H2 수용체 길항제

H2 receptor antagonist
원형2 H-수용체 길항제인 시메티딘의 볼-앤-스틱 모델

H2 길항제, H2RA[1] 또는 H 차단제는 위의2 두정세포의 히스타민2 H 수용체에서 히스타민의 작용을 차단하는 약물의 한 종류입니다.이것은 위산의 생성을 감소시킵니다.H 길항제는 소화불량증, 소화성 궤양, 위식도 역류 질환의 치료에 사용될 수 있습니다2.프로톤 펌프 억제제 (PPI)에 의해 능가되었습니다; PPI 오메프라졸은 H 차단제2 라니티딘과 [2]시메티딘보다 궤양과 역류성 식도염의 증상을 치료하고 완화시키는데 더 효과적인 것으로 밝혀졌습니다.

H2 길항제는 항히스타민의 일종이지만, 일반적으로 "항히스타민"이라는 용어는 종종 알레르기 반응을 완화시키는 H 길항제에 사용됩니다1.H1 길항제와 마찬가지로, 일부2 H 길항제는 수용체 길항제가 아닌 역작용제로서 기능하는데,[3] 이는 수용체의 구성적 활성 때문입니다.

시메티딘(cimetidine)이라고 불리는 원형의2 한타인은 1960년대 중후반에 스미스, 클라인 앤 프렌치(현재 글락소스미스클라인)의 제임스[4] 블랙 경에 의해 개발되었습니다.이것은 1976년에 처음 시판되었고, 최초의 블록버스터 의약품이 된 타가멧(Tagamet)이라는 상호로 판매되었습니다.정량적 구조-활성 관계(QSAR)의 사용은 다른 작용제의 개발로 이어졌습니다. 처음에는 Zantac으로 판매된 Ranitidine을 시작으로, 더 나은 부작용 프로파일을 가지고 있다고 생각되었고(나중에 반증됨), 약물 상호 작용이 적고 더 강력하다고 생각되었습니다.

모두 "-티딘"으로 끝나는 H 차단제는 알레르기 [5]증상을 완화시키는 H 수용체 길항제와 같지1 않습니다2.

반원들

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역사와 발전

Cimetidine은 후대의 약물이 개발된 전형적인 히스타민 H 수용체2 길항제였습니다.시메티딘은 스미스, 클라인 앤 프렌치(SK&F; 현 글락소스미스클라인)에서 제임스 W. 블랙, C. 로빈 가넬린 등이 위산 분비를 억제하는 히스타민 수용체 길항제를 개발하는 프로젝트의 정점이었습니다.

1964년, 히스타민이 위산 분비를 촉진하고, 또한 전통적인 항히스타민이 산 생성에 영향을 미치지 않는다는 것이 알려졌습니다.이러한 사실들로부터 SK&F 과학자들은 두 가지 다른 유형의 히스타민 수용체의 존재를 추측했습니다.그들은 전통적인 항히스타민제에 의해 작용되는 것을1 H로, 히스타민에 의해 위산의 분비를 자극하는 것을 H로2 지정했습니다.

SK&F팀은 히스타민 구조에서 출발해 고전적인 디자인 과정을 사용했습니다.수백2 개의 변형된 화합물이 당시 알려지지 않은 H 수용체의 모델을 개발하기 위한 노력으로 합성되었습니다.첫 번째 돌파구는 부분적인2 H 수용체 길항제인 N-guanylhistamine이었습니다α.이 납으로부터 수용체 모델이 더욱 미세화되었고, 이는 결국 H 수용체의2 특정 경쟁적 길항제인 부리마이드의 개발로 이어졌습니다.부림아마이드는 N-guanylhistamine보다α 100배나 더 강력하여 H 수용체에2 대한 효능을 입증합니다.

부리마이드의 효력은 경구 투여를 하기에는 여전히 너무 낮았습니다.그리고 화합물의 산 해리 상수에 의한 위에서의 구조 변형을 기반으로 한 추가적인 구조 개선에 대한 노력이 메티아미드의 개발로 이어졌습니다.메티아미드는 효과적인 약제였지만 허용할 수 없는 신독성과 무과립구증과 관련이 있었습니다.독성은 티오우레아 그룹에서 발생한다고 제안되었으며, 유사한 구아니딘 유사체는 첫 번째 임상적으로2 성공적인 한 길항제가 될 시메티딘이 발견될 때까지 조사되었습니다.

라니티딘(일반적인 브랜드명 Zantac)은 스미스, 클라인 및 프렌치의 성공과 시메티딘을 일치시키기 위해 Glaxo(현재 Glaxo SmithKline)에 의해 개발되었습니다.또한 라니티딘은 히스타민2 H 수용체의 그때그때 공정하게 정제된 모델과 정량적 구조-활성 관계(QSAR)를 이용한 합리적인 약물 설계 프로세스의 결과였습니다.글락소는 시메티딘의 이미다졸 고리를 질소 함유 치환기로 퓨란 고리로 대체함으로써 모델을 더욱 정교화했고, 그렇게 개발된 라니티딘은 훨씬 더 우수한 내성 프로파일(약물 부작용이 적음), 더 오래 지속되는 작용 및 시메티딘의 10배 활성을 갖는 것으로 확인되었습니다.

라니티딘은 1981년에 도입되었고 1988년에는 세계에서 가장 많이 팔리는 처방약이 되었습니다.H-수용체2 길항제는 훨씬 더 효과적인 양성자 펌프 억제제(PPIs)로 대체되었고, 오메프라졸은 수년 동안 가장 많이 팔리는 약이 되었습니다.

약리학

H2 길항제는 두정세포의 H 수용체에서2 히스타민의 경쟁적 길항제입니다.그들은 두정세포에 의한 산의 정상적인 분비와 식사로 자극된 산의 분비를 억제합니다.이들은 두 가지 메커니즘을 통해 이를 달성합니다.위장의 장크롬파핀 유사세포(ECL)에 의해 방출되는 히스타민은 두정세포2 H 수용체에 결합하는 것을 차단하여 산 분비를 촉진하므로, H 수용체가2 차단되면 산 분비를 촉진하는 다른 물질(가스트린, 아세틸콜린 등)이 두정세포에 미치는 영향이 감소합니다.

임상용

H-항제는2 임상의들이 산과 관련된 위장 상태의 치료에 사용합니다.[8]

  • 소화성 궤양 질환(PUD)
  • 위식도역류질환(GERD/GORD)
  • 소화불량증
  • 스트레스 궤양(라니티딘의 특정 적응증) 예방
  • 수술 중 흡인성 기흉염 예방경구 H-항진제는2 위산도와 부피를 감소시키고 흡인성 폐렴의 빈도를 감소시키는 것으로 나타났지만 IV [9]H-항진제에서는2 이러한 흡인 효과가 나타나지 않았습니다.

드물게 속쓰림을 겪는 사람들은 치료를 위해 제산제나 H-수용체2 길항제를 복용할 수 있습니다.H-항진제는2 제산제에 비해 몇 가지 이점을 제공하는데, 작용 기간이 길며(제산제의 경우 6-10시간 대 1-2시간), 효능이 더 높으며, 속쓰림이 발생할 가능성을 줄이기 위해 식전에 예방적으로 사용할 수 있는 능력이 있습니다.그러나 프로톤 펌프 억제제는 [citation needed]H-항제제보다2 치유를 더 잘 촉진하는 것으로 알려져 있기 때문에 미란성 식도염에서 선호되는 치료법입니다.

역효과

H2 길항제는 일반적으로 시메티딘을 제외하고는 잘 용인되며, 여기서 다음의 모든 약물 유해 반응(ADR)이 일반적입니다.ADR이 자주 발생하지 않는 경우에는 저혈압이 있습니다.희귀 ADR에는 두통, 피곤함, 어지러움, 혼란, 설사, 변비,[8] 발진 등이 포함됩니다.또한 1개월 이상 시메티딘으로 비과밀성 상태로 치료받은 남성의 0.1%에서 0.5%, 병리학적 과밀성 상태로 치료받은 남성의 약 2%에서 부인기종이 발생했습니다. 심지어 더 적은 수의 남성에서 시메티딘은 성욕 감퇴와 발기부전을 유발할 수도 있으며,[10] 이 모든 것은 중단 시 가역적입니다.

31건의 연구 검토 결과, 전반적인 폐렴 위험은 H 길항제 [11]사용자들2 사이에서 약 4분의 1이 더 높은 것으로 나타났습니다.

2022년 메타분석에 대한 포괄적 검토에 따르면, H 수용체 길항제의 사용은2 폐렴, 복막염, 괴사성 장결막염, 클로스트리디움 디피실 감염, 간암, 위암, 고관절 골절 [12]질환과 관련이 있습니다.

조사.

방광 질환

히스타민은 방광염을 유발하고 방광염(방광의 염증)이나 고통스러운 방광 질환과 같은 방광 질환의 증상에 기여할 수 있습니다.히스타민은 방광 평활근의 H 수용체와 결합하여2 방광 근육의 이완과 소변 저장을 촉진합니다.히스타민은 방광 질환의 발생에 직접적인 역할을 하지 않는 것으로 보이지만 방광염 및 이와 연관된 증상의 원인이 될 수 있습니다.

방광의 H 수용체는 방광 수축을 조절하는 역할을 합니다2.

H2 수용체 길항제는 동물 [13][14][15]연구에서 방광 수축을 감소시키고 방광 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다.방광 내 H 수용체의 활성화를2 차단하면 방광 수축이 감소하고 소변 저장이 개선됩니다.H 수용체 길항제는 과잉 활성 방광과 같은 방광 상태를 관리하는 데 잠재적인 역할을 할 수 있지만2, 그들은 전형적으로 방광염이나 고통스러운 방광 질환을 치료하는 데 사용되지 않으며, 방광 질환에서 그들의 작용 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않습니다.히스타민2 H 수용체 길항제가 잠재적으로 방광염이나[16][17] 고통스러운 방광 [18][19][20]질환의 증상을 완화할 수 있다는 연구는 제한적입니다.

약물 상호작용

파모티딘의 골격 공식.시메티딘과 달리 파모티딘은 다른 약물과 중요한 상호작용이 없습니다.

약동학과 관련하여, 시메티딘은 특히 간사이토크롬 P450(CYP) 경로를 통해 약물 대사 및 제거의 일부 메커니즘을 방해합니다.구체적으로, 시메티딘은 P450 효소인 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4의 억제제.이러한 효소들을 통해 약물의 대사를 줄임으로써, 시메티딘은 그들의 혈청 농도를 독성 수준으로 증가시킬 수 있습니다.와파린, 테오필린, 페니토인, 리도카인, 퀴니딘, 프로프라놀롤, 라베탈롤, 메토프로롤, 메타돈, 삼환계 항우울제, 일부 벤조디아제핀, 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제, 술포닐우레아스, 메트로니다졸 [21]및 에탄올 및 메틸렌디옥시메탐페타민(MDMA)과 같은 일부 오락용 약물을 포함하여 많은 약물이 영향을 받습니다.

최근에 개발된 H-수용체2 길항제는 CYP 대사를 변화시킬 가능성이 적습니다.라니티딘은 시메티딘만큼 강력한 CYP 억제제는 아니지만, 여전히 와파린, 테오필린, 페니토인, 메토프로롤 [22]및 미다졸람과 같은 후자의 여러 상호 작용을 공유합니다.파모티딘은 CYP 시스템에 무시할만한 영향을 미치며, 유의한 [21]상호작용이 없는 것으로 보입니다.

참고 항목

참고문헌

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