피브로디플라스시아오시칸스 진보를진행

Fibrodysplasia ossificans progressiva
피브로디플라스시아오시칸스 진보를진행
기타 이름FOP, 스토네만병, 뮌흐마이어병
Fibrodysplasia ossificans progressiva.jpg
손상된 연조직이 뼈로 다시 자라게 하는 병인 섬유로디플라스시아 오시칸스의 효과는 진척된다.
발음
  • /ˌfaɪbroʊdɪˈspleɪʒə ɑˈsɪfəˌkænz prəˈgrɛsəvə/[1]
전문의학유전학, 류마티스학
증상지속적인 뼈 성장
평상시 시작10세 이전
차등진단섬유이형성증
치료없음
예후평균수명 life 40세 (적절한 관리를 받는 경우)
빈도전 세계적으로 확인된 환자 801명(2017년), 인구 100만명당 발생률 0.5명(200만명 중 1명)

뮌크마이어병(Munnchmeyer discordiniva, FOP)은 ACVR1 유전자의 돌연변이에 기인하는 극히 희귀한 결합조직 질환이다.그것은 현재 치료나 치료법이 없는 심각한 장애다.그것은 한 장기 체계가 다른 장기 체계가 되는 알려진 유일한 의학 질환이다.[2]

Fibrodysplasia osificans는 유전자 ACVR1돌연변이에 의해 발생한다.이 돌연변이는 신체의 수리 메커니즘에 영향을 미쳐 근육, 힘줄, 인대를 포함한 섬유 조직이 자연적으로 또는 트라우마로 인해 손상되었을 때 오식화되게 한다.그렇지 않으면 경미한 부상으로 인해 관절이 새로운 뼈 형태로 영구적으로 융합되어 손상된 근육 조직을 대체할 수 있다.이 새로운 골형성(heterotopic osisation)은 결국 2차 골격을 형성하고 환자의 이동 능력을 점진적으로 제한한다.이 과정의 결과로 형성된 뼈는 단순히 부적절한 위치에서 "정상적인" 뼈와 동일하다.이 질병이 특징적인 뼈 성장과는 별개로 관절 열화를 일으킬 수 있다는 정황증거가 있다.[3]

추가 뼈 성장을 수술로 제거하면 신체가 추가 뼈로 환부를 '수리'하는 것으로 나타났다.비록 뼈의 성장 속도는 환자에 따라 다를 수 있지만, 이 질환은 궁극적으로 새로운 뼈가 근육질의 뼈와 기존의 골격과의 퓨즈를 대체하기 때문에 그 질환의 영향을 받은 사람들을 움직이지 못하게 한다.

플레어업 동안, 일부 환자들은 삶의 질을 향상시키기 위해 영구적으로 머무르는 것을 선호하는 방식으로 그들의 몸을 위치시키려고 시도했다.[citation needed]

징후 및 증상

알 수 없는 이유로 FOP를 가지고 태어난 아이들은 종종 기형적인 큰 발가락을 가지고 있는데, 때로는 관절을 놓치거나 다른 경우에는 단지 작은 관절에 눈에 띄는 혹을 가지고 제시한다.[4]FOP 뼈의 형성으로 이어지는 첫 번째 '플레어업'은 보통 10세 이전에 발생한다.[4]뼈의 성장은 태아에서 뼈가 자라는 것과 마찬가지로 일반적으로 몸의 윗부분에서 아래로 진행된다.FOP를 가진 아이는 일반적으로 목에서부터 시작해서 어깨, 팔, 가슴 부위, 그리고 마지막으로 발에서 추가 뼈를 발달시킨다.[citation needed]

구체적으로는 일반적으로 등부, 축, 두개골, 근위부에서 오사화가 먼저 나타난다.나중에 그 병은 복측, 맹장, 카우달, 원위부에서 진행된다.[4]단, 부상을 유발하는 플레어업으로 인해 반드시 이 순서로 발생하는 것은 아니다.흔히 병의 플레어업을 특징짓는 종양 같은 덩어리가 갑자기 나타나는 경우가 있다.

플레어 업(flare-up) 중에 발생하는 뼈 성장은 턱/필수성이 관련된 경우, 입을 완전히 열지 못하고, 말을 제한하고 음식을 섭취하는 등 영향을 받는 관절에 대한 이동성을 상실할 수 있다.발/날개 관절에서 이 상태가 플레어업(flare up)되는 특정한 경우 발을 평평하게 지면에 놓는 기능이 제한될 수 있다.뼈의 성장은 또한 엉덩이나 무릎이 움직이지 못하게 함으로써 개인의 보행 능력에 영향을 줄 수 있다.늑골 우리 주변의 추가적인 뼈 형성은 호흡기 합병증을 유발하는 폐와 횡격막의 확장을 제한한다.[citation needed]

이 질환은 매우 드물기 때문에 이나 섬유증으로 오진될 수 있다.이것은 의사들로 하여금 FOP 뼈의 성장을 악화시킬 수 있는 생체 시술을 주문하도록 이끈다.[5]FOP를 가지고 태어난 사람들에게 기형적인 발가락이나 엄지손가락의 존재는 이 질환을 다른 골격의 문제들과 구별하는데 도움을 준다.[6]

적절한 의료 관리로 생존 연령의 중간은 40년이다.그러나 지연된 진단, 외상, 감염은 기대수명을 감소시킬 수 있다.[7]

원인들

FOP는 2Q23-24 염색체의 자가 우성 대립에 의해 발생한다.[8]알레르기는 표현성은 가변적이지만 침투는 완전하다.대부분의 경우는 생식세포의 자발적 돌연변이에 의해 발생한다; FOP를 가진 대부분의 사람들은 아이를 가질 수 없거나 갖지 않기로 선택한다.유사하지만 덜 치명적인 질병은 섬유성 이형성증인데, 이는 후기 치환 돌연변이에 의해 발생한다.

유전자 ACVR1(Activin-like kinase 2(ALK2)로도 알려져 있음)의 돌연변이가 이 병의 원인이다.[8]ACVR1은 BMP 타입-1 수용체인 활성 수용체 타입-1을 인코딩한다.이 돌연변이는 ACVR1 단백질의 아르기닌에서 히스티딘으로 코돈 206을 대체하게 한다.[9][10]이러한 대체는 ACVR1의 비정상적인 활성화를 유발하여 결합조직과 근육조직이 2차 골격으로 변하게 한다.이것은 내피세포중피줄기세포로 변형된 다음 뼈로 변하게 한다.[11]

유전학

다른 2명의 환자와 비교되는 일반적인 FOP 환자의 DNA 염기서열 전기영웅.확실하지 않은 염기 "N"은 돌연변이와 야생형 유전자에 대한 부위가 이질성을 나타낸다.

FOP는 자가 우성 질환이다.따라서 영향을 받는 이질성 부모의 자녀와 영향을 받지 않는 부모의 자녀는 영향을 받을 확률이 50%이다.영향을 받은 두 사람이 영향을 받지 않은 아이를 낳을 수 있다.영향을 받지 않은 두 개인은 유전자의 돌연변이의 결과로 영향을 받은 자손을 생산할 수 있다.동란체 지배 형태는 이단체 형태보다 더 심각하다.[12]

오사화를 일으키는 단백질은 일반적으로 태아의 뼈가 자궁에 형성된 후 억제 단백질에 의해 비활성화되지만 FOP를 가진 환자에서는 단백질이 계속 작용한다.FOP 환자들의 이상 뼈 형성은 부상 또는 성장 부위의 다친 결합조직이나 근육세포가 세포사멸(자율조절 세포사망) 시 뼈수리를 위한 효소를 잘못 표현하여 면역체계 반응 중에 제공된 과도한 뼈 형태유전성 단백질 4(BMP4)을 함유한 림프구가 생길 때 발생한다.결과가 나오는 뼈는 정상적인 골격과는 독립적으로 발생하며, 고유의 이산골격 원소를 형성한다.그러나 이 원소들은 정상적인 골격골과 융합할 수 있다.[13]이 과정에서 횡격막, 혀, 과구경 근육은 물론 심장과 평활근까지 살려준다.[4]잘못된 효소가 면역반응 내에서 미해결 상태로 남아 있기 때문에 신체는 계속해서 잘못된 BMP4 함유 림프구를 공급한다.BMP4는 정상 배아에서 골격 발달에 기여하는 제품이다.[14]

ACVR1 유전자는 뼈 형태 유발 단백질(BMP) 수용체를 암호화하고, 이 유전자는 FOP에서 변이된다.뼈와 근육의 성장과 발달을 책임진다.일반적인 돌연변이인 R202H는 억제제 FKBP1A를 활성화 GS-루프에 덜 단단하게 결합시킨다.[15]최종 결과는 ACVR1이 효과적으로 꺼지지 않고 뼈와 연골의 과성장, 관절의 융접이 발생한다는 것이다.[16]다른 잔류물과 관련된 비정상적인 돌연변이도 이와 유사하게 작용한다.어떤 경우에는, 수용체가 활성 리간드에 구속되지 않고 활동한다는 신호를 보내는 결과를 초래할 수 있다.[17]

FOP의 대부분의 경우는 새로운 유전자 돌연변이의 결과였다: 이 사람들은 그들의 가족에서 이 특별한 장애의 이력이 없었다.개인이 영향을 받은 한 부모로부터 돌연변이를 물려받은 경우도 있다.[16]

진단

발병은 높은 수준의 알칼리성 인산염과 뼈에 특화된 알칼리성 인산염을 통해 임상적으로 측정할 수 있다.[18]FOP의 또 다른 표시는 첫 번째 기형 원위축과 누락되거나 비정상적인 첫 번째 팔란 및/또는 뇌간 관절과 함께 짧아진 큰 발가락이다.[19]

치료

FOP에 대한 치료법이나 승인된 치료법은 없다.[20]FOP 환자의 뼈를 수술로 제거하려는 시도는 새로운 뼈의 폭발적인 성장을 가져올 수 있다.[21]마취를 하는 동안 FOP를 가진 사람들은 삽관, 제한성 폐질환, 그리고 심장의 전기전도체계의 변화에 어려움을 겪을 수 있다.[22]가벼운 외상이라도 이질성 뼈 형성을 유발할 수 있으므로 낙상이나 연조직 부상의 위험을 높이는 활동은 피해야 한다.[23]

역학

2017년 현재 세계적으로 약 800건의 FOP 사례가 확인되어 FOP는 알려진 가장 희귀한 질병 중 하나이다.[20]FOP의 추정 발병률은 인구 100만명당 0.5명으로 모든 인종에 영향을 미친다.[20]

역사

FOP의 영향을 받은 개인을 설명하는 의학 보고서는 17세기까지 거슬러 올라간다.[20]FOP는 원래 근막염 오식증(myositis sosificans progressiva)이라고 불렸으며, 뼈 형성을 일으키는 근막염(myositis)에 의한 것으로 생각되었다.[20]그 병은 빅터 A에 의해 이름이 바뀌었다. 1970년 맥쿠식 박사는 근육 이외의 연조직(인대 등)도 이 질환 과정에 영향을 받은 것으로 밝혀져 왔다.[20]

가장 잘 알려진 FOP 사례는 해리 이스트랙(1933–1973)의 사례다.그의 병세는 열 살 때부터 발병하기 시작했으며, 1973년 11월 폐렴으로 사망할 무렵, 40세 생일을 엿새 앞둔 시점에서 몸이 완전히 오슬오슬해져 입술만 움직일 수 있게 되었다.이스트랙은 평생 FOP를 가진 다른 사람을 만나지 못했다.[24]

이스트랙은 자신의 몸을 과학에 기증했고 그의 해골은 현재 필라델피아 뮌터 박물관에 있으며 FOP 연구에 귀중한 정보원이라는 것이 증명되었다.또 다른 FOP 환자 캐롤 오르젤(1959년 4월 20일~2018년 2월)도 자신의 시신을 박물관에 기증했고, 2019년 2월 이스트랙과 인접한 곳에 유골이 전시됐다.[25][26]

리서치

동위원소레티노인, 경구 코르티코스테로이드를 함유한 에티드로네이트, 페렉실린 수염의 임상시험은 질병의 가변적인 과정과 작은 유행이 불확실성을 유발하지만 효과를 입증하는 데 실패했다.[18]

희귀질환에 초점을 맞춘 소수의 제약회사들은 현재 FOP에 대한 다른 치료적 접근법에 대한 다양한 조사 단계에 있다.

2015년 8월 미국 식품의약국(FDA) 고아제품개발국은 FOP용 2가지 새로운 화합물에 대해 라졸라 제약사의 고아약물 지정을 허가했다.화합물은 ACVR1(AK2)을 선택적으로 차단하도록 설계된 소분자 단백질 키나아제 억제제다.[27]

클레멘티아제약도 2015년 8월 FOP 치료를 위해 팔로바로틴을 조사하는 2단계 임상시험에 아동(6세 이상)의 등록을 시작했다.[28]레티노산 수용체 감마작용제인 팔로바로틴이 BMP 경로에서 2차 메신저 시스템을 억제함으로써 동물 모델에서 비정상적인 뼈 형성을 막았다는 것이 전임기 연구 결과 입증되었다.[29]클레멘티아사는 로체 제약사의 팔로바로틴을 허가했는데, 이 회사는 이전에 건강한 자원봉사자와 만성폐쇄성 폐질환 환자 등 800명 이상의 개인들을 대상으로 이 화합물을 평가했었다.Palovarotene은 FDA로부터 Fast Track 지정과 FDA와 유럽 의약청(EMA)으로부터 FOP 치료를 위한 고아 지정을 받았다.[28]

Regheron은 2015년 9월 A활성화에 의한 ACVR1 수용체 활성화가 수반되는 질병의 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 발표했다.2016년 건강한 자원봉사자를 대상으로 활동항체 REGN 2477에 대한 1단계 연구를 시작했으며, 2017년 FOP 환자들을 대상으로 2단계 실험을 실시했다.[30]

또 다른 잠재적 치료 접근법은 정상 ACVR1 유전자 발현을 보존하면서 변이된 mRNA를 분해 대상으로 하는 알레르기에 특화된 RNA 간섭을 포함한다.[31]

FOP에서 이질성 뼈 형성의 메커니즘에 대한 추가 조사는 외골격 뼈 형성과 관련된 다른 질환에 대한 치료법의 개발에 도움이 될 수 있다.

섬유소/고독성 조제제(FAP)는 ACVR1(R206H) 돌연변이를 유발하는 FOP를 가진 생쥐의 근육과 힘줄 양쪽에서 A 의존성 외골 형성을 담당하는 질병 유발 세포 유형일 수 있다.[32]

2019년 현재 몇 가지 잠재적 치료법의 임상시험이 진행 중이다.[33]

최근에는 2021년 현재 잠재적 치료 후보인 사라카티닙이 야생형 및 ACVR1 돌연변이 생쥐에서 강력한 이질성 OSS화 억제제로 임상 3상에 있다.[34]

참고 항목

참조

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추가 읽기

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