Trk수용체

Trk receptor
Trk수용체
식별자
기호.트랙
인터프로IPR020777
막질1342

Trk 수용체는 포유류의 신경계에서 [1][2]시냅스 강도와 가소성을 조절하는 티로신 키나아제 계열이다.Trk 수용체는 여러 신호 전달을 통해 신경 생존과 분화에 영향을 미친다.그러나 이러한 수용체의 활성화는 뉴런의 기능적 특성에도 상당한 영향을 미친다.

trk 수용체의 일반적인 리간드는 신경계의 [3]기능에 중요한 성장 인자의 계열인 뉴로트로핀입니다.이 분자들의 결합은 매우 특이하다.각 유형의 뉴로트로핀은 대응하는 Trk 수용체에 대해 다른 결합 친화력을 가진다.신경트로핀 결합에 의한 Trk 수용체의 활성화는 세포의 생존과 다른 기능적 조절을 촉진하는 신호 캐스케이드의 활성화를 초래할 수 있다.

trk라는 이름의 유래

trk(종종 '트랙'으로 발음됨)는 트로포미오신 수용체 키나제 또는 티로신 수용체[1][4] 키나제(일반적으로 잘못 알고 있는 "티로신 키나제 수용체" 또는 "트로포미오신 관련 키나제가 아님)를 의미한다.

Trk 수용체군은 첫 번째 구성원인 TrkA의 [2]발견으로 이어진 종양 유전자 Trk의 이름을 따서 명명되었다.대장암에서 초기에 확인된 Trk는 갑상선 유두암에서 [5]자주(25%) 활성화된다.종양유전자는 염색체 1의 돌연변이에 의해 생성되었으며, 그로 인해 트로포미오신의 최초 7엑손이 당시 알려지지 않은 TrkA [4]수용체의 막간 및 세포질 도메인으로 융합되었다.정상적인 Trk 수용체는 트로포미오신과 관련된 아미노산이나 DNA 서열을 포함하지 않는다.

유형 및 대응하는 배위자

Trk 수용체의 가장 일반적인 세 가지 유형은 trkA, trkB 및 trkC입니다.이들 수용체 유형은 각각 특정 유형의 신경트로핀에 대해 서로 다른 결합 친화력을 가진다.이러한 다른 유형의 수용체에 의해 시작된 신호 전달의 차이는 다양한 생물학적 반응을 생성하는데 중요하다.

Trk 수용체의 신경트로핀 배위자는 가공된 [3]배위자이며, 이는 그들이 미성숙한 형태로 합성된 후 단백질 분해효소 분해에 의해 변형된다는 것을 의미한다.미성숙한 신경트로핀은 하나의 일반적인 p75에만 특이합니다NTR 수용체그러나 단백질 분해효소 분해는 대응하는 Trk 수용체에 더 높은 친화력을 가진 신경트로핀을 생성한다.이 처리된 신경트로핀은 여전히 p75와 결합할 수 있다.NTR이지만 훨씬 낮은 친화력입니다.

TrkA

주요 기사:트로포미오신수용체인산화효소A

TrkA는 NTRK1 유전자에 의해 코드된 단백질로 결합신경성장인자(NGF)[4]에 대한 친화력이 가장 높다. NGF가 TrkA에 결합되면 리간드 유도 이합체화가 티로신 키나아제 세그먼트의 자기인산화를 유발하여 Ras/MAPK 경로와 Pitak3를 활성화한다.NGF는 신경영양인자이며, NGF/TrkA 상호작용은 국소 및 핵 작용 모두에서 매우 중요하며, 성장 원추체, 운동성 및 신경전달물질에 [7]대한 효소의 생합성을 코드하는 유전자의 발현을 조절한다.펩타이드 작동성 침투성 감각 뉴런은 대부분 trkA를 발현하며 trkB나 trkC를 발현하지 않는다.TrkA 수용체는 염증성 관절염, 케라토콘스, 기능성 소화불량 등의 여러 질병과 관련되어 있으며, 일부 경우에는 과발현이 암 [8][9][10]발병과 관련되어 있다.신경아세포종 Trk A와 같은 다른 경우에는 맥락 의존적인 방식으로 [11]암세포의 말단 분화를 유도할 가능성이 있기 때문에 유망한 예후 지표로 작용한다.

TrkB

주요 기사:트로포미오신수용체인산화효소B

TrkB는 뇌유래 신경영양인자(BDNF)와 NT-4의 결합에 가장 높은 친화력을 가지고 있다. BDNF는 중추신경계에서 뉴런의 생존과 기능에 중요한 역할을 하는 성장인자이다.BDNF가 TrkB 수용체에 결합하면 많은 세포 내 캐스케이드가 활성화되며, 이는 신경 발달과 가소성, 장기 증강 및 [12]아포토시스를 조절한다.

BDNF와 NT-4는 모두 TrkB에 대한 고유성이 높지만 서로 [13]호환되지 않습니다.BDNF 발현을 NT-4로 대체한 마우스 모델 연구에서 NT4 발현을 가진 마우스는 더 작고 생식력 [13]저하를 보였다.

최근에는 TrkB 수용체가 알츠하이머병과 [12]관련이 있다는 연구도 있다.

TrkC

주요 기사:트로포미오신수용체인산화효소C

TrkC는 통상 NT-3와 결합함으로써 활성화되며 다른 리간드에 의한 활성화는 거의 없다(TrkA와 TrkB도 NT-3와 결합하지만 정도는 낮다).[3]TrkC는 대부분 고유 수용성 감각 [3]뉴런에 의해 발현된다.이러한 고유 감각 뉴런의 축삭은 trkA를 [3]발현하는 침입 감각 뉴런의 축삭보다 훨씬 두껍다.

p75에 의한 규제NTR

p75NTR(p75 뉴로트로핀 수용체)은 뉴로트로핀에 의한 Trk 수용체 활성화의 결합 친화력과 특이성에 영향을 미친다.p75의 존재NTR은 TrkA에 [3]대한 NGF의 결합 친화력을 증가시키는데 특히 중요하다.p75의 해리 상수는NTR과 TrkA는 놀라울 정도로 비슷하지만, 그 동력은 상당히 다릅니다.[3]TrkA 또는 p75 중 하나의 세포질 및 막 통과 도메인의 감소 및 돌연변이NTR은 TrkA에 [3]고선호도 결합 부위의 형성을 방지한다.단, p75에서의 리간드의 결합은NTR은 고선호도 [3]바인딩을 촉진하기 위해 필요하지 않습니다.따라서 데이터 p75의 존재 한다고 제안한다.NTR TrkA의 모양, NGF에high-affinity 결합 부위에 우선적으로 국가에 영향을 미친다.[3]놀랍게도, 비록 앞의 p75.NTRhigh-affinity 바인딩을 증진하기 위해서 수용체에 NT3 바인딩이 필요하지 않다 필수적이다.[3]

외 Trk 수용체에 대한 애정과 특이성에 영향을 끼치지 않고, P75 neurotrophin 수용체(P75NTR)또한, 그리고 지연 수용체 내부화와 강등ligand-induced 수용체 ubiquitination을 줄일 수 있다.

차별화 및 기능에서 필수적인 역할

전구세포의 생존과 증식

vivo고 체외 수정의 많은 연구들은 neurotrophins CNSneuro-epithelial들, 신경 능선 세포나 창자 신경계의 선구자들에 확산과 분화 영향을 것을 보여 왔다.[14]TrkA는 NGF을 표현할 뿐만 아니라 이 neurons.4의 기능적 속성에 영향을 미치는 둘 다 C와 nocireceptor하는 뉴런의 델타란 수업의 생존을 늘리지 않다.앞에서 언급했듯이, BDNF의 뉴런 CNS의 생존과 기능, 바닥 앞 뇌의 특히 콜린성 뉴런들뿐만 아니라 해마와 피질에서 신경 세포를 향상시킨다.[15]

BDNF는 성장인자의 신경트로핀 계열에 속하며 중추신경계, 특히 AD에서 변성되기 쉬운 뇌 영역에서 뉴런의 생존과 기능에 영향을 미칩니다.BDNF는 해마와 [15]피질의 뉴런뿐만 아니라 기초 전뇌의 콜린 작동성 뉴런의 생존을 개선합니다.

NT3를 발현하는 TrkC는 배양된 신경 파고세포, 올리고덴드로사이트 전구체 및 해마 뉴런 [14]전구체의 증식과 생존을 촉진하는 것으로 나타났다.

대상 내부 제어

위에 언급된[vague] 각각의 신경트로핀은 신경계의 [14]발육을 촉진한다.NGF/TrkA 시그널링은 교감 신경 세포 성장 원추의 진행을 조절합니다; 뉴런이 충분한 영양학적 (지속적이고 영양가 있는) 지원을 받았을 때에도, 한 실험은 그들이 NGF [vague][14]없이 관련 구획으로 자라지 않았다는 것을 보여주었습니다.NGF는 교감 신경 또는 감각 신경화를 받는 조직의 신경화를 증가시키고 일반적으로 [14]신경화되지 않는 조직에서 비정상적인 신경화를 유도한다.

NGF/TrkA 시그널링은 BDNF를 상향 조정하며, BDNF는 비수용성 감각 [14]뉴런의 말초 및 중앙 말단으로 전송됩니다.말초에서는 TrkB/[14]BDNF 결합과 TrkB/NT-4 결합이 비만세포의 존재를 필요로 하는 급성 감작성 노시셉티브 경로.

감각 뉴런 기능

Trk 수용체와 그 리간드(뉴로트로핀) 또한 뉴런의 기능 특성에 영향을 미친다.[14]NT-3와 BDNF는 모두 구심성 뉴런과 운동 [14]뉴런 사이에 형성되는 시냅스의 조절과 발달에 중요하다.NT-3/trkC 결합이 증가하면 단시냅스 흥분 후 전위(EPSP)가 커지고 폴리시냅스 [14]성분이 감소합니다.한편 trkB와 BDNF의[vague] NT-3 결합을 증가시키면 반대의 효과가 나타나며, 단시냅스 들뜸성 후 시냅스 전위(EPSP)의 크기를 줄이고 폴리시냅스 [14]시그널링을 증가시킨다.

안구 우위 컬럼 형성

포유류의 시각 시스템의 발달에 있어서, 각 눈의 축삭은 외측 유전핵(LGN)을 통과해 다른 층의 줄무늬 피질에서 끝납니다.단, 각 LGN의 축삭은 한쪽 눈에만 구동할 수 있으며 양쪽 눈 모두 함께 구동할 수는 없습니다.스트라이트 피질의 IV층에서 끝나는 이러한 축삭은 안구 우위 컬럼을 형성합니다.연구에 따르면 LGN에서 IV 층의 내부변환 축삭의 밀도는 외인성 BDNF에 의해 증가될 수 있으며 내인성 [14]BDNF의 스캐빈저에 의해 감소될 수 있다.따라서 이들 에이전트 모두 아직 [14]잘 이해되지 않은 분류 메커니즘에 관여하고 있을 가능성이 높아집니다.고양이 모델에 대한 이전의 연구는 포유류의 눈 중 하나에 대한 입력이 임계 기간(임계 창) 동안 없을 때 단안 결핍이 발생한다는 것을 보여주었다.그러나 한 연구에서는 임계 기간 동안 시각 피질에 NT-4(trkB의 배위자)를 주입하는 것이 단안 [14]결핍의 많은 결과를 예방하는 것으로 나타났다.놀랍게도, 위기 기간 동안 응답을 잃은 후에도 [14]NT-4를 주입하면 복구할 수 있는 것으로 나타났습니다.

시냅스 강도 및 소성

포유류의 해마에서, CA3 피라미드 세포의 축삭은 샤퍼 세포들을 통해 CA1 세포로 돌출됩니다.장기전위화(LTP)는 이러한 경로 중 하나에서 유도될 수 있지만 [vague]파상풍으로 자극되는 경로에만 특이적이다.자극된 축삭은 다른 경로로 흘러내리는 데 영향을 주지 않습니다.TrkB 수용체는 치질 과립 세포, CA3 및 CA1 피라미드 세포, 억제성 인터요론을 [14]포함한 대부분의 해마 뉴런에서 발현됩니다.LTP는 BDNF [14]돌연변이에 의해 대폭 저감할 수 있습니다.trkB 수용체의 발현을 감소시킨 마우스 돌연변이에 대한 유사한 연구에서 CA1 세포의 LTP는 [14]유의하게 감소하였다.TrkB 손실은 또한 많은 [14]학습 패러다임에서 메모리 획득 및 통합을 방해하는 요인으로 연결되어 있습니다.

암에서 Trk 종양유전자의 역할

원래 [16]1982년에 종양 유발 융합으로 확인되었지만, NTRK1(TrkA), NTRK2(TrkB) 및 NTRK3(TrkC) 유전자의 식별으로 인해 인간 암에서의 역할과 관련하여 Trk 계열에 대한 새로운 관심이 있었다.보다 구체적으로, Trk 수용체의 차이적 표현은 신경아세포종과 같은 많은 암의 예후 및 결과와 밀접하게 관련되어 있다.Trk A는 세포의 말단 분화를 유도할 수 있기 때문에 좋은 예후 지표로 여겨지는 반면 Trk B는 MYCN [citation needed]증폭과의 상관관계로 인해 예후 불량과 관련이 있다.그 결과 Trk 억제제는 정밀 [citation needed]의학 분야에서 잠재적인 치료 경로로 연구되고 있다.Trk 억제제는 (2015년에) 임상시험 중이며 인간 [18]종양의 조기 축소에 대한 가능성을 보였다.

개발 중인 Trk 억제제

Entrectinib(구 RXDX-101, 상표명 Rozlytrek)는 Ignyta, Inc.에서 개발한 항종양 활성이 있는 조사용 의약품입니다.TKI는 현재 2상 임상시험 [19]중인 trkA, trkB 및 trkC(NTRK1, NTRK2, NTRK3 유전자에 의해 코드화됨)의 유전자 융합을 대상으로 하는 선택적 범trk 수용체 티로신 키나아제 억제제(TKI)이다.

당초 연조직 육종을 대상으로 한 Larotrectinib(상표명 Vitrakvi)는 Array BioPharma가 NTRK 융접 [20]돌연변이를 가진 고형 종양에 대해 개발한 TrkA, TrkB, TrkC의 조직 의존 억제제로 2018년 11월 승인되었다.

활성화 경로

Trk 수용체는 다른 티로신 키나아제 [3]수용체와 마찬가지로 리간드에 반응하여 이량화된다.이러한 이합체들은 서로를 인산화시키고 [3]키나제의 촉매 활성을 강화한다.Trk 수용체는 서로 다른 신호 전달의 활성화를 통해 신경 성장과 분화에 영향을 미친다.알려진 세 가지 경로는 PLC, Ras/MAPK(미토겐 활성화 단백질 키나제), PI3K([3]포스파티딜이노시톨 3-키나제) 경로이다.이러한 경로는 핵 및 미토콘드리아 세포사망 프로그램의 [3]가로채기를 포함한다.이러한 신호 전달은 결국 전사인자 CREB(cAMP 응답 요소 결합)의 활성화로 이어져 표적 유전자를 [3]활성화시켰다.

PKC 패스

신경트로핀의 결합은 trk 수용체에 의한 포스포리파아제 C(PLC)의 인산화로 이어질 것이다.PLC의 이러한 인산화는 지질에서 디아시글리세롤과 이노시톨(1,4,5)[3]로 분해되는 효소를 유도한다.디아시글리세롤은 간접적으로 PI3 키나아제 또는 여러 단백질 키나제 C(PKC) 아이소폼을 활성화시킬 수 있는 반면, 이노시톨(1,4,5)은 세포 [3]내 저장소에서 칼슘의 방출을 촉진한다.

Ras/MAPK 경로

Ras/MAPK 경로를 통한 시그널링은 신경세포와 신경아세포종의 [3]신경트로핀 유도 분화에 중요하다.Trk 수용체에서 티로신 잔류물의 인산화는 Ras 분자, H-Ras [3]및 K-Ras의 활성화를 이끌었다.H-Ras는 혈장막 내에 내장된 지질 뗏목에서 발견되며 K-Ras는 주로 [3]막의 무질서한 영역에서 발견됩니다.또한 캐스케이드에 참여하는 소포 결합 분자인 RAP은 세포 내 [3]영역에 국소화된다.

이러한 분자의 활성화는 두 가지 대체 MAP 키나제 경로를 [3]생성한다.Erk 1, 2는 K-Ras, Raf1, MEK 1, 2의 활성화 캐스케이드를 통해, ERK5는 B-Rap, MEK5, Erk [3]5의 활성화 캐스케이드를 통해 자극할 수 있다.그러나 PKC(단백질인산화효소 C)가 MEK5를 활성화시킬 수 있을지는 아직 [3]알려지지 않았다.

PI3 경로

PI3 경로 시그널링은 신경트로핀 유도 생존의 매개와 소포트래픽 [3]조절에 모두 중요하다.Trk 수용체는 키나아제 PDK-1 및 Akt의 [3]활성화를 유발하는 PI3K 헤테로디머를 자극합니다.Akt는 FRK(Forkhead 패밀리 전사인자), BAD 및 GSK-3를 차례로 자극합니다.

TrkA와 TrkC

일부 연구에 따르면 NGF/TrkA 결합은 Ras/MAPK 경로의 우선 활성화를 유발하고 NT3/TrkC 결합은 PI3 [3]경로의 우선 활성화를 유발한다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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    Trk receptors
    All neurotrophins bind to a class of highly homologous receptor tyrosine kinases known as Trk receptors, of which three types are known: TrkA, TrkB, and TrkC. These transmembrane receptors are glycoproteins whose molecular masses range from 140 to 145 kDa. Each type of Trk receptor tends to bind specific neurotrophins: TrkA is the receptor for NGF, TrkB the receptor for BDNF and NT-4, and TrkC the receptor for NT-3.However, some overlap in the specificity of these receptors has been noted.
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