림포톡신알파

Lymphotoxin alpha
종양 괴사 인자와 혼동하지 마세요
LTA
Protein LTA PDB 1tnr.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스LTA, LT, TNFB, TNFSF1, 림포톡신 알파, TNLG1E
외부 IDOMIM : 153440 MGI : 104797 HomoloGene : 497 GenCard : LTA
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4049

16992

앙상블

ENSMUSG000024402

유니프로트

P01374

P09225

RefSeq(mRNA)

NM_000595
NM_001159740

NM_010735

RefSeq(단백질)

NP_000586
NP_001153212

NP_034865

장소(UCSC)Chr 6: 31.57 ~31.57 MbChr 17: 35.42 ~35.42 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

림포톡신-알파(LT-α) 또는 종양괴사인자-베타(TNF-β)는 LTA [5][6]유전자에 의해 인체 내에서 암호화되는 단백질이다.조혈세포주에 속하는 LT-α는 항증식 활성을 나타내며 종양세포주의 [5]세포파괴를 일으킨다.세포독성 단백질로서 LT-α는 분비되는 형태에 따라 면역조절에서 다양한 중요한 역할을 한다.TNF 슈퍼패밀리의 다른 멤버들과 달리, LT-α는 용해성 호모트리머로만 발견되며, 세포 표면에서 발견될 때 LTβ와 [7]함께 헤테로트리머로만 발견됩니다.

LT-α는 2차 림프관의 [8][9]발달을 포함한 면역계 유지에 상당한 영향을 미친다.LT-α가 없으면 위장 발달이 방해되고, 파이어의 패치 발달을 방해하며,[10] 비장이 흐트러진다.

시그널링 분자로서 LT-α는 세포 생존, 증식, 분화 및 아포토시스 [11]조절에 관여한다.LT-α는 선천적인 면역 조절에 중요한 역할을 하며, 그 존재는 종양 성장을 막고 암세포주를 [12]파괴하는 것으로 나타났다.이와는 대조적으로, LT-α의 조절되지 않은 발현은 지속적으로 활성화된 신호 경로를 초래할 수 있으며, 따라서 제어되지 않은 세포 성장과 [11]종양의 생성을 초래할 수 있다.따라서 문맥에 따라 LT-α는 암세포의 성장을 방지하거나 종양 발생을 촉진하는 기능을 할 수 있다.또한, LT-α 효과는 면역 [13][12]반응 시 작용하는 기관의 유형, 암세포의 유형, 세포 환경, 성별 및 효과 시간에 따라 달라집니다.

진

LT-α를 코드하는 인간 유전자는 [5][14]1985년에 복제되었다.LT-α의 유전자는 6번 염색체에 위치하며 주요 조직적합성 [15]복합체를 코드하는 유전자와 근접하다.

구조.

LT-α는 아미노산 [6]잔기가 171개인 25kDa 글리코실화 폴리펩타이드로 변환된다.또한 인간 LT-α는 단백질의 1차 [16]배열에서 마우스 LT-α와 72% 동일하다.

LTα 발현은 매우 유도성이 높으며 분비되면 용해성 호모트리머 분자를 형성한다.LT-α는 또한 림프톡신-알파세포 표면에 고정하는 림프톡신-베타와 함께 헤테로트리미터를 형성할 수 있다.LT-α와 LT-β의 상호작용은 막결합 복합체(LT-α-β12)[9]를 형성한다.

기능.

종양괴사인자 슈퍼패밀리의 일원인 림프톡신 알파는 림프구에 의해 생성되는 사이토카인입니다.LT-α-β는12 LT-β [11]수용체와 같은 수용체와 상호작용할 수 있다.세포 표면에 LT-β가 없으면 LT-α가 [8][9]LT-α-β를12 형성하는 능력이 저하되어 사이토카인으로서의 유효 능력이 감소한다.LT-α는 다양한 염증, 면역자극 및 항바이러스 반응을 매개합니다.LT-α는 또한 발달 중 이차 림프 기관 형성에 관여하며 아포토시스(apoptosis)[17]에 역할을 한다.

LT-α 녹아웃 생쥐에서, Peyer의 패치와 림프절은 발달하지 못할 것이고, 따라서 [18]면역학적 발달에서 사이토카인의 필수적인 역할을 보여준다.

세포독성 단백질로서 LT-α는 암세포주를 파괴하고 신호경로를 활성화하며 변환된 [8][11]종양세포를 효과적으로 죽인다.그러나 LT-α 또는 LT-β가 과다 발현된 생쥐는 여러 암 모델에서 종양 성장과 전이가 증가했다.다른 연구에서 LT-α 유전자 녹아웃을 가진 생쥐들은 암에서 LT-α의 가능한 보호 역할을 암시하는 향상된 종양 성장을 보였다.그러나 이러한 연구들은 용해성 LT와 막 관련 [19]LT의 효과를 구별할 수 없는 완전한 LT-α 결핍을 가진 마우스를 이용했다.

LT-α 매개 신호 경로

TNF 계열의 구성원인 LT-α는 다양한 수용체에 결합하고 NF-δB 경로를 활성화하여 선천적인 면역 [11]반응을 통해 면역 조절을 촉진합니다.활성화되기 위해서는 LT-α가 LT-β와 복합체를 형성하여 LT-α-β12 복합체를 형성해야 한다.LT-α-β12 복합체의 형성은 LT-β 수용체에 대한 결합과 신호 전달 [20]경로의 후속 활성화를 가능하게 한다.NF-δB와 같은 신호 경로의 활성화는 궁극적으로 세포 증식과 세포 사멸을 포함한 다양한 세포 운명을 이끈다.LT-β 수용체 활성화 후 IKK-α, β, β가 생성되어 NF-kB의 인히비터인 I-δB의 분해가 증가하고 NF-kB1(p50) 및 ReIA(p60)[20]가 생성된다.NF-kB1 및 Re의 생산IA는 사이토카인과 염증을 유발하는 [20][21]분자의 유전자 전사 속도를 증가시킨다.

항암성

LT-β 수용체의 활성화는 암세포의 세포사를 유도하고 종양 [22][23]성장을 억제할 수 있다.세포사 과정은 IFN-γ의 존재에 의해 매개되며 아포토시스 또는 괴사 [22]경로를 포함할 수 있다.LT-β 수용체는 부착 분자의 상향 조절을 촉진하고 종양 성장과 [5][11]싸우기 위해 종양 세포에 림프구를 모집하는 것으로 보인다.즉, LT-β 수용체와의 LT-α 상호작용은 종양 세포의 직접적인 파괴를 통해 항종양 효과를 증가시킬 수 있다.

항암성

그러나 최근 연구에 따르면 LT-α 매개 신호가 [8][11][12][13]암 발생에 기여하는 것으로 나타났다.앞서 언급한 바와 같이 LT-α 시그널링은 염증 반응을 촉진할 수 있지만, 염증이 오래 지속되면 세포 손상이 심각해지고 [12]암을 포함한 특정 질환의 위험이 증가할 수 있습니다.따라서 LT-α 신호 전달 경로의 조절 인자의 돌연변이는 세포 신호 전달 교란을 촉진하고 암세포주 생성을 촉진할 수 있다.이러한 돌연변이 중 하나는 LT-α-β12 복합체의 LT-β 수용체에 대한 지속적인 결합을 포함하며, 이는 NF-γB 대체 [11][12]경로의 지속적인 활성화를 초래한다.구성적으로 활성화된 NF-γB 경로의 존재는 다발성 골수종 및 기타 암 관련 [11]질환에서 나타난다.LT-β 수용체의 제거는 종양 성장을 억제하고 혈관신생을 [12]감소시키는 것으로 나타났다.따라서 림포톡신과 NF-γB 경로를 통한 다운스트림 시그널링은 사이토카인이 종양 발생 및 전이에 미치는 영향을 보여준다.

완전히 인간화된 항LT-α 항체(Pateclizumab 또는 MLTA3698A)는 LT-α 및 [8]LT-β와 모두 반응하는 것으로 나타났다.이 항체를 포함한 임상시험은 아직 채택되지 않았지만, 이 항체의 생성은 NF-γB 경로에 대한 대체 억제 방법을 제공한다.

위장 시스템에 미치는 영향

위장 면역체계는 우리 [10]몸의 세포를 생성하는 항체의 70-80%를 포함하고 있다.배아 발달 동안, LT-α 시그널링은 위장 면역 시스템의 [10]형성에 적극적인 역할을 한다.특히 LT-α 매개 시그널링은 Peyer [24][25]패치와 같은 장내 림프구조의 발달에 관여한다.이 장내 림프 난포는 소화관의 면역 체계에 중요한 역할을 한다.

하이어의 패치는 장에 위치한 고도로 특화된 림프절이다.그들은 난포와 관련된 상피로 둘러싸여 있고 외래 [26]항원의 세포전달을 통해 다른 면역 세포와 상호작용할 수 있다.이 기능 외에도, Peyer의 패치는 면역구를 생성하는 Ig-A 생성을 촉진하여 적응 면역계의 [27]효과를 증가시킨다.

Peyer 패치를 개발하려면 LT-α-β12 복합체와 LT-β 수용체를 결합하고 활성화해야 한다.트랜스제닉 생쥐를 사용한 실험은 LT-α의 부재로 인해 Peyer의 패치 및 다른 림프절이 [10]부족하다는 것을 보여주었다.Peyer의 패치 및 다른 림프절의 부족은 또한 [10]Ig-A의 수치를 감소시키는 것으로 나타났다.면역글로불린 중 가장 많이 생성되는 Ig-A는 세균의 성장을 조절하고 정상 조건에서 [28]장에 대한 항원 접착을 억제함으로써 점막 병원균으로부터 보호한다.Ig-A의 감소는 장내 면역 조절을 크게 감소시키고 미생물에 대한 보호를 해제함으로써 Ig-A의 발현에 대한 LT 매개 반응의 중요성을 강조한다.

명명법

1960년 그레인저와 그의 연구팀에 의해 발견된 LT-alpha는 림프독소로 [29]알려져 있었다.해가 지날수록 그 이름은 종양 괴사인자 베타(TNF-β)[30]로 바뀌었다.이후 LT-β 및 LT-α-β12 [31][32]복합체의 발견으로 TNF-β의 폐기 및 LT를 LT-α와 LT-β의 두 가지 등급으로 세분화하였다.

상호 작용

림포톡신 알파는 [33][34][35]LTB와 상호작용하는 것으로 나타났다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c ENSG00000223919, ENSG00000173503, ENSG00000226275, ENSG000002309, ENSG00000238130, ENSG00000226979 GRCh38: Ensembl 릴리즈 89: ENSG00000231408, ENSG000002239, ENSG
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000024402 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d Nedwin GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, Smith D, Jarrett-Nedwin J, Pennica D, Goeddel DV, Gray PW (September 1985). "Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization". Nucleic Acids Research. 13 (17): 6361–73. doi:10.1093/nar/13.17.6361. PMC 321958. PMID 2995927.
  6. ^ a b Aggarwal BB, Eessalu TE, Hass PE (February 1986). "Characterization of receptors for human tumour necrosis factor and their regulation by gamma-interferon". Nature. 318 (6047): 665–7. doi:10.1038/318665a0. PMID 3001529. S2CID 4341571.
  7. ^ Calmon-Hamaty, Flavia; Combe, Bernard; Hahne, Michael; Morel, Jacques (2011). "Lymphotoxin α revisited: general features and implications in rheumatoid arthritis". Arthritis Research & Therapy. 13 (4): 232. doi:10.1186/ar3376. ISSN 1478-6354. PMC 3239340. PMID 21861866.
  8. ^ a b c d e Ruddle NH (April 2014). "Lymphotoxin and TNF: how it all began-a tribute to the travelers". Cytokine & Growth Factor Reviews. 25 (2): 83–9. doi:10.1016/j.cytogfr.2014.02.001. PMC 4027955. PMID 24636534.
  9. ^ a b c Ngo VN, Korner H, Gunn MD, Schmidt KN, Riminton DS, Cooper MD, Browning JL, Sedgwick JD, Cyster JG (January 1999). "Lymphotoxin alpha/beta and tumor necrosis factor are required for stromal cell expression of homing chemokines in B and T cell areas of the spleen". The Journal of Experimental Medicine. 189 (2): 403–12. doi:10.1084/jem.189.2.403. PMC 2192983. PMID 9892622.
  10. ^ a b c d e Gubernatorova EO, Tumanov AV (November 2016). "Tumor Necrosis Factor and Lymphotoxin in Regulation of Intestinal Inflammation". Biochemistry. Biokhimiia. 81 (11): 1309–1325. doi:10.1134/S0006297916110092. PMID 27914457. S2CID 15764230.
  11. ^ a b c d e f g h i Bauer J, Namineni S, Reisinger F, Zöller J, Yuan D, Heikenwälder M (2012-01-01). "Lymphotoxin, NF-ĸB, and cancer: the dark side of cytokines". Digestive Diseases. 30 (5): 453–68. doi:10.1159/000341690. PMID 23108301. S2CID 13165828.
  12. ^ a b c d e f Fernandes MT, Dejardin E, dos Santos NR (April 2016). "Context-dependent roles for lymphotoxin-β receptor signaling in cancer development". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1865 (2): 204–19. doi:10.1016/j.bbcan.2016.02.005. hdl:10400.1/9527. PMID 26923876.
  13. ^ a b Wong GH, Kaspar RL, Zweiger G, Carlson C, Fong SE, Ehsani N, Vehar G (January 1996). "Strategies for manipulating apoptosis for cancer therapy with tumor necrosis factor and lymphotoxin". Journal of Cellular Biochemistry. 60 (1): 56–60. doi:10.1002/(SICI)1097-4644(19960101)60:1<56::AID-JCB9>3.0.CO;2-2. PMID 8825416.
  14. ^ Pokholok DK, Maroulakou IG, Kuprash DV, Alimzhanov MB, Kozlov SV, Novobrantseva TI, Turetskaya RL, Green JE, Nedospasov SA (January 1995). "Cloning and expression analysis of the murine lymphotoxin beta gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (3): 674–8. Bibcode:1995PNAS...92..674P. doi:10.1073/pnas.92.3.674. PMC 42682. PMID 7846035.
  15. ^ Nedospasov SA, Hirt B, Shakhov AN, Dobrynin VN, Kawashima E, Accolla RS, Jongeneel CV (October 1986). "The genes for tumor necrosis factor (TNF-alpha) and lymphotoxin (TNF-beta) are tandemly arranged on chromosome 17 of the mouse". Nucleic Acids Research. 14 (19): 7713–25. doi:10.1093/nar/14.19.7713. PMC 311791. PMID 3490653.
  16. ^ Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Derynck R, Palladino MA, Kohr WJ, Aggarwal BB, Goeddel DV (1984). "Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin". Nature. 312 (5996): 724–9. Bibcode:1984Natur.312..724P. doi:10.1038/312724a0. PMID 6392892. S2CID 4245957.
  17. ^ "Entrez Gene: LTA lymphotoxin alpha (TNF superfamily, member 1)".
  18. ^ Akirav E, Liao S, Ruddle N (2008). "Chapter 2: Lymphoid Tissues and Organs". In Paul W (ed.). Fundamental Immunology (6th ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 27–55. ISBN 978-0-7817-6519-0.
  19. ^ Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA (January 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine. 89: 127–135. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.021. PMID 26854213.
  20. ^ a b c Müller JR, Siebenlist U (April 2003). "Lymphotoxin beta receptor induces sequential activation of distinct NF-kappa B factors via separate signaling pathways". The Journal of Biological Chemistry. 278 (14): 12006–12. doi:10.1074/jbc.M210768200. PMID 12556537.
  21. ^ Yilmaz ZB, Weih DS, Sivakumar V, Weih F (January 2003). "RelB is required for Peyer's patch development: differential regulation of p52-RelB by lymphotoxin and TNF". The EMBO Journal. 22 (1): 121–30. doi:10.1093/emboj/cdg004. PMC 140043. PMID 12505990.
  22. ^ a b Browning JL, Miatkowski K, Sizing I, Griffiths D, Zafari M, Benjamin CD, Meier W, Mackay F (March 1996). "Signaling through the lymphotoxin beta receptor induces the death of some adenocarcinoma tumor lines". The Journal of Experimental Medicine. 183 (3): 867–78. doi:10.1084/jem.183.3.867. PMC 2192357. PMID 8642291.
  23. ^ Lukashev M, LePage D, Wilson C, Bailly V, Garber E, Lukashin A, et al. (October 2006). "Targeting the lymphotoxin-beta receptor with agonist antibodies as a potential cancer therapy". Cancer Research. 66 (19): 9617–24. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0217. PMID 17018619.
  24. ^ Fu YX, Chaplin DD (1999-01-01). "Development and maturation of secondary lymphoid tissues". Annual Review of Immunology. 17: 399–433. doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.399. PMID 10358764.
  25. ^ Randall TD, Carragher DM, Rangel-Moreno J (2008-01-01). "Development of secondary lymphoid organs". Annual Review of Immunology. 26: 627–50. doi:10.1146/annurev.immunol.26.021607.090257. PMC 2590644. PMID 18370924.
  26. ^ Cornes JS (June 1965). "Number, size, and distribution of Peyer's patches in the human small intestine: Part I The development of Peyer's patches". Gut. 6 (3): 225–9. doi:10.1136/gut.6.3.225. PMC 1552287. PMID 18668776.
  27. ^ Craig SW, Cebra JJ (July 1971). "Peyer's patches: an enriched source of precursors for IgA-producing immunocytes in the rabbit". The Journal of Experimental Medicine. 134 (1): 188–200. doi:10.1084/jem.134.1.188. PMC 2139023. PMID 4934147.
  28. ^ Fagarasan S, Honjo T (January 2003). "Intestinal IgA synthesis: regulation of front-line body defences". Nature Reviews. Immunology. 3 (1): 63–72. doi:10.1038/nri982. PMID 12511876. S2CID 2586305.
  29. ^ Williams TW, Granger GA (September 1968). "Lymphocyte in vitro cytotoxicity: lymphotoxins of several mammalian species". Nature. 219 (5158): 1076–7. Bibcode:1968Natur.219.1076W. doi:10.1038/2191076a0. PMID 5673378. S2CID 4171855.
  30. ^ Shalaby MR, Aggarwal BB, Rinderknecht E, Svedersky LP, Finkle BS, Palladino MA (September 1985). "Activation of human polymorphonuclear neutrophil functions by interferon-gamma and tumor necrosis factors". Journal of Immunology. 135 (3): 2069–73. PMID 3926894.
  31. ^ Browning JL, Ngam-ek A, Lawton P, DeMarinis J, Tizard R, Chow EP, Hession C, O'Brine-Greco B, Foley SF, Ware CF (March 1993). "Lymphotoxin beta, a novel member of the TNF family that forms a heteromeric complex with lymphotoxin on the cell surface". Cell. 72 (6): 847–56. doi:10.1016/0092-8674(93)90574-a. PMID 7916655. S2CID 28961163.
  32. ^ Koni PA, Sacca R, Lawton P, Browning JL, Ruddle NH, Flavell RA (April 1997). "Distinct roles in lymphoid organogenesis for lymphotoxins alpha and beta revealed in lymphotoxin beta-deficient mice". Immunity. 6 (4): 491–500. doi:10.1016/s1074-7613(00)80292-7. PMID 9133428.
  33. ^ Williams-Abbott L, Walter BN, Cheung TC, Goh CR, Porter AG, Ware CF (August 1997). "The lymphotoxin-alpha (LTalpha) subunit is essential for the assembly, but not for the receptor specificity, of the membrane-anchored LTalpha1beta2 heterotrimeric ligand". The Journal of Biological Chemistry. 272 (31): 19451–6. doi:10.1074/jbc.272.31.19451. PMID 9235946.
  34. ^ Browning JL, Sizing ID, Lawton P, Bourdon PR, Rennert PD, Majeau GR, Ambrose CM, Hession C, Miatkowski K, Griffiths DA, Ngam-ek A, Meier W, Benjamin CD, Hochman PS (October 1997). "Characterization of lymphotoxin-alpha beta complexes on the surface of mouse lymphocytes". Journal of Immunology. 159 (7): 3288–98. PMID 9317127.
  35. ^ Browning JL, Dougas I, Ngam-ek A, Bourdon PR, Ehrenfels BN, Miatkowski K, Zafari M, Yampaglia AM, Lawton P, Meier W (January 1995). "Characterization of surface lymphotoxin forms. Use of specific monoclonal antibodies and soluble receptors". Journal of Immunology. 154 (1): 33–46. PMID 7995952.

추가 정보