흉선 기질림포이에틴

Thymic stromal lymphopoietin

흉선 기질림포이에틴(TSLP)은 인터루킨(IL)-2 유사 사이토카인, 알라민 및 성장 인자로, 주로 면역계의 생리학적 및 병리학적 과정에 관여합니다.[1][2] IL-7과 공통 조상을 공유합니다.[3]

TSLP
사용가능한 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBer RCSB
식별자
별칭TSLP, 흉선 기질 림프포이에틴
외부 IDOMIM: 607003 MGI: 1855696 호몰로진: 81957 유전자카드: TSLP
오르토로그
종.인간마우스
엔트레즈

85480

53603

앙상블

ENSG00000145777

ENSMUSG00000024379

유니프로트

Q969D9

Q9JIE6

RefSeq (mRNA)

NM_033035
NM_138551

NM_021367

RefSeq (단백질)

NP_149024
NP_612561

NP_067342

위치(UCSC)Chr 5: 111.07 – 111.08MbChr 18: 32.95 – 32.95 Mb
PubMed 검색[6][7]
위키데이터
사람 보기/편집마우스 보기/편집

원래는 면역세포 증식과 발달에 있어서의 역할, 그리고 그 다음에는 제2형 면역 반응에 있어서 중추적인 역할을 하는 것으로 알려져 있는 TSLP는 이제 다른 유형의 면역 반응, 자가 면역 질환 및 특정 암에 관여하는 것으로 알려져 있습니다.[1][2][8]

유전자 온톨로지

TSLP 생산은 인간과 쥐를 포함한 수많은 종에서 관찰되었습니다.

인간에서 TSLP는 TSLP 유전자에 의해 암호화됩니다.[9][10] TSLP의 대체 스플라이싱은 159개의 아미노산 잔기로 구성된 긴 형태(lfTSLP, 또는 단지 TSLP[1]) 및 63개의 아미노산 잔기로 구성된 짧은 형태(sfTSLP)의 두 가지 전사체 변이체를 생성합니다. 이러한 변이체는 서로 다른 개시 메티오닌 코돈을 사용하고 카르복시 말단을 공유합니다.[10][11]

sfTSLP

sfTSLP mRNA는 정상 인간 기관지 상피 세포(NHBE), 정상 인간 폐 섬유아세포(NHLF) 및 기관지 평활근 세포(BSMC)에서 구성적으로 발현됩니다.[11] sfTSLP mRNA 발현은 염증에 의해 크게 상향 조절되지 않습니다.[1]

TSLP

TSLP mRNA는 NHBE에서 구성적으로 발현되지 않으며 NHLF 및 BSMC에서 낮은 수준의 구성적 발현을 갖습니다. TSLP mRNA 발현은 플라젤린 및 폴리(I:C)와 같은 특정 Toll-like receptor(TLR) 리간드에 의해 상향 조절되지만 지질다당류(LPS) 또는 대식세포 활성화 리포펩티드 2(MALP-2)에 의해 조절되지 않습니다.[11]

디스커버리

이름에서 알 수 있듯이 TSLP는 처음에 B 림프구의 생존과 증식을 촉진하는 것으로 밝혀진 쥐 흉선 기질 세포주의 상등액에서 유래한 성장 인자로 발견되었습니다.[12]

기능.

TSLP는 처음에 친염증 및 항염증 활성을 모두 갖는 것으로 관찰되었습니다. 이제 양가적으로 보이는 이 작용은 TSLP가 친염증성이고 sfTSLP가 항염증성인 두 개의 전사체 변이체 사이에서 실제로 분할될 수 있음이 분명합니다.[1][13]

sfTSLP

sfTSLP 흡입은 천식 유사 모델인 HDM에 감작된 쥐에서 HDM(House dust mite) 항원을 흡입하여 발생하는 기도 상피 장벽 장애를 예방합니다.[14] 마찬가지로 sfTSLP는 염증성 장질환(IBD) 모델인 쥐의 dextran sulfate sodium(DSS) 유발 대장염의 중증도를 줄이고 세균 감염으로 인한 내독성 쇼크와 패혈증을 예방합니다.[13]

시그널링

sfTSLP에 대한 수용체가 발견되지 않았습니다. sfTSLP가 TSLP 수용체 복합체를 통해서도 신호를 보내는지 여부는 알려져 있지 않습니다.[15]

TSLP

점막조직방어

제2형 면역 반응에서 TSLP의 중추적인 역할은 기계적 세포 손상, 패턴 인식 수용체(PRR) 및 단백질분해효소 활성화 수용체(PAR) 리간드 결합, 특정 사이토카인에 의한 자극, 화학적 자극, 폐, 피부 또는 위장관의 상피 세포 또는 기질 세포에 의한 방출로 시작됩니다. 아니면 감염.[1]

국소 비만세포가 알레르겐과 결합하면 Fc ε-R 의존적인 방식으로 트립타아제를 방출하고 상피세포에서 PAR을 활성화하여 TSLP를 방출함으로써 간접적으로 TSLP를 생성합니다. 유사하게 작용하는 알람인 IL-33과 달리 TSLP는 일반적으로 구성적으로 발현되지 않으며 모욕 후 활성화된 B 세포(NF- κB) 또는 활성화 단백질(AP)1의 핵 인자 κ-경쇄-인핸서와 같은 전사 인자에 의해 상향 조절되어야 합니다.

제2형 면역반응

국소 수지상 세포(DC)는 다른 항원 제시 세포(APC) 중에서 면역계가 적응 반응을 일으킬 수 있도록 하기 때문에 TSPL의 가장 중요한 표적 중 하나입니다. TSLP 신호 전달은 DC에 CDT4+ 세포를 T2H 전염증 세포로 순진하게 만들거나, OX40L, CD80 및 CD86을 상향 조절함으로써 제2형 사이토카인을 생성하는 데 필요한 정확한 표현형을 부여합니다. 배수 림프절로 이동하는 TSLP 자극 DC는 CDT4+ 세포를 난포 헬퍼 T(TFH) 세포로 프라이밍할 수 있으며, 이는 차례로 상주하는 B 림프구에 의한 면역글로불린(Ig)G 및 E 생성을 촉진하여 제2형 면역 반응을 개시할 수 있습니다. T2는H 또한 B 세포 그룹이 IgE로 전환하는 것을 촉진할 수 있습니다.[18]

1형과 3형 면역반응

언급한 바와 같이, TSLP는 알레르겐에 의한 단순 자극이 아니라 바이러스 및 박테리아를 포함한 특정 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)에 의한 TLR 결합 후 알람 역할을 합니다. 따라서, TSLP는 병원체에 대한 1형 및 3형 면역 반응의 개시에 있어서도 초기 역할을 합니다. 이 활동은 지금까지 호흡기 점막에서 가장 잘 설명되었습니다.[19]

TSLP 활성화 CDb11+ DC는 CD8+ 세포독성 T 세포의 증식과 장기 생존을 촉진하여 지속적인 적응 세포 면역의 발달을 촉진할 수 있습니다. 유사하게 TSLP 활성화 CDC11+ 세포는 폐렴구균 감염 후 IgA 항체 개발에 필수적입니다. TSLP는 또한 다양한 동물 연구에서 입증된 바와 같이 광범위하고 잠재적인 알라민 기능으로 인해 새로운 백신 보조제 및 항암 면역 요법으로서 상당한 가능성을 가지고 있습니다.[19]

생식중심형성

GC(germal center)는 면역 반응 동안 2차 림프 기관에서 형성되는 미세 구조입니다. GC는 B 림프구의 클론 확장 부위와 항체의 친화도 성숙 부위이므로 면역계가 항원에 대해 높은 친화도를 갖는 항체를 생성할 수 있습니다.[20] TSLP는 CDT4+ 세포에서 TSPLR의 고갈이 마우스에서의 형성뿐만 아니라 IgG1의 생성을 막았기 때문에 GC의 형성에 중요한 역할을 할 수 있습니다.[21]

시그널링

TSLP-R 및 IL-7Ra와 복합된 인간 TSLP의 결정구조(pdb 5j11)[22]

TSLP 수용체(TSLP receptor; TSLP receptor; TSLP) 및 IL-7Rα 사슬로 구성된 이종이량체 수용체 복합체를 통해 신호를 전달하는 것을 특징으로 하는 방법. 결합 시, 야누스 키나제(JAK)1 및 2가 활성화되어, 신호 변환기 및 전사(STAT)5A 및 5B의 활성화제가 활성화되고, 그 정도는 덜하지만 STAT1 및 3이 활성화됩니다. 이러한 전사 인자는 IL-4, 5, 9, 13과 같은 전염증성 사이토카인을 상향 조절합니다.[1][23]

질병

TSLP 발현은 천식,[24] 염증성 관절염,[25] 아토피 피부염,[26] 습진, 호산구성 식도염 및 기타 알레르기 상태를 포함한 많은 질병 상태와 관련이 있습니다.[27][28] TSLP 방출의 활성화를 유도하는 인자는 명확하게 정의되어 있지 않습니다.

천식

TSLP의 발현은 폐로 들어오는 T 세포의 분화를 TH2 프로파일(T helper 2 pathway)로 향하게 하기 위해 APC를 조절하는 천식과 유사한 조건(마우스에서 AHR 모델이라고 함)에서 향상됩니다.[citation needed] 그런 다음 TH2 세포는 기도에서 특정 항원과 반복적으로 접촉한 후 염증 반응을 촉진하는 인자를 방출합니다.[citation needed]

아토피피부염

표피의 TSLP 활성화 Langerhans 세포는 잠재적으로 아토피 피부염을 유발하는 T세포에 의해 TNF-alpha와 같은 친염증성 사이토카인의 생성을 유도합니다.[26] TSLP의 생성 메커니즘과 생성을 차단하는 잠재적인 물질을 이해함으로써 천식 및/또는 습진의 상태를 예방하거나 치료할 수 있을 것으로 생각됩니다.[29]

치료표적

TSLP 신호 축은 매력적인 치료 표적입니다. TSLP를 차단하는 단일클론항체인 암젠의 테제펠루맙은 현재 중증천식 치료제로 허가를 받았습니다.[30][31] TSLP를 우수한 친화력으로 트랩할 수 있는 TSLPR과 IL-7Rα로 구성된 융합 단백질도 설계되었습니다.[22] TSLP/TSLPR 억제에 대한 추가적인 접근법은 TSLP로부터 유래된 펩타이드를 포함합니다.TSLPR 인터페이스,[32] 천연물 및 계산 단편 기반 스크리닝.[34]

참고문헌

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    • 요약 정리 위치:
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외부 링크