테트라사이클린 항생제

Tetracycline antibiotics
이 기사는 테트라사이클린으로 알려진 항생제 그룹에 관한 것이다. "테트라사이클린"이라는 특정 항생제에 대해서는 테트라사이클린을 참조하십시오.
원자와 네 개의 고리가 번호가 매겨지고 라벨이 붙어 있는 테트라사이클린의 골격 공식.

테트라사이클린(Tetracyclines)은 일반적인 기본 구조를 가지고 있으며 여러 종의 스트렙토미세스 박테리아로부터 직접 격리되거나 그러한 격리된 화합물에서 반합성적으로 생성되는 광폭 항생 화합물의 그룹이다.[1] 테트라사이클린 분자는 다양한 기능 그룹이 부착된 선형 융합 사트라사이클릭 핵(A, B, C, D로 지정된 링)으로 구성된다.[2] 테트라사이클린은 4개의 ("테트라") 탄화수소 고리("-사이클로") 파생("-ine")의 이름을 따서 명명되었다. 그것들은 폴리케티드의 하위 등급으로 정의되며, 옥타하이드로테트라센-2-카복사미드 골격을 가지고 있으며, 폴리사이클릭 나프타센 카복사미드의 파생물질로 알려져 있다.[3] 모든 테트라사이클린은 공통된 구조를 가지고 있지만 염화물, 메틸, 히드록실 그룹의 존재에 따라 서로 다르다. 이러한 수정은 광범위한 항균 활동을 변화시키지 않지만, 반감기와 혈청 내 단백질에 대한 결합과 같은 약리학적 특성에 영향을 미친다.[1]

테트라사이클린은 1940년대에 발견되었으며 그램 양성 및 그램 음성 박테리아, 클라미디아, 마이코플라스마, 리켓시아, 원생동물 기생충 등 광범위한 미생물에 대한 활동을 보였다.[2] 테트라사이클린 자체는 클로르테트라사이클린과 옥시테트라사이클린보다 늦게 발견되었지만 여전히 명명 목적상 모화합물로 간주되고 있다.[4] 테트라사이클린은 가장 저렴한 항생제 종류 중 하나이며, 예방과 사람과 동물의 감염 치료, 그리고 성장 촉진제로서 동물 사료의 아열대 수준에서도 광범위하게 사용되어 왔다.[2]

테트라시클린은 감염성물질(박테리오시달)의 살인이 아닌 성장억제제(박테리오스테틱)로 미생물이 증식하는 것에만 효과가 있다.[1] 그것들은 짧게 작용하고 박테리아 막의 포린 채널을 통해 수동적으로 확산된다. 박테리아 30S 리보솜 하위 유닛에 역방향으로 결합하고 아미노산 tRNA가 리보솜의 A 부지에 결합하는 것을 방지하여 단백질 합성을 억제한다. 그들은 또한 박테리아 50S 리보솜 하위 유닛을 어느 정도 결합하고 세포질막을 변화시켜 세포 내 구성 요소가 박테리아 세포에서 새어 나오도록 할 수 있다.

테트라사이클린에는 테트라사이클린 종류에 대한 종의 민감도에는 차이가 있지만, 테트라사이클린에는 모두 동일한 항균 스펙트럼이 있다. 테트라사이클린은 박테리아와 인간 세포 모두에서 단백질 합성을 억제한다. 박테리아는 테트라사이클린을 세포 안으로 운반할 수 있는 시스템을 가지고 있지만, 인간의 세포는 그렇지 않다. 따라서 인간 세포는 테트라사이클린의 영향을 단백질 합성에 면하게 된다.[1]

테트라사이클린은 항생제 내성의 시작과 함께 유용성이 떨어졌지만 의학에서 중요한 역할을 하고 있다.[2] 테트라사이클린은 일부 특정 적응증에 대한 선택 치료제로 남아 있다.[2] 구강으로 투여되는 테트라사이클린이 모두 위장관에서 흡수되는 것은 아니기 때문에 장의 박테리아 집단은 테트라사이클린에 내성이 생겨 저항성 유기체의 과대성장을 초래할 수 있다. 테트라사이클린의 광범위한 사용은 테트라사이클린 내성이 있는 유기체의 수를 증가시켜 특정 감염을 치료에 더욱 탄력적으로 만드는 데 기여했다고 생각된다.[1] 테트라사이클린 저항은 흔히 새로운 유전자의 획득에 기인하는데, 테트라사이클린의 에너지 의존적 유출이나 테트라사이클린의 작용으로부터 박테리아 리보솜을 보호하는 단백질을 암호화하는 것이다. 게다가 제한된 수의 박테리아는 돌연변이에 의해 테트라사이클린에 대한 저항력을 얻는다.[2][5]

의학적 용법

테트라사이클린(Tetracyclines)은 일반적으로 요로, 호흡기, 장의 감염 치료에 사용되며 클라미디아(Chlamydia) 치료에도 사용되는데, 특히 β-락탐과 마크로리드에 알레르기가 있는 환자들에게 사용되기도 하지만, 이러한 적응증의 사용은 레시스타크의 광범위한 발달로 인해 한 때 보다 덜 인기를 얻고 있다.e 원인 [6][7]유기체에서 테트라사이클린은 적당히 심한 여드름과 로자세아(테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 독시사이클린 또는 미니사이클린)의 치료에 널리 쓰인다.[8] 혐기성 박테리아는 에어로빅 박테리아만큼 테트라사이클린에 취약하지 않다.[9] 독시사이클린은 바실러스 무연산염(antracis)에 의한 감염에 대한 예방적 치료제로도 사용되며, 부보닉 페스트의 전염성 물질인 예르시니아 페스티스에 효과가 있다. 또한 말라리아 치료와 예방을 위해서도 사용되며, 코끼리염 필리아증 치료에도 쓰인다.[10] 테트라시클린은 클라미디아(트라우마, 시차증, 염좌염, 요도염, L. 성병 감염), 리케치아(태양, 로키산 점막열), 브루셀라증, 척추측만증(보리병, 매독, 라임병)에 의한 감염의 선택 치료제로 남아 있다.[2] 그것들은 수의학에서도 사용된다.[2] 약물 내성이 증가하고[11] 있고 전반적인 사망률에 미치는 영향이 의문시되고 있지만, 그들은 콜레라의 지속 기간과 심각성을 줄이는 데 역할을 할 수 있다.[12]

부작용

테트라사이클린으로 인한 부작용은 흔하지 않지만, 특히 주목할 점은 광독성이다. 그것은 태양이나 다른 원천으로부터의 빛에 노출되어 햇볕에 타는 위험을 증가시킨다. 이것은 말라리아 예방제로서 장기 독시사이클린을 휴가하려는 사람들에게 특히 중요한 것일 수 있다. 그것들은 위나 배변, 그리고 드물게 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 매우 드물게 심한 두통과 시력 문제는 특발성 뇌내 고혈압이라고도 알려진 위험한 2차 뇌내 고혈압의 징후일 수 있다. 테트라사이클린은 유아기에 발달하면서 태아에서 치아가 변색될 가능성이 있기 때문에 테라티균이다. 이와 같은 이유로 테트라사이클린은 8세 미만 아동에게 사용이 금지된다. 일부 성인은 사용 후 치아 변색(회색 빛깔)을 경험하기도 한다. 그러나 그것들은 임신 첫 18주 동안 사용해도 안전하다.[13][14] 테트라사이클린을 복용하는 일부 환자들은 척추전증과 간 독성을 유발할 수 있기 때문에 의료 감시가 필요하다.[15][16][17]

주의사항

테트라사이클린은 간 장애가 있는 사람들이 주의해서 사용해야 한다. 또한 분자는 물에 용해되기 때문에 신장의 기능 장애를 악화시킬 수 있다(지질 용해성 물질인 도시사이클린과 미니시클린에는 해당되지 않는다. 그들은 마이스테니아 그라비스의 근육 약화를 증가시키고 전신 루푸스 에리테마토스를 악화시킬 수 있다. 알루미늄과 칼슘을 함유한 제산제는 모든 테트라사이클린의 흡수를 감소시키고, 유제품은 미니클린을 제외한 모든 제품의 흡수를 크게 감소시킨다. 테트라사이클린의 분해물은 독성이 있으며 신장의 네프론 근위부 관 기능에 영향을 미칠 수 있는 잠재적으로 치명적인 병인 판코니 증후군을 일으킬 수 있다. 이러한 약의 처방은 간독성을 유발할 수 있으므로 일단 기한이 지나면 폐기해야 한다. 테트라사이클린 항생제는 많은 종류의 호르몬 피임의 효과를 저해한다고 여겨졌다. 최근의 연구는 대부분의 테트라사이클린을 사용하는 동안 경구 피임약에서 유의미한 효과의 손실이 없다는 것을 보여주었다. 이러한 연구에도 불구하고 많은 의사들은 여전히 원치 않는 임신을 예방하기 위해 테트라사이클린을 복용하는 사람들에게 장벽 피임법을 사용할 것을 권고하고 있다.[18][19][20]

콘트라인커뮤니케이션

테트라사이클린 사용은 임산부나 젖을 짜는 여성, 그리고 치아가 발달한 어린이의 경우 영구적인 얼룩(치아의 위아래 열을 가로지르는 더 어두운 수평 띠를 가진 짙은 황갈색 이빨)을 유발할 수 있고, 치아와 뼈의 성장에 영향을 줄 수 있으므로 피해야 한다. 임신 첫 12주 동안의 사용은 어떤 중대한 선천적 결함의 위험을 증가시키는 것으로 보이지 않는다.[21] 구강탈장 등 경미한 선천성 결손에 대한 위험은 소폭 증가할 수 있지만, 실제로 위험이 있는지 확인하기에는 보고 건수가 너무 적다.[21] 테트라사이클린 조제에서는 독성 에피-안하이드로테트라사이클린이 형성되지 않도록 안정성을 고려해야 한다.

작용기전

테트라사이클린 항생제는 단백질 합성 억제제다.[22] 그들은 16S rRNA와 21개의 단백질로 구성된 30S 리보솜 소부대에 결합함으로써 다양한 방법으로 번역의 시작을 금지한다. 그들은 mRNA 번역 복합체에 아미노산-tRNA의 결합을 금지한다. 일부 연구는 테트라사이클린이 16S와 23S rRNA 둘 다에 결합할 수 있다는 것을 보여주었다.[23] 테트라사이클린 또한 매트릭스 금속단백질을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이 메커니즘은 그들의 항생제 효과에 더하지 않지만, 로자세아, 여드름, 당뇨병, 그리고 다양한 종류의 신엽종의 치료를 위해 화학적으로 변형된 테트라사이클린이나 CMT (인사이클리네이드와 같은)에 대한 광범위한 연구로 이어졌다.[24][25][26] 테트라사이클린은 광범위한 박테리아 스펙트럼뿐만 아니라 바이러스, 미토콘드리아가 부족한 원생동물, 그리고 일부 비감염적 조건에 대해서도 활동성이 있는 것으로 나타났다. 테트라사이클린을 세포 dsRNA(이중 좌초 RNA)에 결합하는 것은 그 광범위한 효과에 대한 설명일 수 있다. 그것은 또한 박테리아들 사이의 리보솜 단백질 합성 경로의 특성에도 기인할 수 있다.[23] 2007년 9월, 잉크클리니드는 로자세아에 효과가 없다고 발표되었다.[27] 여러 실험에서 인간 암 치료를 위해 수정 및 수정되지 않은 테트라사이클린을 검사했다. 그 중 카포시 사코마 환자에 대한 CMT-3로 매우 유망한 결과를 얻었다.[28]

구조-활동 관계

테트라사이클린은 4개의 퓨즈 링으로 이루어진 단단한 골격으로 구성되어 있다.[2] 테트라사이클린의 고리 구조는 수정 가능한 상위 영역과 수정 불가능한 하위 영역으로 나뉜다.[29][30] 활성 테트라시클린은 12a-OH 그룹 및 C1-C3 디케토 하부 구조와 결합할 때 C10 페놀과 C11-C12 케토-에놀 하부 구조가 필요하다.[2][30][29] C4에서 디메틸아민군을 제거하면 항균작용이 감소한다.[30][29] C2에서 카복시아민 그룹을 교체하면 항균 활성도가 감소하지만 아미드 질소에 대체 물질을 첨가해 프로드러그 리메시클린과 같은 수용성 아날로그를 얻을 수 있다.[2] 측정 가능한 항균 활성을 가진 가장 단순한 테트라시클린은 6데옥시-6데메틸트레이시클린이며 그 구조는 종종 항생제의 테트라시클 등급에 대한 최소 약리학으로 간주된다.[2][31] C5-C9은 항균 활성도가 다양한 파생상품을 만들기 위해 수정할 수 있다.[30][29]

저항 메커니즘

세포는 테트라사이클린, 유출, 리보솜 보호,[2] 투과성 감소 및 리보솜 돌연변이의 효소 불활성화에 의해 테트라사이클린에 내성이 생길 수 있다.[5]

불활성화는 가장 희귀한 유형의 저항으로,[32] 항생제 파괴효소의 일종인 NADPH 의존 산화효소가 산화성 연점에서 테트라사이클린 항생제를 수정하여 테트라사이클린 항생제를 불활성화한다. 예를 들어, 옥시테트라시클린의 C11a 부위에서 소염화효소를 수정한다. 옥시테트라사이클린의 생물학적 활성을 위해서는 Mgchelation과2+ 리보솜 결합이 모두 필요하며, 수정은 결합을 약화시켜 옥시테트라사이클린 항생제의 불활성화를 초래한다.[5]

가장 흔한 반응 메커니즘에서 유류,[23] 다양한 저항 유전자는 테트라사이클린 양이온 복합체와 양성자를 교환함으로써 테트라사이클린을 세포 밖으로 활발하게 뿜어내는 막 단백질을 암호화하고 있다. 이 교환은 테트라사이클린의 세포질 농도 감소로 이어진다.[33]

리보솜 방호에서 저항 유전자는 어떤 유전자가 전달되느냐에 따라 여러 가지 효과를 낼 수 있는 단백질을 암호화하는 역할을 한다.[34] 12가지 종류의 리보솜 보호 유전자/단백질이 발견되었다.[35]

이러한 보호 단백질의 가능한 작용 메커니즘은 다음과 같다.

  1. 테트라사이클린이 리보솜에[36] 결합되지 않도록 차단
  2. 테트라사이클린이 결합되는[37] 동안 t-RNA 결합을 계속 허용하도록 구조를 왜곡하고 리보솜에 결합
  3. 리보솜에 결박하고 탈골된 테트라사이클린[36][38]

관리

섭취했을 때, 일반적으로 수용성, 단작작용의 테트라사이클린(plain tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline, demeclocycline, metacycline)은 식사 2시간 후 또는 식사 2시간 전에 물을 가득 담아 복용하는 것이 좋다. 이것은 부분적으로 대부분의 테트라사이클린이 음식과 결합하고 또한 마그네슘, 알루미늄, 철분, 칼슘과 쉽게 결합되기 때문에 몸에 완전히 흡수되는 능력이 떨어지기 때문이다. 유제품, 제산제, 철분이 함유된 제제 등은 복용 시점 가까이에는 피해야 한다. 이러한 규칙의 부분적인 예외는 식품과 함께 섭취할 수 있는 (철분, 제산제 또는 칼슘 보충제는 아님) 도시사이클린과 미니클린에 발생한다. 비록 유제품이 미노시클린의 흡수를 약간 감소시키기는 하지만, 미노시클린은 칼슘을 쉽게 킬레이트하지 않기 때문에 유제품과 함께 섭취할 수 있다.[39]

역사

테트라사이클린의 역사는 수천 명의 헌신적인 연구원, 과학자, 임상의, 그리고 기업 임원의 집단적인 기여를 포함한다. 테트라사이클린은 1940년대에 발견되어 1948년 과학 문헌에 처음 보고되었으며, 광범위한 미생물에 대한 활동을 보였다. 테트라사이클린 그룹의 첫 번째 구성원은 클로르테트라사이클린과 옥시테트라사이클린이었다.[2][40] 클로르테트라시클린(Aureomycin)은 1945년 일반 품목으로 처음 발견되었으며, 미국의[41] 가나미드-레더레 연구소에 고용된 식물학 명예교수인 벤자민 밍게 뒤가르(73)에 의해 1948년 옐라프라가다 서브바로우의 지도 하에 처음 승인을 받았다. 듀가르는 미주리 토양 샘플에서 이 물질을 추출했는데, 스트렙토미시스 아우레오파시엔스라는 이름의 황금빛의 곰팡이 같은 토양오염 박테리아였다.[42] 레더러가 아우레오마이신을 발견한 것과 거의 동시에, 화이저는 새로운 항생제를 찾기 위해 전 세계를 샅샅이 뒤지고 있었다. 토양 샘플은 정글, 사막, 산꼭대기, 바다에서 채취되었다. 그러나 궁극적으로 옥시테트라마이클린(terramycin)은 인디애나주 테레 오테의 한 공장을 근거로 채취한 토양 샘플에서 알렉산더 핀레이에 의해 1949년에 격리되었다.[43] 그것은 Streptomyces 리모수스라는 비슷한 토양 박테리아에서 왔다.[44] 처음부터 테라마이신은 논란에 휩싸인 분자였다. 현대 제약회사의 첫 번째 매스마케팅 캠페인의 대상이었다. Pfizer는 의학 저널에 이 약을 많이 광고했고, 결국 테라마이신을 발견하고 개발하기 위해 했던 것보다 마케팅에 두 배나 많은 돈을 썼다. 그럼에도 당시 작은 회사였던 화이저를 제약 대기업으로 만들었다.[43] 프란시스 A가 이끄는 화이저 그룹. 호크슈타인은 로버트 번즈 우드워드와 느슨하게 협력하여 옥시테트라사이클린의 구조를 결정함으로써 로이드 H. 코노버가 합성제품으로 테트라사이클린 자체를 성공적으로 생산할 수 있게 되었다.[45] 1955년 코노버는 아우레오마이신의 수소분해효소가 데스클로로 제품을 주는데, 데스클로로 제품은 원래 제품만큼 활성도가 높다는 것을 발견했다. 이것은 화학적으로 변형된 항생제가 생물학적 활동을 할 수 있다는 것을 처음으로 증명했다. 몇 년 안에, 많은 반증성 테트라사이클린이 시장에 들어왔고, 현재 대부분의 항생제 발견은 오래된 화합물의 새로운 활성 유도체들이다.[43] Other tetracyclines were identified later, either as naturally occurring molecules, e.g., tetracycline from S. aureofaciens, S. rimosus, and S. viridofaciens and dimethyl-chlortetracycline from S. aureofaciens, or as products of semisynthetic approaches, e.g., methacycline, doxycycline, and minocycline.[2][41]

인류학자인 조지 J. 아르멜라고스와 에모리 대학교의 그의 연구팀이 실시한 연구는 메로이테라키안 후기(AD 350년경)의 고대 누비아인들의 뼈에는 테트라시클린이 퇴적되어 있으며 자외선을 통한 교차점 분석을 통해 감지 가능하다 – 퇴적물은 현대적인 것과 마찬가지로 형광이다. 아르멜라고스는 이것이 오염된 저장 곡물로 만들어진 지역 고대 맥주(이집트 맥주와[46] 매우 유사함)의 섭취 때문이라고 제안했다.[47]

개발

테트라사이클린은 광범위한 스펙트럼 항균 활성으로 주목받았으며 1940년대 후반에서 1950년대 초반에 임상적으로 성공하면서 상용화되었다. 2세대 반신성 아날로그와 보다 최근의 3세대 화합물은 테트라사이클린 플랫폼이 테트라사이클린 내성균에 대한 효능과 더불어 테트라사이클린 내성균에 대한 효능이 증대된 파생모델로 지속적으로 진화하고 있으며, 약동학 및 화학적 특성이 개선되고 있음을 보여준다.[40] 테트라사이클린 치료제 도입 직후 최초의 테트라사이클린 내성 박테리아 병원체가 확인됐다. 이후 테트라사이클린 내성 박테리아 병원균이 지속적으로 확인돼 테트라사이클린의 세균성 질환 치료 효과가 제한됐다.[48]

글리실시클린과 불소피클린은 테트라사이클린에서 파생된 새로운 종류의 항생제다.[49][50][48] 이러한 테트라사이클린 유사점은 테트라사이클린 저항의 두 가지 일반적인 메커니즘, 즉 획득된 유류 펌프 및/또는 리보솜 보호에 의해 매개되는 저항을 극복하기 위해 특별히 설계되었다. 2005년에는 글리실사이클로인이라는 이름의 새로운 테트라사이클린 계열의 첫 번째 멤버인 티게시클린이 다른 항균제에 내성이 있는 감염을 치료하기 위해 도입되었다.[51] 구조적으로는 미니클린과 관련이 있지만, 분자 변경으로 인해 활동 스펙트럼이 넓어지고 다른 테트라사이클린 항생제에 비해 저항성 발달에 대한 민감도가 낮아졌다. 티게시클린은 미네소클린과 마찬가지로 박테리아 30S 리보솜에 결합해 전달 RNA의 진입을 차단한다. 이것은 궁극적으로 단백질 합성을 막아 박테리아의 성장을 억제한다. 그러나, Minocycline 분자의 9 위치에 N,N,-dimethylglycylamido 그룹을 첨가하면, Minocycline이나 Tetracycline과 비교했을 때 리보솜 표적에 대한 티게사이클로인의 친화력이 최대 5배까지 증가한다. 이것은 활동 스펙트럼의 확대와 저항 개발에 대한 민감성 감소를 허용한다.[48] 티게시클린은 20년 만에 처음으로 테트라시클린이 승인된 반면, 테트라시클린의 다른 새로운 버전은 현재 인간 임상 실험 중이다.[52]

테트라사이클린 항생제 목록

항생제(INN) 출처[40] 하프라이프[53] 메모들
테트라사이클린 자연발생 6~8시간(짧은 시간)
클로르테트라시클린 6~8시간(짧은 시간)
옥시테트라사이클린 6~8시간(짧은 시간)
데메클로시클린 12시간(시간)
리메사이클린 반합성체 6~8시간(짧은 시간)
메클로시클린 6~8시간(짧은 시간) (더 이상 판매되지 않음)
메타시클린 12시간(시간)
미니클린 16시간 이상(길이)
로리테트라시클린 6~8시간(짧은 시간)
독시사이클린 16시간 이상(길이)
티게시클린 글리세시클린스 16시간 이상(길이)
에라바시클린 최신 16시간 이상(길이) (이전에는 TP-434로 알려져 있다)는 복잡한 복부내 감염의 치료를 위해 2018년 8월 27일 FDA 승인을 받았다.[54]
새레시클린 16시간 이상(길이) (이전에는 WC 3035로 알려져 있다)는 2018년 10월 1일, 중간에서 심각한 여드름 속염의 치료로 FDA 승인을 받았다.[55] 새레시클린은 좁은 범위의 항생제다.[56][57]
오마다시클린 16시간 이상(길이) (이전에는 PTK-0796으로[58] 알려져 있다)는 2018년 10월 2일 지역사회에서 취득한 폐렴과[59] 급성피부 및 피부구조 감염의 치료를 위해 FDA 승인을 받았다.[60]

연구용 시약으로 사용

테트라사이클린 항생제 등급의 구성원은 테트라사이클린 제어 전서활성화를 이용한 유도 단백질 발현 시스템을 가진 진핵세포와 유기체 실험에서도 박테리아를 포함하는 체외 및 체내 생물의학 연구 시약으로 사용되는 경우가 많다.[61] 테트라시클린의 항균 효과를 위한 작용 메커니즘은 박테리아의 단백질 번역을 방해하여 미생물의 성장과 회복 능력을 손상시키지만 진핵 미토콘드리아에서도 단백질 번식이 방해되어 실험 결과를 혼동할 수 있는 효과로 이어진다.[62][63] 야생동물이 백신이나 약물이 들어 있는 미끼를 소비하고 있는지 확인하기 위해 야생동물의 인공 바이오마커로 활용할 수 있다. 형광색이고 칼슘에 결합되기 때문에 UV 램프를 사용해 동물에서 뽑은 치아에 들어 있는지 확인할 수 있다. 예를 들어, 그것은 미국의 너구리들이 경구광우병 백신을 먹는 것을 검사하는데 사용되었다. 그러나 이것은 연구자에게 있어 동물과 노동집약적인 절차다. 따라서 머리카락이나 수염에서 검출될 수 있는 로다민B와 같은 다른 염료가 선호된다.[64]

참고 항목

참조

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