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IL17A

IL17A
IL17A
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭IL17A, CTLA8, IL-17, IL-17A, IL17, CTLA-8, 인터루킨 17A, ILA17, 인터루킨 17A
외부 IDOMIM: 603149 MGI: 107364 호몰로진: 1651 GeneCard: IL17A
직교체
종인간마우스
엔트레스

3605

16171

앙상블

ENSG00000112115

ENSMUSG00000025929

유니프로트

Q16552

Q62386

RefSeq(mRNA)

NM_002190

NM_010552

RefSeq(단백질)

NP_002181

NP_034682

위치(UCSC)Chr 6: 52.19 – 52.19MbChr 1: 20.8 – 20.8Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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인터루킨-17A는 인간에서 IL17A 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.설치류에서 IL-17A는 바이러스 유전자(O40633)와 유사하게 생긴 후 CTLA8로 지칭되었다.[5][6]

함수

이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 활성 T세포에서 생성된 염증 시토카인이다.이 사이토카인은 NF-카파B와 미토겐 활성 단백질 키나제의 활동을 조절한다.이 사이토카인은 IL6와 사이클록시제네아제2(PTGS2/COX-2)의 발현을 자극할 수 있을 뿐만 아니라 질산화물(NO)의 생산을 강화시킬 수 있다.

디스커버리

IL-17A는 종종 IL-17이라고 불리는데, 원래 루비에 외 연구진에 의해 쥐 세포독성 T 세포 복제와 쥐 T 세포 림프종의 융합에서 유래된 설치류 T 세포 복합종에서 1993년에 전사적 차원에서 발견되었다.[5]인간과 쥐의 IL-17A는 몇 년 후[7] 야오와 케네디에 의해 복제되었다.[8]CD4+, CD8+, 감마-델타 T(Δ-T), 불변성 NKT 및 선천성 림프세포(ILC)를 포함한 림프구는 IL-17A의 일차적 원천이다.[9]중성미자와 같은 비 T세포도 특정 상황에서 IL-17A를 생성하는 것으로 보고되었다.[10]IL-17A 생산 T조력세포(Th17 cells)는 Th1과 Th2 CD4+ 라인업과는 구별되는 혈통이며, Th17 세포의 분화는 STAT3와[11] RORC가 필요하다.[12]IL-17A 수용체 A(IL-17RA)는 생쥐 EL4 흉선종 세포에서 먼저 격리되어 복제되었으며, 전사인자 NF-카파 B 활성과 섬유블라스트 내 인터루킨-6(IL-6) 분비를 자극하여 IL-17A의 생체 활성도를 확인했다.[13]IL-17RA 쌍을 IL-17A와 IL-17F의 바인딩 및 신호를 허용한다.[14]

임상적 유의성

이 사이토카인의 높은 수치는 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증을 포함한 여러 만성 염증성 질환과 관련이 있다.[6]

자가면역질환

다발성 경화증(MS)은 면역세포가 뇌와 척수의 뉴런을 절연하는 미엘린 피스를 공격해 파괴하는 신경성 질환이다.이 질병과 그 동물 모델 실험 자가면역뇌염(EAE)은 역사적으로 Th17 세포의 발견과 관련이 있다.[15][16]그러나 말초혈뿐만 아니라 다발성 경화증(MS) 병변에서 IL-17A의 높은 표현은 Th17 세포의 식별 이전에 기록되어 있다.[17][18]인간 TH17 세포는 다발성 경화증 병변에서 혈액-뇌 장벽을 가로질러 효율적으로 전이되어 중추신경계 염증을 촉진하는 것으로 나타났다.[19]

건선은 자동염증성 피부질환으로, 주름진 붉은색, 은색 비늘 모양의 염증성 병변이 특징이다.당초 건선 환자의 혈청 및 병변에서 IFN-γ, TNF-α, IL-12의 상승치가 발견되어 건선은 Th1 매개 질환으로 간주되었다.[20]그러나 건선 환자의 병변에서 IL-17을 생성하는 세포와 IL17A 성적서가 발견된 것은 건선 병리학 구동에서 Th17세포가 Th1세포와 시너지 효과를 낼 수 있음을 시사했다.[21][22]시노비움의 IL-17A 수준은 조직 손상과 상관관계가 있는 반면 IFN-17A 수준은 보호와 상관관계가 있다.[23]RA에서 IL-17A의 직접적인 임상적 중요성은 최근 두 개의 항IL-17A 항체, 즉 세쿠키눔과 ixekizumab이 이러한 환자에게 유의하게 유익하다는 것을 발견한 임상 실험에서 비롯된다.[24][25]

t17 세포는 류마티스성 관절염(RA)과도 강하게 연관돼 있는데 만성 관절염, 자가항생성 등 증상이 있는 만성질환으로 연골과 뼈의 파괴를 초래된다.[26]

th17 세포와 IL-17은 염증성 장질환(IBD)의 양대 형태인 크론병(CD)과 궤양성 대장염(UC)과도 연계돼 있다.Th17 세포는 IBD 환자의 염증 조직에 대량으로 침투하고 체외 및 생체내 연구 모두 Th17 관련 사이토카인이 복수의 프로-염증 경로를 시작하고 증폭시킬 수 있다는 것을 보여주었다.[27]IBD의 IL-17A 수준 상승은 여러 그룹에 의해 보고되었다.[28][29]그럼에도 불구하고, IL-17A와 IL-22와 같은 Th17 시그니처 사이토카인은 장 상피세포를 대상으로 하여 규제 경로의 활성화를 촉진하고 위장관에서 보호를 부여할 수 있다.[30][31]이를 위해 최근 IBD에서 IL-17A를 대상으로 한 임상시험은 음성이었고 실제로 치료 암에서 이상반응이 증가한 것으로 나타났다.[32]이 데이터는 IBD 병원체 발생에서 IL-17A의 역할에 대한 의문을 제기했고 IL-17A가 상승하면 IBD 환자에게 유익할 수 있다는 것을 시사했다.

일반적으로 SLE 또는 루푸스로 불리는 전신 루푸스 에리테마토스는 피부, 관절, 신장, 뇌에 영향을 미치는 복합 면역 질환이다.루푸스의 정확한 원인은 정확히 알려지지 않았지만, IL-17과 Th17 세포가 질병 병원균에 관여하고 있는 것으로 보고되었다.[33]혈청 IL-17 레벨도 제어기에[34][35] 비해 SLE 환자에서 상승하고 Th17 경로도 루푸스의 임상 전 마우스 모델에서 자가면역 반응을 유도하는 것으로 나타났다.[36][37]더욱 중요한 것은 IL-17과 IL-17 생산 세포가 SLE 환자로부터 신장 조직과 피부 생체검사에서도 검출되었다는 점이다.[38][39][40]

폐질환

IL-17A의 높은 수준은 천식[41] 환자의 가래와 뇌막 라지액에서 발견되었으며 IL-17A 생산과 천식 중증도 사이의 긍정적인 상관관계가 확립되었다.[42]뮤린 모델에서는 덱사메타손 처리로 Th2 관련 사이토카인의 방출을 억제하지만 IL-17A 생산에는 영향을 미치지 않는다.[43]더욱이 Th17 세포 매개 기도 염증과 기도 과응답성은 스테로이드 내성이 있어 스테로이드 내성 천식에서의 Th17 세포의 잠재적 역할을 나타낸다.[43]그러나 최근 반IL-17RA를 이용한 실험에서는 천식 환자에게 효과가 나타나지 않았다.[44]

최근의 연구는 COPD에 면역 메커니즘의 관여를 시사했다.[45]COPD가 없는 현재 흡연자와 건강한 대상자에 비해 COPD 환자에서 Th17세포의 증가가 관찰되었으며, 폐기능이 있는 Th17세포간 역상관도 발견되었다.[46]COPD 환자로부터 얻은 기관지 브러싱의 유전자 발현 프로파일링은 또한 폐 기능을 SAA1, SAA2, SLC26A4, LCN2와 같은 여러 Th17 시그니처 유전자와 연결시켰다.[47]동물 연구 결과 담배연기는 병원성 Th17 분화를 촉진하고 폐기종을 유도하는 [48]한편 중화항체를 이용한 IL-17A를 차단하면 중성미자 모집이 크게 감소하고 담배연기로 노출된 생쥐의 기도 염증 병리학적 점수가 크게 감소하는 것으로 나타났다.[48][49]

호스트 방어

숙주 방어에서 IL-17A는 세포외 박테리아와 곰팡이균에 의한 감염에 대부분 이로운 것으로 나타났다.[50]Th17 세포의 1차적 기능은 세포외 박테리아와 곰팡이의 간극뿐만 아니라 내장의 마이크로바이오타에[51][52] 대한 통제인 것으로 보인다.IL-17A와 IL-17 수용체 신호 전달은 클레비엘라 폐렴, 마이코플라즈마 폐렴, 칸디다 알비칸, 코코아데스 포사다디, 히스토플라즈마 캡슐라툼, 발파균 등 많은 박테리아 및 곰팡이 병원체에 대한 숙주 방어에 보호 역할을 하는 것으로 나타났다.[53]그러나 IL-17A는 중성미자 염증을 촉진해 인플루엔자 등 바이러스 감염에 해로운 것으로 보인다.[54]

호스트 방어에서 IL-17A와 IL-17 수용체 신호의 요건은 독립 T 도우미 세포 계통으로 Th17 세포가 식별되기 전에 잘 문서화되고 인정되었다.실험 폐렴 모델에서 IL-17A 또는 IL-17RA 노크 생쥐는 클렉시엘라 진폐렴[55], 마이코플라즈마 진폐렴과 같은 다양한 그램 음성 박테리아에 대한 민감도를 높였다.[56]대조적으로 데이터는 IL-23과 IL-17A가 세포내 박테리아 미코박테리움 결핵에 의한 1차 감염에 대한 보호에 필요하지 않다는 것을 암시한다.IL-17RA는 쥐를 녹아웃시켰고 IL-23p19는 쥐가 M. 결핵으로 1차 감염을 없앴다.[57][58]그러나 IL-17A는 다른 세포내 박테리아인 프란시셀라 툴라렌시스와의 1차 감염에 대한 보호를 위해 필요하다.[59]

IL-17RA를 사용한 마우스 모델 연구에서는 마우스와 IL-17A가 머린 적응 인플루엔자 변종(PR8)[54]을 가진 마우스와 2009년 유행성 H1N1 변종[93]을 가진 생쥐를 제거하여 급성 폐부상을 중재하는 데 있어 IL-17A가 해로운 역할을 한다는 것을 뒷받침한다.[60]

항원 특이 Th17에 의해 매개되는 적응성 면역 반응의 역할은 최근에 더 조사되었다.항원 특이 Th17 세포는 또한 다른 K. 진폐 변종들 사이에서 보존된 단백질 항원을 인식하고 광범위 세로형 독립적 보호를 제공하는 것으로 나타났다.[61]항원 특이 CD4 T세포는 마우스 모델에서 S. 폐렴의 비인두적 군집화를 제한하기도 한다.[62]또한 폐렴구균 전세포 항원과 여러 유도체를 이용한 면역은 IL-17 매개체를 제공했지만 항체에 의존하지는 않았다. 폐렴 도전에 대한 보호를 제공했다.[63][64]곰팡이 감염에서는 IL-17에서 발열성 피부염의 칼넥신 전용 TCR로 복제한 것이 히스토플라스마 스pp를 포함한 진화와 관련된 곰팡이종과 보호를 혼동하는 것으로 나타났다.[65]

암

Tummigenesis에서는 IL-17A가 골수성 억제 세포(MDSCs)를 모집해 항투석 면역력을 저하시키는 것으로 나타났다.[66][67]또한 IL-17A는 IL-6의 유도를 통해 체내 종양 성장을 향상시킬 수 있으며, 이는 다시 체내 종양 성장률을 높일 수 있으며, 체내 종양 발생 유전자를 상향 조절하고, 체내 종양 발생률 신호 변환기와 전사 3(STAT3)의 활성제를 활성화한다.[68]혈관신생에서 IL-17A의 정확한 역할은 아직 밝혀지지 않았으며 현재 자료에 따르면 IL-17A가 종양 발달을 촉진하거나 억제할 수 있다고 한다.[69]IL-17A는 암세포에서[70] VEGF생산을 촉진하여 혈관신생을 촉진함으로써 대장암 발병을 촉진하는 것으로 보였으며, MDSC의 채용을 통해 IL-17A도 반 VEGF 치료에 대한 종양 내성을 매개하는 것으로 나타났다.[71]

그러나 IL-17A KO 생쥐는 전이성 폐 흑색종에 더 취약하여 IL-17A가 세포독성 T세포에 의해 생성된 강력한 항균제 사이토카인 IFN-생성을 촉진할 수 있음을 시사했다.[72]실제로 난소암 데이터는 Th17 세포가 NK 세포 매개 면역 및 항투석 CD8 반응과 양적으로 상관관계가 있음을 시사한다.[73]

안구질환

IL-17의 존재는 신근육화와 관련된 많은 안구 질환에서 증명되었다.IL-17의 높은 농도는 증식성 당뇨망막병증 동안 유리액에서 나타났다.Th17 세포의 증가율과 고농도의 IL-17은 연령과 관련된 황반변성을 가진 환자들을 대상으로 관찰되었다.[74]

마약 타겟으로

IL-17A와 IL-17A가 염증, 자가면역 질환, 숙주 방어 등에서 세포를 생성하는 핵심역할을 발견함에 따라 인간의 임상실험은 물론 동물성 질병 모델에서도 IL-17A 경로를 실험 대상으로 삼게 되었다.2015년 건선 치료로 반IL-17A가 FDA 승인을 받았기 때문에 IL-17A 타겟팅은 좋은 접근법임이 입증됐다.[75]

시쿠키눔밥(anti-IL-17A)은 건선으로 평가돼 2010년 위약과 비교했을 때 시쿠키눔밥이 효과가 있다는 첫 보고서가 나왔다.[76]2015년 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA)은 건선 치료를 위한 항일-17을 승인했다.[77]

Th17 특정 전사 인자 RORt를 대상으로 하는 매우 구체적이고 강력한 억제제가 단클론 항체 외에 확인되어 효과가 높은 것으로 확인되었다.[78]

강력한 면역억제제제인 비타민 D도 여러 연구단체에 의해 Th17 세포의 분화와 기능을 억제하는 것으로 나타났다.[79]활성 형태의 비타민 D는 Th17 세포에 의해 IL17과 IL-17F 사이토카인의 생산을 '심각하게 손상'[80]시키는 것으로 밝혀졌다.

참고 항목

메모들

참조

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외부 링크

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