의 다양한 세포에서 세포사멸(프로그래밍적 세포사멸)을 유도한다는 것이 밝혀졌다. 세포 죽음은 피지선 세포에서 메보미아 분비선,[30][55] 저혈당 세포,[56] 해마 세포[57][58], 그리고 여드름 치료에 중요한 세포에서 유발될 수 있다.[59][60] 동위원소레티노인은 레티노산 수용체(RAR)와 레티노이드 X 수용체(RXR)에 대한 친화력은 낮지만, RAR과 RXR 핵 수용체의 작용제 역할을 하는 대사물로 세포내 전환될 수 있다.[5]

한 연구에서는 이 약이 피부에서 중성미자 젤라틴아제 관련 리포칼린(NGAL)[61][62][63]의 생성을 증폭시키는 동시에 피지샘세포에서 세포사멸을 유도해 피지생성을 감소시키는 효과가 있다는 연구 결과가 나왔다. 그 약은 피지선의 크기와 피지 분비를 감소시킨다.[64] 이소스트레티노인은 여드름의 4대 병원성 과정 모두에 영향을 미치는 유일한 여드름 치료제로 대체 치료제(항생제 등)와 구별되며 중증결절세포성 환자에서 효능을 설명한다.[65] 피지 생성에 대한 동위원소레티노인의 영향은 일시적일 수도 있고,[7] 질병의 해소가 "완전하고 오래" 될 수도 있다.[64][66][67]

동위원소레티노인은 텔로머레이제와 hTERT 효소를 하향 조절해 '세포 불멸과 종양이네시스'를 억제하는 것으로 추측돼 왔다.[68] 2007년 연구에서 동위원소레티노인은 TIMP1과 TIMP2(야금단백질의 조직억제제)의 작용에 영향을 미치지 않고 피지에서 금속단백효소 MMP-9(겔라틴아제)의 작용을 억제하는 것으로 입증되었다.[69][unreliable medical source?] 금속단백질이 여드름의 병원성화에 중요한 역할을 한다는 것은 이미 알려져 있다.[70]

CNS 활동

우울증의 사례 보고에 대한 가능한 생물학적 근거는 전두엽의 궤도전면피질(OFC)에서의 신진대사가 감소하는 것을 포함한다.[40] OFC 대사량 감소는 두통과 상관관계가 있는 것으로도 밝혀졌다.[40] 두통을 부작용으로 보고하는 사람들은 종종 동반성 신경정신과 증상, 특히 우울증을 보고한다; 두통과 우울증 사이의 통계적으로 유의한 관계가 확립되었다.[71] 동위원소 레티노인 유도 CNS 효과에 민감한 사람들은 우울증과 같은 다른 정신과적 부작용에도 취약할 수 있다고 제안한다.[40]

쥐와 쥐를 대상으로 한 연구에서는 동위원소레티노인을 포함한 레티노이드들이 중추신경계 내 도파민 수용체와 결합한다는 사실을 밝혀냈다.[41][72][73] 동위원소레티노인은 도파민 수용체 구조를 교란하고 도파민 활성도를 감소시켜 도파민 신경전달에 영향을 줄 수 있다.[42] 도파민성 체계는 우울증을 포함한 수많은 정신 질환에 관련되어 있다. 또한 동위원소레티노인은 세로토닌 계통에 영향을 미치는 것으로 생각되며, 세로토닌 분비를 억제하는 사전 시냅스 뉴런에서 5-HT1A 수용체의 발현을 증가시킨다.[42] 또한 동위원소레티노인은 직간접적으로 세로토닌 전달 단백질(SERT)의 번역을 증가시켜 재흡수가 증가하고 결과적으로 세로토닌의 시냅스 이용가능성이 감소한다.[42]

해마의 신경생성 억제는 동위원소레티노인 유도 우울증의 발달에도 역할을 할 수 있다.[40] 동위원소레티노인이 뇌에 미치는 추가적인 영향은 뇌의 호르몬 규제 중심이자 신체의 스트레스 반응의 핵심 부분인 시상하부-피하수체-아드레날린 축의 일부인 시상하부의 레티노산 기능을 포함한다.[40] 레티노산에 의해 조절되고 동위원소레티노인에 의해 잠재적으로 교란될 수 있는 다른 뇌 영역에는 전두피질과 선조체 등이 있다.[40]

약동학 및 약동학

경구 이소트레티노인은 지방 함량이 높기 때문에 고지방 식사와 함께 복용할 때 가장 잘 흡수된다.[74] 고지방 식사 후 섭취했을 때 음식 없이 섭취했을 때보다 동위원소레티노인의 효능이 배가된다.[75] 비타민A에 대한 이소트레티노인의 분자관계로 인해 누적 과다복용으로 인한 독성의 위험 때문에 비타민A 보충제로는 복용해서는 안 된다.[76] 어큐테인은 또 다른 종류의 여드름 치료제인 테트라사이클린과, 마이크로 도스드('미니-필') 프로게스테론 제제, 노레스테론/에틸리스타리올('Orthististerone/7/7/7'), 세인트존스 워트, 페니토인, 전신 코르티코스테로이드와 부정적으로 상호작용한다.

동위원소레티노인은 주로 혈장 단백질과 결합되어 있으며(99.9%) 대부분이 알부민이다. 이소트레티노인의 대사물은 경구 투여 후 인간 혈장에서 4-oxo-isotretinoin, 레티노이드산(tretinoin), 4-oxo-retinoic acid(4-oxo-tretinoin) 등 3가지 검출이 가능하다. 또한 이소트레티노인은 4-oxo-isotretinoin으로 산화되어 불가역적으로 산화하며, 이소트레티노in은 기하학적 이소머 4-oxo-tretinoin을 형성한다. 경구 투여 후 80mg의 액체 서스펜션 C-isotretinoin, 혈액 내 C-activity는 90시간의 반감기와 함께 감소한다.[74] 그런 다음 동위원소레티노인과 그 결합체의 대사물은 피험자의 소변과 대뇌에 비교적 동일한 양으로 배설된다.[74] Fed 조건 하에서 74명의 건강한 성인 대상자에게 80mg의 동위원소레티노인 경구 투여 후, 동위원소레티노인과 4-oxo-이소트레티노인의 평균 ±SD 제거 반감기(t1/2)는 각각 21.0±8.2시간, 24.0±5.3시간이었다.[74] 단일 투여와 다중 투여 후, 낭포성 여드름이 있는 사람들의 동위원소 누적 비율은 0.90에서 5.43까지 다양했다.[74]

역사

13-cis 레티노산 화합물은 1960년대 Werner Bollag에 의해 피부암 치료제로 스위스의 Roche 연구소에서 처음 연구되었다. 1971년에 완료된 실험에서는 이 화합물이 암에 효과가 없을 가능성이 높고 놀랍게도 여드름 치료에 유용할 수 있다는 것을 보여주었다. 그러나 그들은 또한 이 화합물이 선천적 결함을 일으킬 가능성이 있다는 것을 보여 주었기 때문에 탈리도마이드 주변의 사건들에 비추어 볼 때 로슈는 그 제품을 버렸다. 1979년, 뉴잉글랜드 의학 저널은 14명의 환자에게 낭포성 여드름과 응고산염 여드름 치료제로서 이 약의 효과를 보여주는 기사를 발표했는데, 이 중 13명은 그들의 질병이 완전히 없어지는 경험을 했다.[64] Roche는 그 약에 대한 작업을 재개했다. 임상시험에서는 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 여성이 포함되지 않도록 피험자를 세심하게 선별했다. 여드름 치료를 위한 로슈의 동위원소레티노인에 대한 신약 적용은 그 약이 토끼의 선천적 결함을 유발한다는 것을 보여주는 데이터를 포함했다. FDA는 1982년에 그 신청을 승인했다.

임상실험에 참여한 과학자들은 미국에서 이 약이 출시되자 동시에 선천적 결함을 경고하는 기사를 발표했지만 그럼에도 불구하고 피부과 전문의와 일반의사들 사이에서 이소 레티노인은 빠르고 광범위하게 복용되었다. 첫 해에 선천성 결함 사례가 나타나 FDA는 사례 보고서를 발간하기 시작했고, 로슈는 의사들에게 경고 편지를 보내고 약병에 경고 스티커를 붙이고, 라벨에 더 강한 경고를 포함시켰다. 로슈를 상대로 한 소송이 제기되기 시작했다. 1983년 FDA 자문위원회가 소집되어 더 강력한 조치를 권고했는데, FDA는 이 조치를 취했고, 그 당시는 전례 없이 혈중은행에 이 약을 복용하는 사람들의 피를 받아들이지 말라고 경고하고, 라벨에 여성들에게 피임약을 복용하기 한 달 전에 복용하도록 권고하는 경고문을 추가했다. 그러나 이 약의 사용은 선천적으로 결함을 가지고 태어난 아기의 수와 마찬가지로 계속 증가하였다. 1985년에 라벨은 상자 모양의 경고를 포함하도록 업데이트되었다. 1988년 초 FDA는 또 다른 자문위원회를 소집했고, FDA 직원들은 1000명 가량의 아기가 동위원소레티노인에 의해 선천적으로 선천적으로 결함이 있고, 1000명 가량의 유산이 발생했으며, 5000명에서 7000명 사이의 여성이 동위원소레티노인에 의해 낙태를 했다는 추정을 담은 내부 메모를 준비했다. 회의 며칠 전 뉴욕타임스(NYT[77])에 이 메모가 유출돼 언론의 관심이 집중됐다. 위원회 회의에서 피부과 전문의와 로슈는 각각 시중에 유통되는 약을 유지하되 교육 노력을 늘려야 한다고 주장했고, 소아과 전문의와 CDC는 시중에 유통되는 약을 회수해야 한다고 주장했다. 위원회는 약을 처방할 수 있는 의사를 제한하고 처방하기 전에 재의견을 요구할 것을 권고했다. FDA는 법에 따라 처방권을 가진 사람을 제한할 권한이 없다고 보고 시중에 판매하고 있지만 더 유례없는 조치를 취했다. FDA는 Roche에게 경고를 더 시각적이고 생생하게 하고, 의사들에게 처방할 때 사용할 수 있는 정보에 입각한 동의서를 제공하고, 다음과 같은 조치를 취했다. 그 조치들이 임산부의 약물 노출을 감소시키고 있는지 여부를 시험하기 위한 연구들 Roche는 이러한 조치들을 이행했고, 이 약을 처방한 여성들을 위한 피임 상담과 임신 테스트에 대한 비용을 지불할 것을 제안했다; 이 프로그램은 "임신 예방 프로그램"이라고 불렸다.

ACDC보고서 2000[78]에 발표되고 처방에는 증가는 인가되지 않은 약품의 사용에서 온 것을 보여 줬고 자사의 프로그램을 강화하기, 그것은"타겟 임신 예방 프로그램"과 두개의 임신 테스트, contraceptio 두 종류의에 대한 요구 사항처럼 라벨 변경을 바꾸는 로슈시키게 만든 임신 예방 프로그램에 문제가 보여 주었다.n,의사들이 직접 처방전을 제공하고, 추가 교육 자료를 제공하며, 무료 임신 테스트를 제공한다. FDA는 2000년 말 임산부가 이 약물에 노출되는 것을 막는 방법에 대해 다시 한번 논의한 자문 회의를 가졌다; 피부과 의사들은 이 약의 놀라운 효능과 여드름의 심리적 영향에 대해 증언하고, 이 약의 처방을 위한 자율성을 요구했다; 다른 사람들은 이 약물이 철회되거나 훨씬 더 엄격한 조치를 취해야 한다고 주장했다.aken. 2001년 FDA는 SMART(System to Manage Accutane Related Teratogenicity)라는 새로운 규제안을 발표했는데, 이 법안은 Roche가 정의된 훈련 자료를 의사들에게 제공하고, 의사들은 Roche가 훈련 자료를 검토했다는 것을 인정하는 서신을 서명하고, Roche가 의사들에게 스티커를 보낼 것을 요구하였다.의사들이 음성 임신 테스트를 확인한 후에 그들이 사람들에게 처방전에 넣어야 할 것이다; 처방전은 30일 동안만 쓰여질 수 있었고 갱신될 수 없었기 때문에 각 처방전에 대한 새로운 임신 테스트를 필요로 한다.[79]

2002년 2월, 로슈의 동위원소레티노인 특허가 만료되었고, 현재 이 약품의 값싼 일반 버전을 판매하는 많은 회사들이 있다. 2009년 6월 29일, 동위원소레티노인의 최초 제작자 겸 배급사인 로슈제약(Roche Pharmetica)은 낮은 시장점유율(5% 이하)과 관련된 사업상의 이유로 미국 아큐탄 브랜드의 제조와 유통을 모두 공식적으로 중단하였고, 개인 인주 방어에 드는 높은 비용도 함께 포함되었다.그 약을 복용한 몇몇 사람들이 제기한 [80]소송들 제네릭 동위원소레티노인은 다양한 제조사를 통해 미국에서 계속 공급될 것이다. Roche USA는 Acutane을 계속 옹호하고 있으며 1982년 그것의 도입 이후 1300만 명 이상의 사람들을 치료했다고 주장한다. F. Hoffmann-La Roche Ltd.는 로아큐테인을 미국 이외의 지역에 계속 제조하여 유통시킬 것으로 보인다.[81]

그 중에서도 배우 제임스 마샬은 자신의 결장을 제거하게 된 어큐테인과 관련된 질병으로 로슈를 고소했다.[82] 그러나 배심원단은 제임스 마샬이 이전에 있었던 장 질환에 걸렸다고 판단했다.[83]

지금까지 미국에서는 염증성 장질환 주장에 대한 여러 번의 재판이 진행되어 왔으며, 그 중 상당수는 동위원소 레티노인 제조업체에 대한 수백만 달러의 판결을 이끌어냈다.[84]

사회와 문화

브랜드

As of 2017 isotretinoin was marketed under many brand names worldwide: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotek, Izotziaja, Lisacne, Locatret, Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME, and Zoretanin.[1]

2017년 현재 에리트로마이신(Erythromicina), 이소트로믹신(Eritromicina), 이소트로믹신(Eritromicina), 이소트렉신(Erunderm)이라는 상표명으로 국소복합제로 시판되고 있다.[1]

리서치

과도한 뼈 성장은 부작용 가능성이 제기되었지만 2006년 한 리뷰는 이에 대한 증거를 거의 발견하지 못했다.[85]

참고 항목

참조

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