TPX2

TPX2
TPX2
Protein TPX2 PDB 1ol5.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스TPX2, C20orf1, C20orf2, DIL-2, DIL2, FLS353, GD:C20orf1, HCA519, HCTP4, REP86, p100, 미소관핵생성인자, TPX2 마이크로튜브핵생성인자
외부 IDOMIM: 605917 MGI: 1919369 HomoloGene: 8107 GeneCard: TPX2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

22974

72119

앙상블

ENSG000088325

ENSMUSG000027469

유니프로트

Q9ULW0

A2APB8

RefSeq(mRNA)

NM_012112

NM_001141975
NM_001141976
NM_001141977
NM_001141978
NM_028109

RefSeq(단백질)

NP_036244

NP_001135447
NP_001135448
NP_001135449
NP_001135450
NP_082385

장소(UCSC)Chr 20: 31.74 ~31.8 MbChr 2: 152.69 ~152.74 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

Xklp2에 대한 표적 단백질은 TPX2 [5][6][7]유전자에 의해 인간에서 암호화되는 단백질이다.M단계에서 미세관 조립 및 성장을 유도하는 데 핵심적인 역할을 하는 여러 스핀들 조립 요소 중 하나입니다.

TPX2의 주요 도메인

TPX2는 2개의 NLS 함유 도메인을 가지고 있으며, 하나는 아미노 말단 도메인이고 다른 하나는 카르복시 말단 [8][9]도메인이다.NLS와 더불어 TPX2의 카르복시 말단 도메인은 단백질의 3분의 2 이상을 커버하는 탠덤 반복으로 구성되며 주로 알파 헬리컬 [10][11]함량으로 구성될 것으로 계산적으로 예측된다.이 영역은 구조화되지 않은 영역으로 분리된 보존 잔류물의 5개 클러스터로 더 나눌 수 있다. α3-7.[11] α3-6은 모두 특징적인 "FKARP" [11]모티브가 이어지는 중심 α-나선 영역을 포함한다.α7은 코일형 코일을 형성할 것으로 계산 예측되는 [11]긴 α-나선 스트레치를 나타낸다.마지막으로 TPX2의 카르복시 말단의 최종 35개의 아미노산은 4중합체 키네신 [12][13]Eg5와의 상호작용을 담당한다.

TPX2는 아미노산 87의 KEN박스(K-E-N) 모티브 1개와 아미노산 119, 341, 708의 [14]D박스(R-X-X-L) 모티브 3개를 포함한다.두 모티브 [15][16]유형 모두 APC/C에 의한 TPX2의 조절 및 분해에 중요한 것으로 의심되어 왔다('세포 사이클에서의 TPX2의 조절' 참조). 이러한 모티브의 돌연변이는 전형적으로 APC/C에 의한 유비쿼티화에 대한 내성을 기질화한다.그러나 시험관내 유비쿼티네이션 분석에 따르면 APC/C의 [14]활성제인 Cdh1에 의한 인식에는 KEN 박스와 함께 TPX2의 N말단 영역의 첫 83개 아미노산만이 적절한 것으로 나타났다.

미소관 조립체에서의 역할

TPX2는 여러 생화학적 분석에서 미세관 관련 단백질(MAP)로 작용하고 M상 [5][17][18][9][19]동안 스핀들 미세관과 함께 국재화하는 것으로 나타났다.그것은 미세관 핵 형성에 역할을 하고 임포틴 단백질에 의해 조절된다.

TPX2는 RanGTP 유도 미세관 핵생성을 허용하기 위해 임포틴α 친화력을 감소시키는 보체 역할을 한다.이는 Xenopus laevis 난자 추출물에서 시험관내 및 [20][18]Hela 세포에서 인체 상동성 체내로 입증되었다.TPX2는 또한 TPX2를 인산화하는데 책임이 있고 세포 [9]증식에 필수적인 효소인 Aurora A 키나제를 활성화하고 모집하는 데 중요하다.TPX2는 여전히 아미노 말단 [9]도메인을 통해 미세관을 결합할 수 있지만 핵 수입 인자 α의 존재 하에서 Aurora A 키나제와 결합하고 결합하는 것을 방지한다.이는 M상 미세관 핵형성을 억제하는 것으로 이어진다.반면, RanGTP는 [20]RanGTP를 통한 임포틴α의 치환에 의해 억제에서 해방되지만, TPX2는 외인성 및 내인성 RanGTP의 고갈 없이 미세관 조립을 유도하는 것으로 나타났기 때문에 유리 TPX2 활성에는 RanGTP가 필요하지 않다.이는 TPX2가 RanGTP 액티비티의 다운스트림임을 나타내지만 TPX2가 RanGTP에 의해 직접 규제되는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다.

TPX2가 미세관 핵 형성을 촉진하는 메커니즘은 아직 결정되지 않았다.제안된 메커니즘 중 하나는 형광 [21]현미경으로 검증된 미세관 조립 및 분해 중 미세관 팁에서 튜브린 서브유닛 오프레이트를 직접적으로 억제하는 TPX2의 역할에 기초하고 있다.이것은 부분적으로 유리 튜브린 서브유닛을 격리하고 작은 멀티 서브유닛 튜브린 복합체를 핵으로 만드는 TPX2의 역할에 의해 가능하며, 이는 또한 효과적인 유리 튜브린 [21]농도를 감소시킴으로써 성장 속도를 둔화시킨다.따라서 TPX2가 중합체 형태로 미세관을 안정화시키는 것은 미세관 핵 형성에 기여한다.계산 시뮬레이션에 따르면 TPX2는 인접한 튜브린 서브유닛 [21]간의 결합 안정성을 랜덤하게 증가시킴으로써 마이크로튜브 팁에서의 튜브린 서브유닛 역학을 억제하는 것으로 추측된다.

또한, TPX2는 크로마틴 의존 스핀들 조립체에서 중요한 것으로 나타났습니다.중복된 중심체를 사용하더라도 TPX2는 겹치는 반평행 마이크로튜브 [18]어레이를 가진 안정적인 양극성 스핀들을 형성하기 위해 필요한 것으로 입증되었습니다.구체적으로는 TPX2는 마이크로튜브 질량을 증폭하고 [22]극성을 유지하기 위해 augmin과 협력함으로써 스핀들 조립 중 마이크로튜브 분기에 기여합니다.RanGTP와 TPX2가 모두 [22]존재하면 더 많은 부채꼴 미세관 구조가 형성되지만 RanGTP 없이 TPX2에 의한 분기 핵생성이 관찰된다.Ran [22]단독에 비해 두 성분이 모두 있을 때 분기 형성 속도도 향상됩니다.

미세관 핵생성에 필요한 TPX2 영역은 카르복시 말단 절반(아미노산 319-716)[22]에 존재하며, TPX2 도메인은 최소 필요조건으로 α5-7이며, 도메인 α3-4는 더 빠른 속도로 조기 유도를 가능하게 하여 핵생성 효율성에 기여한다.TPX2의 아미노 말단 절반도 [11]반응의 효율을 증가시킨다.TPX2 α5-7은 알려진 2개의 γ-TuRC [11]핵생성활성화제 모티브인 SPM 및 γ-TuRC와 배열 유사성을 공유하는 보존 영역을 아미노산 배열에 포함한다는 점에서 단백질의 나머지 부분과는 다르다.SPM과 같은 모티브는 α5 도메인 내에서 발견되며, δTuNA와 같은 모티브는 α5 도메인에서 시작하여 SPM과 같은 모티브로 늘어나는 것을 알 수 있습니다.이러한 두 가지 모티브가 없으면 미세관 결합 능력이 [11]유지되었지만 시험관 내에서는 미세관 핵생성이 관찰되지 않았다.그러나 이들 두 모티브는 미세관 분기 핵형성에 필수적인 것만이 아니다.α5와 α6의 FKARP 모티브도 이 [11]과정을 자극하기 위해 필수적이다.또한 도메인α7의 α-나선 영역 신장 및 Eg5와 상호작용하는 C-말단 잔류물은 미소관 분기핵 형성에 있어서도 [11]중요하다.α5-7 도메인은 이 과정에서 중요하지만, 어느 도메인도 내재된 미세관 핵생성을 [11]가지지 않는다.

미세관과의 결합 및 결합의 관점에서 TPX2의 3개 도메인α3-7 중 적어도 어느 하나가 [11]시험관 내에서의 유의한 결합 및 결합에 필요하다.또한 도메인의 연속적인 덧셈 또는 뺄셈이 미소관 결합 및 결합 [11]용량의 선형 변화를 초래하지 않기 때문에 이들 도메인이 공동으로 미소관 결합 및 결합을 매개할 가능성이 있다.

Aurora A 키나제를 통한 활성화 및 왕복

TPX2는 짧은 43개의 아미노산 긴 아미노산 말단 배열을 이용하여 Aurora A의 촉매 도메인을 결합함으로써 Aurora A 키나제를 활성화하고 키나제를 활성 [23][24]상태로 고정시킨다.보다 구체적으로, 이 상호작용은 키나제의 활성화 세그먼트를 기질 결합을 위해 보다 유리한 배치로 위치시키고, 중요한 포스포트레오닌 잔기를 보통 PP1에 의해 오로라 A 키나제의 비활성화를 위해 노출되고 접근 가능한 표적인 매몰 위치로 흔들어서 오로라 A를 활성 배치로 고정시킨다.특히 TPX2와 Aurora A 사이의 이러한 인식은 cAMP 의존성 단백질 키나제(cAPK) 촉매 코어와 그 측면 영역 간의 인식과 유사하며, 키나제 [23]조절에서 반복적인 테마를 시사한다.[23]활성화된 오로라 A는 TPX2를 인산화하지만, 오로라 A의 TPX2의 인산화 작용이 어떤 영향을 미치는지 아직 불분명하다.

균열 억제 및 Eg5와의 상호작용에서의 역할

내인성 수치에 걸쳐 4배인 TPX2를 2세포 배아를 가진 배반체에 주입했을 때, 절단 정지가 [12]유도되었다.이러한 중단은 TPX2 단백질의 카르복시 말단에 있는 아미노산 471-715에 기인하며, 마지막 35개의 아미노산은 절단 [12]정지를 유도하는 데 절대적으로 필요하다.사이토키네시스 기능 상실 동안, DNA 합성과 유사분열 주기는 계속된다.특히 스핀들 극이 분리되지 않아 바이폴라 스핀들, 스핀들 미드존, 중심 스핀들 [12]콤플렉스 등이 설정되지 않습니다.갈라진 홈의 [25][26]침윤은 주로 방추체크포인트를 활성화 할 수 없기 때문에 이러한 생물학적 표현형은 방추체크포인트를 [12]활성화 할 수 없기 때문에 이 이벤트의 실패를 설명할 수 있습니다.양극성 스핀들 대신, 양쪽 스핀들 극이 서로 맞닿아 있으며, 극간 [12]미세관에 의해 발생하는 밀어내는 힘의 장애가 있습니다.

절단 정지 이면의 기계적 원인은 운동 단백질 Eg5와 직접적으로 결합하는 TPX2의 능력에 기인하며,[12] 이것은 상호작용을 위해 TPX2 카르복시 말단의 마지막 35개의 아미노산을 필요로 한다.Eg5를 TPX2와 생체 내 공동 주입했을 때, 갈라진 이랑 정지가 차단되었고 침윤이 관찰되었다.이는 TPX2의 카르복시 말단이 Eg5 의존 메커니즘을 [12]통해 스핀들 극의 움직임을 조절한다는 것을 시사합니다.

Xlp2와의 바인딩

미세관에 결합될 때 TPX2는 초기 유사분열에서 필요하고 방추 극에 국재하는 단백질인 플러스 엔드 유도 운동 단백질 Xlp2를 미세관 - 아스터 [17][27][28]끝단에 모집합니다.TPX2의 마이크로튜브 현지화와 마찬가지로 이 채용도 RanGTP에 [17][29]의존하지 않습니다.

세포 주기에서의 TPX2 조절

동기 HeLa 세포에서 세포주기 진행 중 TPX2 유전자 mRNA 발현을 모니터링한 결과, TPX2 발현은 G2/M 단계에서 높고, G1 상 진입 시 극적으로 감소하며, S 상 진입 시 증가하며, 다음 [30][14]G2/M 상에서는 다시 피크를 이루는 것으로 밝혀졌다.이는 S상 추출물에서 TPX2의 안정성이 유사분열 추출물에서 TPX2의 안정성에 비해 높아진 결과와 관련이 있으며, 이는 TPX2 [14]반감기의 유의미한 증가로 나타난다.TPX2의 감소는 유사분열 [31]스핀들의 구조와 역학의 급격한 재편성과 일치합니다.

전체적으로 TPX2는 생체내 실험을 통해 APC/[14]CCdh1 경로에 의해 조절되는 것으로 나타났다.유사분열 출구에서의 TPX2의 불안정성 및 강하는 APC/C의 활성제 단백질인 Cdh1과 [14][32]함께 유사분열 진행에 있어 아나베이스 촉진 복합체/시클로좀(APC/C)과 유비퀴틴 연결효소 일체형 모두에 의존한다.이는 Cdc20이나 APC/C의 다른 기판이 아닌 Cdh1에 의해 TPX2가Cdh1 직접 결합되어 APC/C에 [14]의해 분해되도록 지정된 결과입니다.또한 Cdh1-TPX2 결합 상호작용은 유사분열에서 유사분열 종료까지 TPX2 안정성을 생성한다.Cdh1의 아미노 말단 영역(아미노산 1~125)은 포유동물 세포에서 발현될 때 지배적인 음성 돌연변이로 작용하여 TPX2와 같은 APCCdh1/C 기질을 경쟁 [14]결합으로 안정화시킬 수 있습니다.

핵에서의 역할

세포가 중간상일 때, 임포틴 α와 β에 결합하는 능력 때문에 TPX2는 [5][17]핵에서 국부적으로 발견되었다.이것은 M상에서 작동하는 단백질이 상간에서 불활성화되는 물리적 메커니즘으로 제안되었다.M상 중의 TPX2는 "다인-다이낙틴 의존적 방법"[17][9]으로 스핀들 극에 축적된다.이 국부화의 메커니즘은 현재 불분명하지만 Xenopus laevis 달걀 추출물의 TPX2가 (센트로솜, taxol 또는 DMSO를 추가한 후) 미세튜브의 중심에 축적되고 순수 미세튜브에 결합하는 것으로 나타났기 때문에 RanGTP 활성의 다운필드 위치에도 불구하고 RanGTP에 의존하지 않는다.importins의 [19]경우.

TPX2의 핵 수입은 단지 조기 방추 [33][34]조립을 방지하기 위해 TPX2를 세포질 튜브린으로부터 격리시키는 것으로 생각되지만, 최근 핵 TPX2의 역할이 발견되었다.어느 이런 역할의 TPX2의 세포에서 고갈γ-H2AX(H2AX의phosphorylated 형태, DNA손상 반응 증폭의 표식으로 사용하는 형태)수준의 세포 TPX2의 전리 radiation,[35]과 overexpression으로 치료에 일시적인 증가로 이온의 수가 감소해 이어지는 DNA손상 반응을 가지고 있습니다.izing 방사선 유도 MDC1 foci 및 γ-H2AX 수준.[35]이것은 DNA 이중 가닥 절단에서의 TPX2 축적의 발견과 γ-H2AX의 [35]증폭을 제어하는 DNA 손상 반응의 기계와의 연관성에 의해 뒷받침된다.그러나 TPX2가 전리방사선 의존성 δ-H2AX 수준에 영향을 미치는 정확한 분자 메커니즘은 아직 발견되지 않았다.DNA 손상 반응에서 TPX2의 기능은 유사분열 기능과 독립적이며, 따라서 아포토시스와는 독립적이다.

이온화 방사선이 없는 경우 TPX2는 염색질과 쉽게 [36]연관된다.흥미롭게도, 이러한 조건에서의 TPX2의 과잉 발현은 비정상적인 DAPI 염색 패턴을 생성하며, 여기서 DAPI 염색은 야생형 [36]세포에 균등하게 분포된 전형적인 DAPI 염색보다 구조화 및 구획화된다.또한 비조사 세포에서 TPX2 수치가 고갈되었을 때, γ-H2AX 수치에는 유의미한 변화가 [35]발견되지 않았으나, H4K16의 아세틸화 형태인 H4K16ac(DNA 손상 반응 시 번역 후 변형된 히스톤)의 수치는 [36]감소하였다.이러한 감소는 이온화 방사선의 영향을 받지 않지만 이러한 조건에서의 δ-H2AX 감소와 관련이 있다.BP531(p53단백질 1결합)을 채용하는데 이 감소의 결과는 결함 breaks,[36]chromosomal에 채용 H4K16.[37]띠의 TPX2과 전리radiation-dependent γ-H2AX 수준에 미치는 영향에 관해 아세틸화 상태에 따라 결정되는 분자 메커니즘에 의해 TPX2 H4K16의 아세틸화 사태는 미해결에 영향을 미친다.되려고발견된.

암 관련성

microtubule 어셈블리, 따라서 유사 분열의 적분 역할 때문에, TPX2 암 간 세포 암종(수평 통제 도판)[30] 속질 갑상선 cancer,[38]방광 carcinoma,[39]과 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방 cancer[40]와 종양 성장과 metastasi에 기여한다는 사실 등 각기 다른 유형에 overexpressed된 것을 압니다.s.[30]HCC에서 TPX2는 예후 불량, 전이 및 [41][42][43]재발과 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났다.또한 HCC의 TPX2에 대한 연구는 TPX2가 종양 구상체를 증가시키고 세포 성장 억제를 감소시킴으로써 종양 형성과 간암 세포 성장을 촉진한다는 것을 보여주었으며, TPX2 si-RNA를 [30]사용하여 TPX2의 내생적 발현을 제거함으로써 증명되었다.

그 결과, TPX2는 최근 새로운 암 치료법과 함께 유사분열 오류와 종양 발생 사이의 관계에 대해 더 많은 것을 배우는 데 있어 관심의 주제가 되고 있다.지금까지 체외 HCC 세포에서 TPX2 si-RNA를 통한 TPX2의 고갈에 대한 연구는 G1에서 S로의 [30]상전이와 관련된 단백질 감소와 함께 세포 운동성과 침입(즉, 전이)을 감소시키는 데 유의한 효과를 보여 왔다.식도암 EC9706 세포에서 TPX2가 고갈되어 암세포 성장과 침입 능력이 [44]저하되고, 자궁경부암과 췌장암에서도[45][46] TPX2 si-RNA 트랜스펙션을 이용한 종양 성장 감소와 관련하여 유사한 결과가 나타났다.

간암세포에서 TPX2 고갈은 유전체 불안정성 증가와 연관되어 다핵화와 DNA [30]손상을 초래했다.일반적으로 많은 종양 세포들이 종양 촉진과 [47]형질전환에서 성장 우위를 점할 수 있는 게놈 불안정성에 돌연변이를 축적하는 반면, 높은 염색체 불안정성은 세포 [48][49]사멸로 이어짐으로써 종양 억제 메커니즘으로 작용할 수 있다.따라서 TPX2 고갈을 통한 유사분열에서의 유의한 비배수성 및 게놈 불안정성은 고도로 증식하는 세포를 제거함으로써 암 환자의 잠재적 치료 대상으로 작용할 수 있다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크

  • PDB for UniProt: Q9에서 이용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요PDBe-KB의 ULW0(Xklp2용 표적 단백질).