심장 신경 파고

Cardiac neural crest
심장신경 파고복합체
세부 사항
식별자
라틴어콤플렉스크리스테 신경성 심근
해부학적 용어

신경 파고 세포는 세포, 조직,[1] 장기계의 발전에 필요한 다발성 세포다.신경 파고 세포의 하위 집단은 심장 신경 파고 복합체다.이 콤플렉스는 상피-망막 변형과 인두 아치 3, 4, 6을 통한 심장으로의 이주를 행하는 중간 태상 및 소마이트 3에서 발견되는 세포들을 말한다.[2]

심장 신경 파고 복합체는 초기 발달 동안 대동맥의 유출 정화 및 모델링에 도움을 주는 결합 조직을 형성하는 데 중요한 역할을 한다.[2]콤플렉스를 절제하면 흔히 디조지 증후군에 있는 증상과 유사한 심근기능이 손상된다.[3]결과적으로, 인두 아치에 채워지는 심장 파고 세포의 제거는 흉선, 부갑상선, 갑상선에 미치는 영향에 따라 흐른다.[4]

신경 파고 세포는 신경관이 형성되는 동안(척수와 뇌에 대한 프리커서) 끼여져 있는 일시적인 다발성(일부 다른 유형의 세포가 생길 수 있지만 전부는 아니다) 세포들의 집단으로, 따라서 발달하는 동안 신경관의 등측(상단) 부위에서 발견된다.[5]그것들은 엑토더름 세균층에서 유래되지만, 그것들은 매우 중요하고 다른 종류의 세포들을 매우 많이 낳기 때문에 때때로 네 번째 세균 층이라고 불린다.[5][6]그들은 몸 전체로 이동하며 뉴런, 활엽 세포, 피부 속 색소 함유 세포, 머리 속 골격 조직 세포, 그리고 더 많은 수의 분화 세포를 만들어낸다.[5][6]

심장신경정맥류세포(CNCCs)는 신경정맥류 세포의 일종으로, 신경정맥류 능선(인두아치 위의 호 모양 융기)으로 이동한 다음 제3·4·6기 인두아치와 심장유출로(OFT)로 이동한다.[5][6][7]

그것들은 oic 플래카드(나중에 귀를 형성할 배아를 개발하는 구조)에서 세 번째 소미트(골격근, 척추, 진피가 될 중간체의 클러스터)까지 확장된다.[5][6]

심장 신경 파고 세포는 큰 동맥의 근육과 결합 조직 벽의 생성, 심장 격막의 일부, 갑상선, 부갑상선, 흉선의 일부를 포함한 많은 기능을 가지고 있다.그들은 멜라노사이트와 뉴런, 그리고 인두 아치의 연골과 결합 조직으로 분화한다.그것들은 또한 혈액 속의 산소를 감시하고 호흡을 조절하는 기관인 경동맥 신체의 생성에 기여할 수 있다.[5][6]

철새 심장 신경 파고 세포의 경로

심장 신경 파고 세포의 이동CNCC는 신경 파고에서 시작하여 최종 목적지에 도달한 후 더욱 전문화된다.

유도

신경유도는 생식기 세포가 최종 명칭이나 유형으로 분화하는 것이다.CNCC가 될 유전자 세포는 헨슨의 노드에 대한 인식기에서 발견된다.[7][8]생식기 세포는 신경주름으로 들어온다.Wnt, fibroblast 성장인자(FGF), 뼈모형유전단백질(BMP)과 같은 분자는 생성자 세포가 CNCC가 되도록 유도하는 신호를 제공한다.[7][8]신경 파고 유도를 촉진하는 신호 캐스케이드에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.그러나 BMP가 너무 높거나 낮으면 세포가 이동하지 않는 중간 수준의 BMP가 필요한 것으로 알려져 있다.[8]

초기 마이그레이션

유도 후 CNCC는 셀과 셀의 접촉면을 잃는다.이것은 세포외 매트릭스를 통해 이동하며 그 구성 요소와 상호작용을 할 수 있게 해준다.CNCC는 그들의 필로포디아와 라멜리포디아(세포가 이동 경로를 탐사할 수 있는 세포질의 확장을 포함하는 액틴)의 도움을 받아 신경관을 떠나 등측방 경로를 따라 순환 능선으로 이동한다.[5][6][7]이 경로를 따라 CNCC는 서로 연결되어 이동 셀의 스트림을 형성한다.이동 흐름의 앞쪽에 있는 세포는 특수한 다각형 형태를 가지고 있으며 후행 세포보다 빠른 속도로 증식한다.[8]

개발

심장 신경 파고(Cardiac neural pretest)는 소마이트 3과 심장 유출로로 이동되는 중음계 플래카드 사이의 세포 영역에서 유래한다.[9]이 세포들은 신경관에서 인두 아치 3, 4, 6을 채우기 위해 이동하며 인두 아치 4에서 유래한 유출구의 가장 많은 인구를 가지고 있다.[2]여기서부터 세포의 하위 집단이 대동맥 대동맥의 내피질로 발전하고 다른 세포들은 유출구로 이동하여 대동맥 심폐와 트렁크 증식을 형성하게 된다.[2][10]다른 ectomesenchymal 세포들은 흉선과 부갑상선들을 형성할 것이다.[11]

상피-망막 전이

이주하기 전에, 상피-망막 전이이라고 알려진 과정 동안, 세포 접촉의 손실, 세포골격의 리모델링, 운동성 증가와 매트릭스의 세포외 구성 요소와의 상호작용이 있다.[12]이 과정에서 중요한 단계는 상피세포에 존재하는 접착단백질 E-cadherin을 억제해 이동과정을 시작하는 것이다.이 억제 메커니즘은 성장 인자 BMP 신호 전달을 통해 발생하여 전사 억제기 Smad-interaction 단백질 1(Sip1)을 켜고 상피-망상 전환의 시작을 표시한다.[13]

조기이주

이주가 진행되는 동안, 인두 아치를 위한 파고 세포는 라멜리포디아와 필로포디아를 통해 서로 접촉을 유지한다.단거리 국소 접촉은 라멜리포디아와 함께 유지되며, 장거리 비 국소 접촉은 필로포디아와 함께 유지된다.[14]이 과정에서 코넥신 43(Cx43)은 갭 접합이라고 알려진 채널의 형성을 조절하여 셀 상호작용을 조절한다.[1]유전자이전 마우스에서 Cx43 기능이 손상되면 관상동맥 패턴이 변화하고 비정상적인 유출이 발생한다.[15]추가 갭 접속 신호는 p120 캐테닌 신호와 교차 대화 중에 형성된 캐더린 매개 세포 접착에 의존한다.[16]

적절한 유출구 형성은 섬유질 성장인자(FGF) 세포 분비에 의해 설정된 모포겐 농도 구배에 의존한다.FGF 분비 세포에서 가장 멀리 떨어진 심장 파고 세포는 FGF 분비 세포에 더 가까운 세포보다 낮은 농도의 FGF8 신호를 수신할 것이다.이것은 유출구를 적절히 형성할 수 있게 한다.[17]롬보메레스 3과 5에 위치한 세포는 세마포린으로부터의 신호 신호 신호에 따라 프로그램된 세포 사멸을 겪는다.이 지역에 세포가 부족하면 볏이 없는 지역이 형성된다.[18]

이주의 과정은 허용성 세포외 매트릭스를 필요로 한다.[2]아르기닐전달효소 효소는 변환 후 수정 과정에서 새로 합성된 단백질에 아르기닐 그룹을 추가함으로써 이러한 환경을 조성한다.[19]이 과정은 세포의 운동성을 돕고 액틴 세포골격 내에 들어 있는 단백질이 이주를 위해 준비되도록 보장한다.[2]

순환 활주 능선

후두 인두 능선을 향한 세포이동은 카우달 인두 아치가 형성될 수 있도록 하기 위해 중단될 수밖에 없다.[2]이 일시 중지 메커니즘에 대해서는 거의 알려져 있지 않지만, 병아리를 대상으로 한 연구에서는 섬유소성 부착물을 형성하는 데 있어서 중간 표현 인자 에프린B3와 에프린B4의 역할을 밝혀냈다.[20]

코우달 인두 및 아치 동맥 응축

인두 아치는 외부 외피와 내부 내피로 둘러싸인 중피세포에서 유래된 세포로 구성된 조직이다.[2]카우달 인두 아치가 형성되면 심장 신경 파고 복합체가 이를 향해 이동하며 3, 4, 6번 아치에 서식하게 된다.이 이동을 이끄는 세포들은 세포외 기질과의 접촉을 유지하고, 외피 아치를 향한 확장의 역할을 하는 필로포디아를 포함하고 있다.[2][14]다양한 비밀 요인들이 세포의 적절한 방향성을 보장한다.FGF8은 인두 아치 4로 향하는 세포 이동을 유도하는 화학적 매력으로 작용한다.[1][14]

파고 세포의 움직임을 지시하는 두 번째 신호 전달 통로는 내더린 리간드 계열이다.심장 신경 파고 세포는 EphrinA와 Ephrin B의 신호 전달 지침에 따라 올바른 인두 아치에 채워진다.이것은 인두 아치의 수용체 발현과 일치한다.Pharyngeal arch 3은 EphrinA와 EphrinB1 수용체를 표현하고 Pharyngeal arch 2는 EphrinB2를 표현하며, EphrinA와 EphrinB 변이를 결합하여 심장 신경 파고 세포의 이동을 유도할 수 있다.[2]

대동맥아치 리모델링

대동맥궁동맥은 대동맥에서 배아의 머리와 줄기로 혈액을 운반한다.[21]일반적으로 유출관의 초기 발달은 인두 아치 내의 대동맥에서 양쪽 대칭의 가지를 이루는 단일 혈관으로 시작된다.이 과정은 정확한 일련의 루프와 심장 정렬을 보장하기 위한 전제조건으로 유출구의 연장이 필요하다.[1]심장 신경 파고 복합체는 그 후 트렁크 쿠션에서 결장하고 심내막 쿠션의 나선화 이전에 내피층까지 국소화하여 협곡 능선을 형성한다.이것은 나중에 리모델링을 거쳐 성인 심장에 존재하는 왼쪽 대동맥 패턴을 형성한다.[1]세 번째 대동맥 아치에서 발견된 세포군은 공통 경동맥이 생기게 된다.네 번째 대동맥 아치에서 발견된 세포는 원위 대동맥 아치와 오른쪽 쇄골하동맥을 형성하기 위해 구별되는 반면 여섯 번째 대동맥 아치의 세포는 폐동맥으로 발전한다.심장 신경 파고 세포는 동맥 3, 4, 6의 발달과 동맥 1과 2의 동시 퇴행을 지지하는 Hox 유전자를 표현한다.심장 신경 파고 세포에 Hox 유전자가 절제되면 결함 있는 유출 정화 현상이 발생한다.[21]

심장 신경 파고복합체 절제

정상발달과 심장신경마비 분화시 발생하는 일반적인 이상과의 비교

심장유출이상

심장 신경마비 복합절제술 시 나타나는 주요 심장유출 이상 중 하나는 지속성 트러커스 동맥류다.[9]이것은 동맥 줄기가 분열되지 않고 폐동맥과 대동맥의 분리를 야기할 때 발생한다.[1]이것은 정상적인 발달 동안 정상적으로 사라지곤 했던 혈관이 남아 경동맥 혈관을 방해하기 때문에 대동맥 심폐 중격막의 부족을 초래한다.[9]심장과 그와 연관된 큰 혈관의 기형은 심장 신경 파고 복합 절제술의 범위와 위치에 따라 달라진다.[9]심장의 신경 마개를 완전히 제거하면 대부분의 경우 하나의 유출 밸브와 심실 중격 결함으로 특징지어지는 영구적인 트러커스 동맥이 생긴다.[22]뇌중뇌 신경 파고 세포는 그 존재로 인해 동맥류가 지속되기 때문에 심장 유출 정화의 정상적인 발달을 방해한다.[23]그러나, 트렁크 신경 파고 세포의 추가는 정상적인 심장 발달을 초래한다.[9]

심장유출 이상현상의 다른 결과로는 팔롯의 테트라로지, 아이젠멘거의 복합체, 대혈관의 전이, 이중 배출구 우심실이 있다.[9]

대동맥대동맥이상

대동맥 재정의는 심장의 초기 발달 과정에서 비정상적인 루프에 의해 발생하며 심실중격격막 결함을 동반한다.[3]대동맥 심폐중격막의 비정상적인 형성 대신에, 심장 신경의 파고 부분을 제거하면 우선 대동맥이 생기게 되는데, 여기서 대동맥의 잘못된 위치가 좌심실과는 반대로 심실중격막에서 발견된다.[22]이것은 대동맥이 우심실의 흐름으로부터 약간의 탈산소를 공급받기 때문에 산소화된 혈액의 감소를 초래한다.대동맥 대퇴동맥을 둘러싸고 있는 인두 아치에서 엑토메네켄시메의 내피관의 양이 감소한다.[9]

대동맥 대동맥 이상 증상의 다른 결과로는 이중 대동맥 아치, 경동맥 및 좌측 대동맥 아치의 가변 부재가 있다.[9]

심장에 대한 기능적 변화

심장에 대한 기능적 변화는 절제된 병아리의 표현형에서 구조적 변화가 관찰되기 훨씬 전에 명백해진다.이는 배아가 심장에 대한 형태학적 변화를 타협하여 혈관확장을 통한 심장기능을 유지하기 때문이다.배아 뇌졸중 부피와 심박출량 증가에도 불구하고, 이러한 감소된 수축 보상은 심장관의 불완전한 루핑으로 인한 개발 혈관의 정렬 불량으로 이어진다.[9]

성인 심장에서 심근 수축은 세포 탈분극화를 통해 발생하며 전압 정량 칼슘 채널을 통해 칼슘의 유입을 허용한다.이후 칼슘을 사코플라즘성 망막에 다시 주입하면 세포내 칼슘이 감소해 심근 이완을 일으킨다.[21]심장 신경 파고 복합체를 제거하면 심근의 수축성이 감소한다.영구적인 트러커스 동맥류를 함유한 배아에서는 칼슘 전류가 2배 현저하게 감소하여 심장의 흥분- 수축 결합 과정을 방해하여 수축성 감소를 유발한다.[9][21]

폐정맥계

심장 발생 중에는 폐계통이 발달하기 전에 심장 신경 파고 복합체의 이주가 일어난다.심장신경정맥 복합체가 온전한 영구적인 트러커스 동맥과 배아를 발달시킨 병아리 배아의 폐정맥에는 뚜렷한 차이가 없다.심장 신경 파고 복합체의 절제술은 눈에 보이는 정맥 결함이 관찰되지 않기 때문에 전신 또는 폐정맥계에서는 역할을 하지 않는다.[24]

파생상품개발

인두 아치의 인구 때문에 심장 신경 파고 복합체의 제거는 흉선, 부갑상선, 갑상선에 미치는 영향에 따라 흐른다.[11]

위치

대동맥의 평활근과 대동맥의 평활근을[25] 형성하는 인두 아치와 트러커스 동맥(내부) 속으로.

대동맥의 앞쪽은 네 개의 항문 전 강낭이 된다: (은하중강낭, 상하중장강낭, 하하중장강낭, 대동맥신장강낭)

순환 능선에서 일시 정지

주기적 아치에서 CNCC는 인두 아치가 형성되는 동안 마이그레이션을 일시 중지해야 한다.[5][6][7][8]

인두 아치로 이동

CNCC는 새롭게 형성된 인두 아치, 특히 세 번째, 네 번째, 여섯 번째 아치로의 이동을 계속한다.인두 아치에서 CNCC는 갑상선과 부갑상선 형성을 돕는다.[5][6][7]

선두 세포는 이주를 돕는 긴 필로포디아(filopodia)를 가지고 있는 반면, 이동의 중간에 있는 세포는 앞과 뒤쪽에 돌기가 있어 선두 세포와 상호 작용하고 의사소통하며, 세포의 뒤를 쫓고 세포외 매트릭스로부터 신호를 수신할 수 있다.[8]

세포외 매트릭스 내의 다양한 성장 인자와 전사 인자는 셀을 신호하여 특정 아치 쪽으로 유도한다.[8]예를 들어, FGF8에 의한 신호 전달은 CNCCS를 네 번째 아치로 유도하고 세포의 생존을 유지한다.[8]

심장유출로 이동

심장유출관은 발달 중인 태아의 임시 구조물로, 심실과 대동맥 주머니를 연결한다.일부 CNCC는 인두 아치를 넘어 심장 유출구로 이동한다.[5][7][8]심장유출관의 CNCCS는 유출구의 아항과 하위 폐심근(근육심장조직)의 접합부에 심근과 중신맥의 형성에 기여한다.[8]CNCC 중 더 작은 부분은 근위부 유출구로 이동하며, 여기서 심실 유출 중격막을 닫는 것을 돕는다.[5][7]

분자 경로

CNCC의 분화, 확산, 이동 및 사멸을 위해서는 많은 신호 분자가 필요하다.관련된 분자 경로에는 Wnt, Natch, BMP, FGF8 및 GATA 분자군이 포함된다.이러한 신호 경로 외에도 이러한 과정은 혈류, 전단 스트레스, 혈압 등의 환경적 요인에 의해 매개된다.[26]

CNCC는 1차 심장장과 2차 심장장의 심장 유발 중간 세포와 상호작용하는데, 이 세포는 심장 초승달에서 파생되어 심내막, 심근, 심외막을 발생시킨다.CNCC 자체는 혈관 매끄러운 근육 세포와 심장 뉴런의 전구들이다.[27]

예를 들어 심장의 유출을 두 개의 트레이인 폐동맥과 발달 심장의 대동맥으로 유도하는 대동맥 심폐중격막(APS) 형성에 CNCC가 필요하다.이는 CNCC와 심장성 중간부 사이의 신호 전달에 의존하는 리모델링의 예다.이 신호 전달이 중단되거나 CNCCS에 결함이 있는 경우 심혈관 이상이 발생할 수 있다.이러한 이상 현상에는 지속적인 트러커스 동맥류(PTA), 이중 배출구 우심실(DORV), 팔로트 및 디조지 증후군의 사선학 등이 포함된다.[28]

Wnt

wnt 단백질은 세포내 신호 전달 경로를 활성화하는 세포외 성장 요인이다.두 가지 종류의 경로가 있다: 표준 경로와 비수평 경로.고전적인 표준 Wnt 경로에는 신호 중재자로서 B-catenin 단백질이 포함되어 있다.Wnt는 프로테아솜 분해 방지를 통해 B-catenin을 유지한다.따라서 B-catenin은 Wnt가 있는 곳에서 안정화되며 TCF/LEF 전사 인자와 상호작용을 통해 유전자 전사를 조절한다.[29]표준 Wnt/B-catenin 경로로 세포 증식을 제어하는 것이 중요하다.[30]비수평 Wnt 경로는 B-catenin에 독립적이며 표준 Wnt 신호에 대한 억제 효과가 있다.[29]

Wnt 신호 전달 경로는 OFT 개발뿐만 아니라 CNCC 개발에도 역할을 한다.[29]마우스에서는 B-catenin의 감소로 CNCC의 확산이 감소한다.[29]Wnt 코어셉터 Lrp6의 하향 조절은 등측 신경관과 인두 아치의 CNCC 감소로 이어지고 심실, 중격 및 OFT 결함을 초래한다.[29]CNCC 개발의 셀 사이클 규제와 CNCC 마이그레이션의 개시에는 특히 표준 Wnt 신호가 중요하다.[29]비수평적 Wnt 신호는 심장 분화와 OFT 발달을 촉진하는 데 더 큰 역할을 한다.[29]

노치

노치는 혈관 매끄러운 근육 세포에 대한 CNCC의 분화와 심장 근세포(심장의 근육 세포)의 증식을 위해 신호가 필요한 투과성 단백질이다.생쥐에서 노치 신호의 교란은 대동맥 아치 분기결함과 폐협착증을 초래하고 폐동맥의 전구체인 제6 대동맥 대동맥의 평활근세포 발달에 결함이 생기게 된다.[26]인간에게 있어 노치의 돌연변이는 대부분 2첨판 대동맥판막질환과 대동맥판막 석회화를 초래한다.[31]

뼈 형태생성 단백질

골형성 단백질(BMPs)은 신경 파고 세포가 심장 쿠션(심장 밸브 및 셉타로 가는 전구체)으로 이동하거나 대동맥 대동맥의 근육 세포를 원활하게 하기 위한 신경 파고 세포 분화를 위해 필요하다.신경 파고 특이 알크2 결핍 배아에서 유출구의 심장 쿠션은 신경 파고 세포 이동의 결함으로 세포가 부족하다.[32]

섬유블라스틱 성장인자 8

2차 심장장 세포의 심장유출량을 조절하기 위해서는 섬유질 성장인자 8(FGF8) 전사 인자가 필수적이다.FGF8 생쥐 돌연변이는 낙후된 대동맥과 대동맥의 전이 등 다양한 심장 결함을 가지고 있다.[33][34]

가타

DNA 염기서열 GATA에 결합하는 복잡한 분자인 GATA 전사 인자는 심장발달 중 세포 혈통 분화 제한에 중요한 역할을 한다.심혈관계 발달에서 GATA6의 1차적 기능은 유출구와 대동맥 아치의 형태생성 패터닝을 조절하는 것이다.CNCC에서 GATA6가 비활성화된 경우 지속성 트러커스 동맥류, 중단 대동맥 아치 등 다양한 심혈관 결함이 발생할 수 있다.이 표현형(무균형)은 GATA6가 혈관 매끄러운 근육 세포 내에서 비활성화될 때도 관찰되었다.[35]GATA6는 Wnt(Wnt2-GATA6)와 결합하여 심장의 후극(유입구)을 발달시키는 역할을 한다.[36]

CNCCS 및 이등성 심장병

연구자들 사이에서는 CNCC가 인간의 심장 조직을 수리하는 데 사용될 수 있는지에 대한 관심이 있다.인간의 심장마비는 흔하고 사망률도 높다.혈관성형이나 수술 등 병원이 투여할 수 있는 응급치료가 있지만 그 이후에는 장기간 약물치료를 받을 가능성이 높아 향후 심장마비에 더 취약해진다.심장마비의 다른 합병증으로는 심장 부정맥과 심부전이 있다.[37]

배아에서는 CNCC가 중요하지만, 일부 CNCC는 신경 파고 줄기 세포라고 불리는 휴면상태에서 성인기까지 유지된다.2005년 토미타는 포유류 심장에서 병아리 배아의 신경 심장에 신경 심층 줄기세포를 이식했다.이들 CNCC는 CNCC와 동일한 등측방 경로를 이용해 병아리의 발달 심장으로 이동하며 신경세포와 활엽세포로 분화하는 것으로 나타났다.[38]

타무라의 2011년 연구는 어린 생쥐의 심장마비(심근경색) 이후 CNCC의 운명을 조사했다.어린 생쥐의 CNCC는 강화된 녹색 형광 단백질(EGFP)으로 태그가 붙여진 후 추적되었다.꼬리표가 붙은 CNCC는 심실유출관에 집중됐고, 심실심근에서도 일부 발견됐다.이 세포들은 또한 심장이 성장함에 따라 심근 세포로 분화되고 있는 것으로 나타났다.비록 덜 발견되었지만, 이 EGFP라고 이름 붙여진 CNCC들은 여전히 성인의 심장에 있었다.심장마비가 유도되었을 때 CNCC는 허혈성 경계지역(아직도 살릴 수 있는 손상된 조직의 영역)에 집적하여 괴사 조직을 대체하는 심근세포로 분화하여 조직의 재생에 어느 정도 기여하는 데 기여하였다.[39][40]

참조

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