성인신경생식

Adult neurogenesis
DNA 복제의 표식인 BrdU(빨간색)는 해마 틀니테이트회(해마)의 아구영역에서 신경생식을 강조한다. Faiz 등, 2005년도의 삽화 조각.[1]
산후 21일째인 쥐의 틀니트 회에 있는 이중코르틴 표현. 오오멘 외, 2009년.[2]

성인의 신경생성은 성인의 신경줄기세포에서 뉴런이 생성되는 과정이다. 이 과정은 태아기 신경생식과는 다르다.

대부분의 포유류에서, 새로운 뉴런은 성년기 내내 뇌의 두 영역에서 태어난다.[3]

선조체보다 틀니트 회에 있는 신경 유전자에 더 많은 관심이 주어졌다. 설치류에서는 새로 태어난 틀니트 회 뉴런 중 상당수가 태어난 직후 사망하지만,[4] 그 중 상당수는 기능적으로 주변 뇌조직에 통합된다.[9][10][11] 인간 해마에서 태어난 뉴런의 수는 여전히 논쟁의 여지가 남아 있다; 일부 연구는 성인 인간에게 매일 700개의 새로운 뉴런이 해마에 추가된다고 보고한 반면,[12] 다른 연구들은 성인 해마 신경 유전자가 인간에게 존재하지 않는다는 것을 보여주거나, 만약 있다면, 감지할 수 없는 수준에 있다는 것을 보여준다.[13] 따라서 성인 뇌 기능에서 새로운 뉴런의 역할은 불분명하다. 성인 신경 유전자는 학습과 기억, 감정, 스트레스, 우울증, 부상 반응, 그 밖의 다른 조건들에 영향을 미치는 것으로 보고되고 있다.[14]

메커니즘

성인 신경줄기세포

주요 기사: 성체줄기세포 및 신경줄기세포

신경줄기세포(NSC)는 신경계의 주요 표현형을 생성하는 자생적이고 다기능적인 세포다.

계통 재프로그래밍(전환 차별화)

거주자 활혈세포의 지시에 따라 신경 미세혈관 과실체가 내부 동맥으로 재프로그래밍되고 국소 신경 미세회로를 풍부하게 한다는 증거가 나오고 있다.[15] 이 반응은 동반성 혈관신생에 의해 증폭된다.

신경생물의 모델 유기체

주요 기사: 모델 유기체

플라나리아어

플라나리아인은 팔라스와 함께 플라나리아 연구의 선조로 재생 연구를 하는 데 사용된 가장 초기 모델 유기체 중 하나이다. 플라나리아인은 최근 몇 십 년 동안 신경생식을 검사하는 데 사용된 전형적인 무척추동물 모델이다. 평면주의자의 중추신경계는 머리에 2개의 로브와 2개의 복측신경줄로 완전히 형성되긴 했지만 단순하다. 이 모델은 분열 후 완전하고 완전하게 기능하는 신경계를 무성으로 재현하여 신경생물의 일관된 검사를 가능하게 한다.

액솔로틀

액솔로틀은 다른 척추동물들에 비해 흔하게 쓰이지 않지만 여전히 재생과 신경생식을 검사하는 고전적인 모델이다. 비록 악솔로틀이 사지 재생의 측면에서 생물 의학 연구에서 자리를 잡았지만,[16][17] 모델 유기체는 손상에 이어 새로운 뉴런을 생성하는 강력한 능력을 보여주었다.[18][19] 액솔로틀은 무척추동물과 포유류 사이의 교량 유기체로서 기여해 왔는데, 이 종은 작은 틈새에 국한되지 않고 광범위한 뉴런 집단을 형성하는 완전한 신경 유전체를 겪을 수 있는 재생 능력을 가지고 있기 때문이다.[20] 그러나 복잡성과 구조는 인간의 신경 발달에 여러 면에서 복잡하고 유사하다.

제브라피쉬

제브라피쉬는 장기생식 시 투명성 때문에 오랜 기간 고전적인 발달모델로 활동해 왔으며, 초기 발달 신경생식에 많이 활용돼 왔다.)[21][22] 제브라피쉬는 수명을 통해 신경생성 지속으로 다양한 조직과 완전한 뉴런 다양성을 재생할 수 있는 강한 신경생성 능력을 보이고 있다(제브라피쉬 뇌 내에서 아직 확인되지 않았기 때문에 아스트로사이테스는 제외). 최근 수십 년 동안 이 모델은 피해에 따른 성인 재생과 신경 유전자에서 그 역할을 확고히 해 왔다.[23][24][25] 제브라피쉬는 액솔로틀과 마찬가지로 무척추동물과 포유류 사이의 교량 유기체로서 핵심적인 역할을 해 왔다. 제브라피쉬는 유전적 조작의 현장 용이성과 복잡한 신경계를 제공하면서 상대적으로 유지 비용이 적게 드는 빠르게 발전하는 유기체다.

병아리

비록 아비안들이 주로 초기 배아 발달을 연구하는데 사용되었지만, 최근 수십 년 동안 발달한 병아리는 신경생성 및 재생에 중요한 역할을 해왔는데, 이 병아리는 어린 나이에 뉴런 전환이 가능하지만, 성인이 되어서야 신경생성 능력을 상실하기 때문이다.[26] 성숙기에 비해 신경 재생 능력이 상실됨에 따라, 조사자들은 신경 유전체의 유전적 조절 장치를 더 자세히 조사할 수 있게 되었다.

설치류

추가 정보: 설치류에 대한 동물실험

설치류인 쥐와 쥐는 산티아고 라몬 이 카잘에 의해 현대 뉴런이 발견된 이후 가장 두드러진 모델 유기체였다. 설치류들은 매우 유사한 구조와 인간에게서 발견되는 것과 유사한 재생 능력이 거의 없는 복잡한 신경계를 가지고 있다. 그러한 이유로 설치류는 임상 전 시험에서 많이 사용되어 왔다. 설치류는 복잡한 행동을 담당하는 광범위한 신경회로를 표시해 둔부 가지치기 및 축삭 연구에 이상적이다.[27] 유기체가 강한 인간 아날로그를 만드는 반면, 모델은 이전 모델에서 찾아볼 수 없었던 한계점을 가지고 있다: 더 높은 유지 비용, 더 낮은 번식 수, 그리고 제한된 신경 생성 능력이다.

설치류에서 성인 신경생물은 아스트로사이테스에서의 노치 신호 전달의 선택적 붕괴에 의해 유발될 수 있다:[28] 이것은 선조체 회로에 기능적으로 통합되는 새로운 뉴런을 생성한다.[29]

설치류의 심실하부 및 덴트레이트 교리 성인의 신경생성은 산화 스트레스를 발생시키고 활성산소의 생성으로 DNA와 지질을 모두 손상시킬 수 있다.[30] 산후 신경생식으로 인한 산화 스트레스는 나이가 들면서 발생하는 학습량과 기억력 저하에 크게 기여할 수 있다.[30]

문어

일반적인 문어 a, 두팔로포드라고도 알려진 이 유기체는 새로운 세포를 생산할 수 있는 뇌의 능력을 보여주는 복잡한 신경계를 가지고 있다. 이 경우, 그리고 비교했을 때, 이 유기체들은 새롭게 형성된 뇌세포를 사용함으로써 예측할 수 없는 환경에 적응한다.[31] 이것은 짧은 수명(약 1년)을 넘는 것으로, 야생 일반 문어들은 대부분의 에너지를 짝짓기와 새끼 돌봄에 집중한다.[32][33] 다른 단명종과 마찬가지로 문어속은 해마가 복잡하게 번져 공간/내비게이션에 필요하며,[34][35] 장단기 기억력이 있다는 연구결과가 나왔다.[36][circular reference]

치카데스

검은머리 병아리는 노래 발성, 가소성, 기억력 등에서 신경 메커니즘으로 신경과학 분야에서 잘 알려진 모델종이다. 검은머리 병아리는 먹이를 캐는 행동이 특징이기 때문에 큰 무리의 송새와 다른 종이다. 이러한 행동 때문에, 박새들은 그들의 놀라운 공간 기억을 통해 묘사될 수 있다. 해마 밀도의 계절적 변화는 1994년[37] 가을(10월)에 뉴런 생존이 절정에 달한 이후, 주사 몇 주 [37]후 티미딘(아래 신경생성 추적 참조)[37]으로 표시된 세포에 의해 측정되었다. 집참새와 같은 새를 캐싱하는 비식품 캐싱하는 것과 비교하면, 박새들은 가을부터 봄까지 해마 뉴런 모집이 상당히 많았다.[38] 해마의 밀도의 변화는 특히 더 나은 공간적 기억력이 생존을 극대화하는 겨울 동안 사재기 행태의 증가와 직접적인 관련이 있다.[38]

최초 발견 이후 20년이 넘는 기간 동안,[37] 기억 속에 있는 병아리 해마의 구체적인 역할은 많은 주목을 받았다. 실험 환경에서 해마 병변은 위치의 메모리에 영향을 미치며,[39] 이 특정 역할에 대한 이전의 개념을 검증한다. 또한, 뉴런 증식을 실험적으로 억제하면 공간 기억 작업에 대한 점수가 감소하여 새로운 뉴런이 기존 뉴런과 동일한 역할을 한다는 것을 뒷받침한다.[40] 해마의 특정한 기능은 해마의 부피의 계절적 변화와 결합되어 공간 기억력 통합에 대한 그들의 일시적인 이점을 가리킨다. 모두 종합하면, 검은 모자를 쓴 병아리의 해마에 있는 성인 신경 유전자는 계절 음식 캐싱 행동과 직접적인 상관관계에서 뉴런 생존을 위한 선택적 메커니즘을 제안한다.

발달적으로 방사형 글라이알 세포라고 불리는 유전자 세포는 그들의 목적지에 새로 태어난 뉴런을 완화시키는 것으로 생각된다.[41] 방사상 활엽세포는 조류 심실영역의 소마에서 성인 전뇌의 실질까지 과정을 확장한다.[42] 이 뉴 뉴런들은 HVC에서[43] 티미딘 투여 후 3일 후, 해마에 도달하기 7일 전에 관찰되었다.[38] 새로운 뉴런의 조류 이동은 포유류 종과 유사하며,[42] 포유류 종 및 그 이상의 신경 유전자를 탐구하는 미래 방향을 제공한다. 그러나, 포획은 야생 해마에 비해 해마의 양을 줄이는 것으로 나타났다.[44] 포획된 새의 신경생성 감소는 스트레스, 운동 부족, 사회적 상호작용 감소, 제한된 캐싱 기회 등에 의해 야기될 수 있다.[44]

추적신경생식

새로운 기능 뉴런의 생성은 다음과 같은 섹션에 요약되어 여러 가지 방법으로 측정할 수 있다.[45]

DNA 라벨 표시

라벨이 붙은 DNA는 분열된 세포의 혈통을 추적할 수 있고, 딸 세포의 위치를 결정할 수 있다. 핵산 아날로그는 뉴런 생성 세포의 게놈(글리알 세포나 신경 줄기 세포 등)에 삽입된다.[46] 티민 아날로그(3H) 티미딘과[47] 브르두[48](BrdU)는 일반적으로 사용되는 DNA 라벨로, 각각 방사선과 면역화학에 사용된다.

뉴런 혈통 표지를 통한 운명 결정

DNA 라벨링은 신경 혈통 표지와 함께 새로운 기능 뇌세포의 운명을 결정하는 데 사용될 수 있다. 첫째, 라벨이 부착된 뉴클레오티드가 새로 분할된 딸 세포의 모집단을 검출하는 데 사용된다. 그리고 나서 면역측정에서 항원으로 사용될 수 있는 단백질의 발현에 있어서 특정한 세포 타입이 독특한 차이로 결정된다. 예를 들어 NeuN/Fox3와 GFAP는 뉴런, 글리아, 후피 세포를 검출하는 데 흔히 사용되는 항원이다. Ki67은 세포 증식을 탐지하는 데 가장 많이 사용되는 항원이다. 일부 항원은 특정 줄기세포 단계를 측정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 줄기세포는 플뤼리포텐도를 유지하기 위해 sox2 유전자를 필요로 하며 CNS 조직에서 줄기 세포의 지속적인 농도를 검출하는 데 사용된다. 단백질 네스틴은 중간 필라멘트로 액손의 방사형 성장에 필수적이기 때문에 새로운 시냅스의 형성을 감지하는 데 사용된다.

크레-록스 재조합

일부 유전적 추적 연구는 크레-록스 재조합을 이용하여 lacZ나 GFP 유전자와 같은 기자 유전자에 프로모터를 결합시킨다.[46][49] 이 방법은 세포분할과 라벨링의 장기정량화에 사용할 수 있는 반면, 앞서 언급한 절차는 단기정량화에만 유용하다.

바이러스 벡터

재조합 바이러스를 이용해 특정 종류의 세포로만 표현되는 특정 표지자(일반적으로 GFP와 같은 단백질 불소포레)를 인코딩하는 유전자 정보를 삽입하는 것이 최근 보편화되고 있다. 마커 유전자는 프로모터의 다운스트림에 삽입되어, 해당 프로모터와 결합되는 전사 인자를 포함하는 세포에만 마커를 전사하게 된다. 예를 들어, 재조합형 플라스미드,는 동안 비 doublecortin 영향을 세포들을 표현하는 떠나더라도 그들이 함유한 감염된 세포 녹색 빛에 노출되면 푸른 옷을 입은 range[50]자외선에, fluoresce를 만들고 doublecortin의 프로모터는 단백질 주로 뉴런들에 의해 표현된 GFP을 위한 순서 부호화 상류 포함할 수 있다. 그 플라스미드의 많은 세포들이 플라스미드와 형광체의 복제본을 여러 개 포함할 것이며, 이로 인해 형광 성질은 감염된 세포의 혈통을 따라 전달될 수 있게 된다.

신경줄기세포나 신경전구세포처럼 뉴런을 발생시키는 세포에 라벨을 붙임으로써 새로 생성된 뉴런의 생성, 증식, 나아가 이동까지 추적할 수 있다.[51] 단, 플라스미드는 장기간 안정적이지만, 그 단백질 제품은 반수명이 매우 가변적일 수 있고 형광이 감소할 수 있으며, 너무 희석되어 복제 횟수에 따라 보이지 않을 수 있으므로, 이 방법은 자가시미 추적에 더욱 유용하다는 점에 유의해야 한다.뉴런 자체보다는 신경 전구체나 신경줄기세포. 바이러스 벡터를 통한 유전물질의 삽입은 특정 조직 영역의 총 세포 수에 비해 산발적이고 드물게 나타나는 경향이 있어 세포분열의 정량화가 부정확하다. 그러나 위의 방법은 완전한 세포 형태뿐만 아니라 세포가 언제 태어났는지에 관한 매우 정확한 데이터를 제공할 수 있다.[52]

신경생식억제방법

성인 신경생물의 역할을 분석하는 많은 연구들은 특정 뇌 부위의 세포 증식을 억제하고 신경생물의 억제를 모방하는 방법을 사용하여 행동에 미치는 영향을 관찰한다.[14]

약리학적 억제

약리학적 억제는 많은 이점을 제공하기 때문에 다양한 연구에서 널리 사용된다. 조사 등 다른 방법에 비해 일반적으로 저렴하며, 다양한 종에 사용할 수 있으며, 대상자에 대한 침습적 시술이나 수술이 필요하지 않다.

그러나 이러한 억제제를 특정 지역의 확산을 억제하는 데 사용할 수 없기 때문에 다른 시스템이 영향을 받는 비특정적 효과를 초래할 수 있기 때문에 이 방법은 특정한 난제를 제기한다. 이러한 영향을 피하려면 신경생성과 무관한 시스템에 미치는 영향을 최소화하기 위해 최적의 선량을 결정하기 위한 더 많은 작업이 수행되어야 한다.

성인의 신경생식에 대한 일반적인 약리학적 억제제는 화학요법제인 메틸아조시메탄올 아세테이트(MAM)이다. 연구에 흔히 사용되는 다른 세포분열억제제는 시타라빈과 테모졸로미드다.

약리유전학

성인 신경생물의 효과를 연구하기 위해 사용되는 또 다른 방법은 약리학적 모델을 사용하는 것이다. 이 모델들은 신경 유전자와 특정 줄기세포 촉진자에게 특정 전구체를 표적으로 하여 보다 구체성을 부여할 수 있기 때문에 약리학적 경로와는 다른 이점을 제공한다. 그것은 또한 특정 약물의 상호작용과 시간적 특수성을 허용한다. 이것은 뇌의 다른 부위가 정상적으로 발달한 후, 특히 성인기에 신경생식을 관찰하는 데 유익하다.

헤르페스 심플렉스 바이러스 티미딘키나아제(HSV-TK)는 항바이러스제와 연계해 성인 신경생식을 억제하는 연구에 활용돼 왔다. 유리섬유질 산성 단백질과 네스틴 발현을 이용한 줄기세포 타겟팅으로 작용한다. 이들 표적 줄기세포는 항바이러스제에 노출되면 세포 증식 대신 세포사멸을 겪는다.

크레 단백질은 또한 타목시펜으로 치료할 때 유전자 변화를 겪을 줄기세포를 타겟으로 하는 데 흔히 사용된다.

조사

조사법은 성인의 신경생식을 매우 구체적으로 억제하는 방법이다. 다른 시스템에 영향을 미치고 비특이적인 영향을 주지 않도록 뇌를 대상으로 할 수 있다. 특정 뇌 영역을 대상으로 하는 데까지 사용될 수 있는데, 뇌의 다른 영역에 있는 성인의 신경 유전자가 행동에 어떤 영향을 미치는지 결정하는 데 중요하다.

그러나 조사에는 다른 방법보다 비용이 많이 들고 훈련된 개인이 있는 대형 장비도 필요하다.

해마에서 성인의 신경생성 억제

많은 연구들은 쥐나 쥐와 같은 다른 포유류에서 성인의 신경생식을 억제하는 것이 그들의 행동에 어떤 영향을 미치는지 관찰해왔다.[14] 해마에서 성인의 신경생성 억제는 학습과 기억력, 조건화, 그리고 조사 행동에 다양한 영향을 미치는 것으로 나타났다.

해마에서 성인의 신경 유전자가 부족한 쥐와 관련된 연구에서 손상된 공포 조절이 관찰되었다.[53] 해마에서 성인의 신경생성 억제는 조사를 수반하는 과제의 행동 변화와도 연관되어 있다.[54] 쥐는 또한 성인 신경 유전자가 부족할 때 문맥화된 공포와 공간적 위치의 학습 장애에 대응하여 문맥화된 동결 행동을 감소시키는 것을 보여준다.[55][56]

패턴 분리 효과

앞서 언급한 연구들에서 나타난 학습과 기억력의 변화는 패턴 분리를 조절하는 데 있어서 성인 신경생물의 역할과 관련이 있다고 생각된다.[14] 패턴 분리는 "이벤트가 서로 분리되고 간섭이 감소할 수 있도록 유사한 입력에서 중복성을 제거하는 프로세스와 더불어 보다 직교, 희소, 범주화된 출력 세트를 생산할 수 있다"[57]로 정의된다.

패턴 분리의 이러한 장애는 다른 학습 및 기억 작업에서 나타나는 장애를 설명할 수 있다. 간섭을 줄이는 능력이 떨어지면 학습에서 신경생물이 미치는 영향과 해석 행동 결과의 한계로 패턴 분리가 구별되기는 어렵지만 새로운 기억을 형성하고 유지하는 데 더 큰 어려움을 겪을 수 있다."[14][58]

연구에 따르면 억제된 성인 신경 유전자를 가진 쥐는 문맥화된 공포 조절을 구별하고 배우는 데 어려움을 보여준다.[14] 성체 신경생성이 차단된 쥐도 유사한 맥락에서 구별해야 할 때 미분 동결이 손상된다.[59] 이것은 또한 팔이 더 멀리 떨어져 있을 때보다 더 가까이 있을 때 방사형 팔 미로 시험에서 공간 인식에 영향을 미친다.[60] 서로 다른 패턴 분리 테스트에서 신경생성 효과를 평가하는 행동 연구의 메타 분석은 문헌에 예외가 있기는 하지만 신경생성 절제술의 성과에 대한 일관된 효과를 보여주었다. "[61]

행동억제에 미치는 영향

행동 억제는 쥐와 다른 동물들에게 그들이 현재 하고 있는 것을 멈추는 데 있어 중요한데, 위협이나 그들의 주의가 필요할 수 있는 다른 것에 대응하여 상황을 재평가하기 위해서입니다.[14]

해마가 있는 쥐는 고양이 냄새와 같은 위협에 노출되었을 때 행동 억제가 덜 된다.[62] 정상적인 세포 증식과 쥐의 발달에 있어서의 틀니트 회의 발달도 생소한 성인 수컷 쥐에게 노출되었을 때 행동 억제의 한 예인 냉동 반응을 약화시킨다.[63]

잘못된 대답이나 행동을 억제하는 것은 그러한 반응을 억제하는 능력을 요구하기 때문에, 행동 억제의 이러한 장애는 학습과 기억의 과정에도 연관되어 있다.[14]

시사점

배움의 역할

성인 신경생물의 기능적 관련성은 불확실하지만,[64] 학습과 기억력에 해마 성인 신경생식이 중요하다는 일부 증거가 있다.[65] 새로운 뉴런이 기억 용량을 증가시키거나,[66] 기억 사이의 간섭을 줄이거나,[67] 기억에 대한 시간에 대한 정보를 추가한다는 것을 증명하기 위한 계산 이론을 포함하여, 증가된 신경생성과 인식 개선 사이의 관계에 대한 여러 메커니즘이 제안되었다.[68] 는 신경 발생의 비율 실질적으로 성인기 동안 바뀌지 않는다를 감안할 때 독특한 삽화적 기억은 단순히 특정한 나이의 젊은 뉴런의 생산에 동료들 이벤트의 독특한 특징을 나타내는 기억할 만할 경우 6과 안정된 새로운 시냅스를 설립하기 위해 의지하며 생성될 수 있는 것이 제안되고 있다.9] 신경생물을 감소시키는 것을 목표로 한 실험은 결론에 이르지 못한 것으로 증명되었지만, 몇몇 연구들은 어떤 종류의 학습에서 신경생물에 의존하는 것을 제안했고,[70] 다른 연구들은 효과가 없다고 보았다.[71] 학습 행위 자체가 뉴런 생존 증가와 관련이 있다는 연구결과가 나왔다.[72] 그러나 성인의 신경생식이 어떤 종류의 학습에도 중요하다는 전반적인 발견은 모호하다.

알츠하이머병

해마 신경생성 감소가 알츠하이머병(AD)의 발달을 가져올 수 있다는 연구결과도 있지만, 뉴런 손실을 보상하기 위해 암몬의 뿔 CA1 부위(AD 해마병리학의 주요 부위)에서 AD환자가 신경생성을 증가시켰다는 가설도 있다.[73][74] 신경생성과 알츠하이머병의 정확한 관계는 알려지지 않았지만, 인슐린 유사 성장인자 1-절연 신경생물은 해마의 가소성에 큰 변화를 일으키고 알츠하이머 병리학에 관여하는 것처럼 보인다.[75] 신경스테로이드인 알롭페르놀론은 뇌에서 계속되는 신경생식을 돕는다. 노령과 알츠하이머 병에 걸린 뇌의 알로페놀론 수치가 감소한다.[76] 알로페탄올론은 알츠하이머병 마우스 모델의 인지결손을 되돌리기 위해 신경생성 역손상을 통해 나타났다.[77] 에프 수용체와 에프린 신호는 해마에서 성인 신경 유전체를 조절하는 것으로 나타났으며 AD의 일부 증상을 치료할 수 있는 잠재적 대상으로 연구되어 왔다.[78] 아포이, PS1, APP 등 AD의 병리학과 관련된 분자도 해마의 성체 신경 유전자에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.[79]

정신분열증의 역할

조현병 환자의 해마 부피 감소는 성인 신경생식 감소에 따른 것으로 추정된다는 연구결과가 나왔다. 이에 상응하여, 이러한 현상은 질병의 많은 증상의 근본적인 원인일 수 있다. 나아가 여러 연구 논문에서는 4개의 유전자인 디스트로브레빈 결합 단백질 1(DTNBP1)과 조현병 1(DISC1)에서 교란된 네우레굴린 1(NRG1)과 뉴런 1 수용체(ERB4)를 뉴런의 정상적인 재생에서 이러한 결손의 원인으로 언급하였다.[80][81] 우울증과 정신분열증의 유사성은 두 질병 사이의 생물학적 연관성을 시사한다. 그러나 이러한 관계를 명확히 증명하기 위해서는 더 많은 연구가 이루어져야 한다.[82]

성인 신경생성과 주요 우울증

연구에 따르면 성인 해마 신경 유전자는 주요 우울증 장애(MDD)와 반비례한다.[83] 주요 우울장애 동물모델 해마에서 신경유전증이 감소하고 항우울제, 전기충격요법 등 많은 질환 치료법이 해마 신경유전증을 증가시킨다. 주요 우울장애를 가진 개인의 해마 신경생성 감소는 글루코코르티코이드라고 불리는 스트레스 호르몬의 수치가 높은 것과 관련이 있을 수 있다는 이론이 나왔다. 해마는 시상하부-하수체-아드레날린 축에 글루코코르티코이드 수치가 높을 때 글루코코르티코이드를 적게 생산하도록 지시한다. 그러므로 오작동하는 해마는 주요 우울증을 가진 사람들의 만성적으로 높은 글루코코르티코이드 수치를 설명할 수 있다. 그러나 일부 연구에서는 해마가 주요 우울장애를 가진 개인에서 낮아지지 않고 해마가 변해도 혈당류코르티코이드 수치가 변하지 않아 연관성이 여전히 불확실하다는 결과가 나왔다.

스트레스와 우울증

현재 많은 사람들은 스트레스가 우울증의 시작에 가장 중요한 요소라고 믿고 있다. 위에서 논의한 바와 같이 해마세포는 스트레스에 민감하여 신경생성 감소로 이어질 수 있다. 이 지역은 우울증의 원인과 치료법을 조사할 때 더 자주 고려되고 있다. 쥐의 부신 제거가 틀니트 회의 신경 유전자를 증가시켰다는 연구결과가 나왔다.[84] 부신은 스트레스 요인에 반응해 코티솔을 생성하는 역할을 하는데, 만성적으로 생성되면 세로토닌 수용체 감소를 유발하고 뉴런의 탄생을 억제하는 물질이다.[85] 코르티코스테론을 정상 동물에게 투여하면 그 반대 효과인 신경생식을 억제한다는 사실이 같은 연구에서 밝혀졌다.[84] 이 병에 투여되는 가장 대표적인 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)[86]이며 그 효능은 신경유전증에 의해 설명될 수 있다. 정상적인 뇌에서 세로토닌의 증가는 해마와의 연결을 통해 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)의 억제를 유발한다. 그것은 CRH 방출을 감소시키고 로쿠스 코울루아에서 기능하는 노르에피네프린 기능을 다운 조절하기 위해 파라브실 핵에 직접 작용한다.[84] CRH가 억제되고 있기 때문에, CRH의 레벨 상승과 관련된 신경생물의 감소도 역전되고 있다. 이것은 특히 우울증 증상을 개선시키는 것으로 보여진 해마의 틀니트 회에 있는 5-HT1a 수용체에서 더 많은 뇌 세포의 생성을 가능하게 한다. 보통 뉴런이 성숙하는 데는 약 3주에서 6주가 걸리며,[87] 이는 SSRI가 발효되는 데 걸리는 시간과 거의 같은 시간이다. 이 상관관계는 SSRI가 우울증 증상을 줄이기 위해 신경유전증을 통해 작용한다는 가설을 강화한다. 일부 신경과학자들은 소수의 초창기 뉴런이 실제로 기존의 신경 회로에 통합되어 있다는 점에서 신경생성이 기능적으로 유의하다는 회의감을 표명했다. 그러나, 최근의 한 연구는 항우울제 효능에 신경 유전자가 필요하다는 것을 증명하기 위해 비인간 영장류(NHP)의 초기 해마 뉴런의 조사를 이용했다.[88]

성인으로 태어난 뉴런은 스트레스 조절에 역할을 하는 것으로 보인다.[89][90] 연구는 신경 유전자를 특정 항우울제의 유익한 작용과 연관시켜, 감소된 해마 신경 유전자와 우울증 사이의 연관성을 시사했다.[91][92] 과학자들은 선구자적 연구에서 신경생식을 X선방사 기술로 예방할 때 생쥐의 항우울제 투여의 행동적 편익이 역전된다는 것을 입증했다.[93] 실제로 신생 뉴런은 GABA 수용체의 차등 발현으로 인해 구식 뉴런보다 흥분성이 높다.[94] 따라서 그럴듯한 모델은 이러한 뉴런들이 HPA 축의 부정적 피드백 메커니즘(생리학적 스트레스)과 어쩌면 편도체(자극에 대한 두려운 반응을 담당하는 뇌의 영역)를 억제하는 데 있어 해마의 역할을 증대시키는 것이다.[vague] 실제로 성인 신경생물의 억제는 약간의 스트레스를 받는 상황에서 HPA 축 스트레스 반응을 증가시킬 수 있다.[89] 이는 스트레스 완화 활동(학습, 새롭지만 양성적인 환경에 대한 노출, 운동)과 신경생리학적 스트레스(코르티솔) 또는 심리적 스트레스(예: 격리)에 노출된 동물이 신생아 n의 현저한 감소된 수준을 보인다는 관찰을 연결하는 수많은 발견과 일치한다.urons. 만성적인 스트레스 조건에서 항우울제에 의한 신생아 뉴런의 상승은 스트레스 반응에 대한 해마의 의존적 제어를 향상시킨다; 신생 뉴런이 없으면 항우울제는 스트레스 반응의 조절을 회복할 수 없고 회복이 불가능해진다.[90]

일부 연구는 학습과 기억력이 우울증과 연관되어 있으며, 신경생식증(Neurogenesis)이 신경성 플라스틱을 촉진할 수 있다는 가설을 세웠다. 한 연구는 기초 수준에서, 가소성에 의해, 그리고 따라서 화학이 아닌, 분위기를 조절할 수 있다고 제안한다. 따라서 항우울제 치료의 효과는 가소성 변화에 부차적일 뿐이다.[95] 그러나 또 다른 연구는 항우울제와 가소성 사이의 상호작용을 입증했다; 항우울제 플루옥세틴은 성인 쥐의 뇌에서 가소성을 회복시키는 것으로 나타났다.[96] 이 연구의 결과는 가소성 변화에 부차적인 것이 아니라 항우울제 치료가 그것을 촉진시킬 수 있다는 것을 암시한다.

수면 감소 효과

한 연구는 수면 부족을 설치류 해마의 신경생식 감소와 연관시켰다. 관찰된 감소에 대해 제안된 메커니즘은 글루코코르티코이드의 증가된 수준이었다. 2주간의 수면부족이 신경유전 억제제 역할을 한 것으로 나타났는데, 정상수면 복귀 후 역전돼 정상세포 증식의 일시적 증가까지 이어진 것으로 나타났다.[97] 더 정확히 말하면, 코르티코스테론의 수치가 높아지면 수면부족은 이 과정을 억제한다. 그럼에도 불구하고 만성 수면부족 후 정상적인 신경생성 수치는 2주 후에 돌아오며 일시적으로 신경생성이 증가한다.[98] 이것이 인정되지만, 간과되고 있는 것은 일시적인 당뇨성 저혈당 상태 동안에 나타나는 혈당 수요다. 미국 당뇨병 협회는 많은 문서들 중에서 일시적인 저혈당 상태 동안에 발견되는 유사감소증과 동요를 문서화한다. 혈액학적 포도당 감소와 신경 활동 및 기분 사이의 연관성을 능숙하게 입증하려면 훨씬 더 많은 임상 문서가 필요하다.

파킨슨병 치료에 사용 가능

파킨슨병은 실체성 니그라의 도파민성 뉴런이 점진적으로 손실되는 것이 특징인 신경퇴행성 질환이다. 태아 도파민성 전구세포 이식은 해당 환자의 임상 증상을 개선시킬 수 있는 세포 교체 치료법의 가능성을 열어놓았다.[99] 최근 몇 년 동안 과학자들은 성인 포유류 뇌에서 특히 도파민성 표현형 같은 새로운 뉴런을 만들어낼 수 있는 잠재력을 가진 신경줄기세포의 존재에 대한 증거를 제공해 왔다.[100][101][102] 설치류에서 도파민의 실험적인 고갈은 피부하위 영역과 뇌하위 영역의 전구세포 증식을 감소시킨다.[103] 증식은 D2형(D2L) 수용체의 선택적 작용제에 의해 완전히 회복된다.[103] 신경줄기세포는 신경유전성 뇌영역에서도 확인되었는데, 신경유전성이 구성적으로 진행 중인 신경유전성 뇌영역에서는 신경유전성이 정상적인 생리적 조건에서 발생하지 않는다고 생각되는 중간뇌나 선조체 등 비신경유전성 영역에서도 확인되었다.[99] 새로운 연구는 사실 선조체 안에 신경생물이 있다는 것을 보여주었다.[104] 체내 성인 신경줄기세포를 지배하는 요인에 대한 세밀한 이해는 결국 퇴화된 뉴런을 대체하기 위해 자가생성 신경줄기세포를 동원함으로써 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에 대한 우아한 세포치료로 이어질 수 있다.[99]

외상성 뇌손상

외상성 뇌 손상은 부상 메커니즘에 따라 다양하며, 1차 및 2차 부상을 초래하는 둔기 또는 관통성 외상을 유발하여 흥분성 및 비교적 넓게 퍼진 신경 사인이 발생한다. 테러와의 전쟁으로 인한 외상성 뇌 손상의 수가 압도적으로 많기 때문에, 엄청난 양의 연구가 외상성 뇌 손상의 병태생리학뿐만 아니라, 신경 보호적 개입과 회복적 신경 유전자를 촉진하는 가능한 개입에 대해 더 잘 이해하기 위해 배치되었다. 프로게스테론, 에스트로겐, 알롭 메탄올론과 같은 호르몬 개입은 최근 수십 년 동안 염증 반응 스턴트 뉴런 사망을 줄이기 위해 외상성 뇌손상에 따른 가능한 신경보호제로서 크게 연구되어 왔다.[105][106][107][108] 성인 신경생식에 대한 재생능력이 부족한 설치류에서 α7 니코틴닉 아세틸콜린 수용체 작용제 PNU-282987) 투여에 따른 줄기세포 활성화가 손상된 망막에서 확인됐으며 외상성 뇌손상 후 포유류 신경생물의 활성화를 검사하는 후속 작업이 진행됐다.[109] 현재 인구에 사용하기 위해 임상-III상을 통과한 의료 개입은 없다.

영향을 미치는 요인

노년의 변화

신경생식증은 노령 동물의 해마에서 현저히 감소하고 있어 해마 기능의 노령 관련 감소와 연관될 가능성이 제기된다. 예를 들어, 노령 동물의 신경생성 비율은 기억력의 예측이다.[110] 그러나, 나이든 동물에서 새로 태어난 세포는 기능적으로 통합된다.[111] 신경생물이 일생에 걸쳐 발생한다는 점을 감안할 때, 해마는 성인기에 크기가 꾸준히 증가하여, 따라서 노령 동물에서 과립세포의 수가 증가할 것으로 예상할 수 있다. 그러나 증식이 세포사멸에 의해 균형을 이루고 있음을 나타내는 것은 그렇지 않다. 따라서 해마 기능과 연계된 것으로 보이는 것은 해마에 새로운 뉴런이 추가된 것이 아니라 과립세포의 회전율이다.[112]

운동의 효과

주요 기사: 신체운동의 신경생물학적 영향 § 신경탄성성

과학자들은 자발적인 운동 형태의 신체 활동이 쥐와 쥐의 해마에서 신생아 뉴런의 수를 증가시키는 결과를 가져온다는 것을 보여주었다.[113][114] 이것들과 다른 연구들은 두 종에서 배우는 것이 육체적인 운동에 의해 향상될 수 있다는 것을 보여주었다.[115] 최근 연구에 따르면 뇌에서 유래된 신경영양인자와 인슐린과 같은 성장인자 1이 운동유발 신경생물의 핵심 매개체라고 한다.[114][116] 운동은 NMDA 수용체의 NR2B 하위 단위뿐만 아니라 BDNF의 생산을 증가시킨다.[114] 운동은 혈류에서 해마를 포함한 다양한 뇌 영역으로 IGF-1의 흡수를 증가시킨다. 게다가, IGF-1은 해마에서 c-fos 표현을 바꾼다. IGF-1이 차단되면 운동은 더 이상 신경유전증을 유발하지 않는다.[116] 다른 연구에서는 기분전환 호르몬인 베타엔돌핀을 생성하지 않은 쥐를 운동시키는 것은 신경생식에 아무런 변화가 없다는 것을 증명했다. 그러나 운동과 함께 이 호르몬을 생산한 쥐들은 신생 세포의 증가와 생존율을 보였다.[117] 운동 매개 신경 유전자와 학습 강화 사이의 연관성은 여전히 불분명하지만, 이 연구는 노화 및/또는 알츠하이머 질환 분야에서 강한 시사점을 가질 수 있다.

카나비노이드의 영향

일부 연구는 카나비노이드의 자극이 배아줄기세포와 성체줄기세포 모두에서 해마의 새로운 신경세포의 성장을 초래한다는 것을 보여주었다. 2005년 서스캐처원 대학의 쥐를 대상으로 한 임상 연구는 해마의 신경 세포가 재생되는 것을 보여주었다.[118] 마리화나의 주요 정신 활성 성분인 THC와 유사한 합성 약물이 뇌 염증으로부터 어느 정도 보호를 제공한다는 연구 결과가 나왔다. 이는 새로운 뉴런의 생성에도 영향을 미칠 수 있는 시스템 내의 수용체 때문이다.[119] 그럼에도 불구하고, Rutgers University를 대상으로 한 연구는 쥐의 해마에서 행동 가능성의 동기화가 THC 투여 후 어떻게 변화되었는지를 보여주었다. 동기화 부족은 메모리 표준 테스트에서 성능 저하에 해당한다.[120] 최근 연구에 따르면 대마초 천연 캐나비노이드인 카나비디올(CBD)이 성인 신경생식을 증가시키면서도 학습에는 아무런 영향을 미치지 않는다고 한다. 그러나 THC는 학습을 손상시켰고 신경생성에는 아무런 영향을 미치지 않았다.[121] 대마초 사용자의 모발 분석에서 더 큰 CBD 대 THC 비율은 오른쪽 해마의 회백질 감소에 대한 보호와 관련이 있다.[122] CBD는 또한 현재 대마초의 영향을 받고 있는 사람들의 산문 리콜과 시각-공간 연상 기억의 결손을 약화시키는 것으로 관찰되어,[123][124] 심한 THC 노출에 대한 신경 보호 효과를 시사했다. 신경생물은 신경보호 효과에 역할을 할 수 있지만, 더 많은 연구가 필요하다.

몇몇 연구는 THC와 해마 신경생성 사이에 긍정적인 연관성이 있다고 보고했다.[125][126] 그들 중 일부는 biphasic 효과를 저평가하고,[125] 그들 중 일부는 부정적인 효과의 일부가 특정 기간 동안의 노출로 인한 노이로제에 기인할 수 있으며, 그것은 역전될 수 있다고 표현한다.[127]

규정

신경 줄기세포 미세 환경의 신호 전달 경로 요약.

많은 요소들이 해마의 신경생성 속도에 영향을 미칠 수 있다. 운동과 풍요로운 환경은 뉴런의 생존을 촉진하고 신생아 세포를 기존 해마에 성공적으로 통합시키는 것으로 나타났다.[128][129][130][131] 뇌 허혈,[132] 간질 발작,[133] 세균성 뇌수막염 이후 신경 유전자가 발생하기 때문에 중추신경계 손상이 또 다른 요인이다.[134] 반면 만성 스트레스, 바이러스 감염, 노화 등의 질환은 뉴런 증식 감소로 이어질 수 있다.[135][136][137][138] 혈액 내 순환 인자는 신경생식을 감소시킬 수 있다. 건강한 노화인간에서는 특정 화학요소의 혈장과 뇌척수액이 상승한다. 마우스 모델에서 이러한 케모카인의 혈장 수준은 신경생성 감소와 상관관계가 있으며, 신경생성은 특정 전지구적 연령 의존적 전신 변화에 의해 변조될 수 있음을 시사한다. 이들 화학 물질에는 생쥐와 인간 염색체에 고도로 국부화된 CCL11, CCL2, CCL12 등이 포함되어 있어 노화에 유전적 위치를 포함하고 있다.[65] 또 다른 연구는 글리아에 의해 생산되는 사이토카인 IL-1베타를 포함한다. 그 연구는 IL-1을 차단하는 것이 바이러스 감염으로 인한 신경생물의 심각한 손상을 부분적으로 막을 수 있다는 것을 발견했다.[139]

후생유전적 조절은 신경생성에도 큰 역할을 한다. DNA 메틸화는 Dlx2, Neurog2, Sp8과 같은 신경 유전자의 조절을 통해 산후 신경생물에 대한 심실 부위의 성인 신경줄기세포의 운명 결정에 중요하다. miR-124와 miR-9와 같은 많은 마이크로RNA는 개발 중 피질 크기와 레이어링에 영향을 미치는 것으로 나타났다.[140]

역사

산티아고 라몬 이 카잘을 포함한 초기 신경원자학자들은 신경계가 고정되어 재생이 불가능하다고 생각했다. 대뇌피질에서 성인 포유류 신경생식에 대한 최초의 증거는 1962년 조셉 알트먼에 의해 제시되었고,[141] 1963년 해마의 움푹 들어간 회에서 성인 신경생식에 대한 시연이 이어졌다.[142] 1969년 조셉 알트먼은 후각구 안에 성체가 생성해 내는 과립세포 뉴런의 근원으로 이 회전철수를 발견하고 이름을 붙였다.[143] 1980년대까지 과학계는 초기 연구에서 세포 증식을 입증하는 가장 직접적인 방법, 즉 3H-시미딘 자동방사선촬영법을 사용했음에도 불구하고 이러한 발견을 무시했다. 그 무렵 셜리 바이얼[144][145](그리고 마이클 카플란)은 포유류(래트)에 성체 신경 유전자가 존재한다는 것을 다시 보여주었고, 노트봄은 조류에서도[146] 같은 현상을 보여 이 주제에 대한 새로운 관심을 불러일으켰다. 1990년대의[147][148] 연구는 마침내 성인의 신경생식에 대한 연구를 주류로 내세웠다. 또한 1990년대 초에는 비인간 영장류와 인간에게서 해마 신경 유전자가 입증되었다.[149][150] 더 최근에는 어른 토끼의 소뇌에 있는 신경생식도 특징으로 나타나고 있다.[151] 또한 일부 저자들(특히 엘리자베스 굴드)은 성인의 신경 유전자가 일반적으로 신피질을 포함한 신경 유전자와 관련이 없는 뇌 내의 영역에서도 발생할 수 있다고 제안했다.[152][153][154] 그러나, 다른 사람들은[155] 새로운 세포가 광택에서 유래했을 수도 있다고 주장하면서, 이러한 발견의 과학적 증거에 의문을 제기했다. 최근의 연구는 신경줄기세포에 대한 GABA의 규제 효과를 입증했다. GABA의 잘 알려진 뇌 억제 효과는 줄기세포가 휴면 상태가 되는 국소 회로에도 영향을 미친다. 그들은 디아제팜(발륨)이 비슷한 효과를 가지고 있다는 것을 발견했다.[156]

참고 항목

참조

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