인터류킨 15

Interleukin 15
IL15
Protein IL15 PDB 2Z3Q.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스IL15, IL-15, 인터류킨 15
외부 IDOMIM : 600554 MGI : 103014 HomoloGene : 487 GenCard : IL15
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

3600

16168

앙상블

ENSG00000164136

ENSMUSG000031712

유니프로트

P40933

P48346

RefSeq(mRNA)

NM_000585
NM_172174
NM_172175

NM_001254747
NM_008357

RefSeq(단백질)

NP_000576
NP_751915

NP_001241676
NP_032383

장소(UCSC)Chr 4: 141.64 ~141.73 MbChr 8: 83.06 ~83.13 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

인터류킨-15(IL-15)는 인터류킨-2(IL-2)와 구조적으로 유사한 사이토카인입니다.IL-15는 IL-2와 마찬가지로 IL-2/IL-15 수용체 베타사슬(CD122)과 공통 감마사슬(gamma-C, CD132)로 이루어진 복합체에 결합되어 신호를 보낸다.IL-15는 바이러스에 의한 감염 후 단핵 식세포(및 일부 다른 세포)에 의해 분비된다.이 사이토카인은 천연 킬러 세포, 즉 바이러스에 감염된 세포를 죽이는 것이 주된 역할인 선천적인 면역체계의 세포들의 증식을 유도한다.

표현

IL-15는 1994년 두 개의 다른 연구소에 의해 발견되었으며 T세포 성장 [5]인자로 특징지어졌습니다.인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-4(IL-4), 인터류킨-7(IL-7), 인터류킨-9(IL-9), 과립구 콜로니 자극인자(G-CSF), 과립구 매크로파지 자극인자(IL-CSF)와 함께

IL-15는 단구, 대식세포, 수상세포(DC), 각질세포, 섬유아세포, 근구 및 신경세포를 [7]포함한 다수의 세포형 및 조직에 의해 발현된다.다방성 사이토카인으로서, 그것은 선천적이고 적응적인 [8]면역에 중요한 역할을 한다.

진

그림 1. IL-15는 염색체 4q31의 34kb 영역과 생쥐의 8번 염색체 중심 영역에 의해 코드된 14-15kDa 당단백질이다.인간 IL-15 유전자는 9개의 엑손(1-8 및 4A)과 8개의 인트론(exon 5-8)으로 구성되며, 이 중 4개는 성숙한 단백질을 코드한다.
그림 248개의 아미노산(IL-15 LSP)의 긴 신호 펩타이드를 가진 원래 식별된 이소폼은 316 bp 5'-untraslated region(UTR), 486 bp 코드 배열 및 C-terminus 400 bp 3'-UTR 영역으로 구성되었다.다른 아이소폼(IL-15 SSP)은 엑손 4A 및 5에 의해 코드된 21개의 아미노산의 짧은 신호 펩타이드를 가진다.두 아이소폼은 리더펩타이드의 신호 배열 사이에 11개의 아미노산을 공유했다.

IL-15는 사람의 경우 염색체 4q31의 34kb 영역과 [9]생쥐의 경우 염색체 8의 중심 영역에 의해 암호화된 14~15kDa 당단백질이다.인간 IL-15 유전자는 9개의 엑손(1-8 및 4A)과 8개의 인트론(exons 5 ~ 8)으로 구성되며, 이 중 4개는 성숙한 단백질을 코드한다(그림 1).[5]

동일한 단백질을 코드하는 이 유전자의 2개의 대체적으로 스플라이스된 전사 변이가 [10]보고되었다.원래 확인된 이소폼은 48개의 아미노산(IL-15 LSP)의 긴 신호 펩타이드로 316 bp 5'-untranslated region(UTR; 비번역 영역), 486 bp 코드 배열 및 C-terminus 400 bp 3'-UTR 영역으로 구성되었다.다른 아이소폼(IL-15 SSP)은 엑손 4A 및 [5]5에 의해 코드된 21개의 아미노산의 짧은 신호 펩타이드를 가진다.두 아이소폼은 N [11]말단의 신호 배열 사이에 11개의 아미노산을 공유했다.두 아이소폼 모두 동일한 성숙한 단백질을 생성하지만 세포 밀매는 [5]다르다.IL-15 LSP 동소형식은 골지 장치(GC), 초기 엔도솜 및 소포체(ER)에서 확인되었다.그것은 두 가지 형태로 존재하는데, 특히 수지상 세포에 분비되고 막 결합된다.한편 IL-15 SSP 동소형은 분비되지 않고 세포주기의 [5]조절에 중요한 역할을 하는 세포질 및 핵으로 제한되는 것으로 보인다.

IL-15 mRNA의 두 가지 동질 형태가 마우스에서 번갈아 스플라이싱에 의해 생성된다는 것이 입증되었다.또 다른 3' 스플라이싱 부위가 포함된 대체 엑손 5를 가진 Isoform은 높은 번역 효율을 보였으며, N-말단의 신호 시퀀스에 소수성 도메인이 결여되어 있었다.이것은 이 동질 형태에서 유래한 단백질이 세포 내에 위치한다는 것을 암시한다.대체 엑손 5의 일체형 스플라이싱에 의해 생성되는 정상적인 엑손 5를 가진 다른 아이소폼은 [12]세포외에서 방출될 수 있다.

IL-15mRNA는 비만세포, 암세포, 섬유아세포를 포함한 많은 세포와 조직에 존재하지만, 이 사이토카인은 주로 수지상세포, 단구 및 대식세포에 의해 성숙한 단백질로 생성된다.IL-15 mRNA의 광범위한 출현과 단백질의 제한된 생산 사이의 이러한 차이는 IL-15 mRNA의 번역을 억제할 수 있는 코돈 상류의 생쥐에 12개와 5개의 존재로 설명될 수 있다.번역 불활성 mRNA는 세포 내에 저장되며 특정 [13]신호에 의해 유도될 수 있다.IL-15의 발현은 GM-CSF, 이중사슬 mRNA, 미메틸화 CpG 올리고뉴클레오티드, 톨라이크 수용체(TLR), 간섭체(IFN-γ) 또는 마이코 바이러스 감염 후 시토카인과 같은 사이토카인에 의해 촉진될 수 있다.

시그널링

그림 3IL-15 시그널링의 주요 메커니즘은 막결합 복합체 IL-15/IL-15Rα에 의해 매개되는 트랜스 제시이다.IL-15의 시그널링 경로는 IL-15Rα 수용체에 결합하는 것으로 시작하여 세포 표면에 IL-15Rβrc 복합체를 가진 주변 세포에 대한 후속 제시로 이어진다.
그림 4IL-15는 친화력(K = 1.1011/M)으로a IL-15Rα 수용체와 단독으로 결합한다.또한 친화력이 낮은 IL-15Rβγc9 시그널링 복합체(Ka = 1.10/M)와 결합할 수 있다.
그림 5IL-15의 시그널링 경로는 IL-15Rα 수용체에 결합하는 것으로 시작하여 세포 표면에 IL-15Rβrc 복합체를 가진 주변 세포에 대한 후속 제시로 이어진다.IL-15β 결합 시 서브유닛은 야누스 키나제 1(Jak1) 및 γc 서브유닛 야누스 키나제 3(Jak3)을 활성화하여 신호 변환기의 인산화 및 활성화와 전사 3(STAT3) 및 STAT5의 활성화로 이어진다.IL-2와 IL-15 사이의 수용체 서브유닛 공유로 인해 이들 사이토카인은 모두 B세포 림프종(Bcl-2), MAP(미토겐 활성화 단백질 키나아제) 키나아제 경로 및 Lck(림프구 활성화 단백질 티로신 키나아제) 및 Syk(스프린 티로신 키나아제)의 인산화 등 유사한 다운스트림 효과를 가진다.세포 증식과 성숙에 도움이 됩니다.
그림 6IL-15 작용의 두 번째 메커니즘은 IL-15가 동일한 세포에서 IL-15Rα에서 15Rβcc 신호 복합체에 의해 제시될 때 시스-제시된다.이 메커니즘은 32개의 아미노산 링커 및/또는 74개의 아미노산 길이 PT 영역에 의해 매개되는 C 말단 유연성에 의해 매개된다.

IL-15 작용의 주요 메커니즘은 juxtacrine 시그널링 또는 세포간 접촉으로 결정되는 것으로 보인다.또한 인트라크린 및 리버스 시그널링도 포함됩니다.IL-15는 처음에는 수용성 분자로 특징지어졌다.이후 IL-15는 IL-15 단백질의 주요 형태를 나타내는 막결합 형태로도 존재하는 것으로 밝혀졌다.막결합 형태에서는 세포막에 직접 결합되거나 IL-15Rα [13]수용체에 의해 제시될 수 있다.

IL-15 시그널링의 주요 메커니즘은 막결합 복합체 IL-15/IL-15Rα에 의해 매개되는 트랜스 제시입니다(그림 [15]3).IL-15는 친화력(K = 1.1011/M)으로a IL-15Rα 수용체와 단독으로 결합한다.또한 친화력이 낮은 IL-15Rβγc 시그널링 복합체(Ka = 1.109/M)와도 결합할 수 있다(그림 4).[8]

IL-15의 시그널링 경로는 IL-15Rα 수용체에 결합하는 것으로 시작하여 세포 표면에 IL-15Rβrc 복합체를 가진 주변 세포에 대한 후속 제시로 이어진다.IL-15β 결합 시 서브유닛은 야누스 키나제 1(Jak1) 및 γc 서브유닛 야누스 키나제 3(Jak3)을 활성화하여 신호 변환기의 인산화 및 활성화와 전사 3(STAT3) 및 STAT5의 [16]활성화로 이어진다.IL-2와 IL-15 사이의 수용체 서브유닛 공유로 인해 이들 사이토카인은 Bcl-2, MAP(미토겐 활성화 단백질 키나아제) 키나아제 경로의 유도 및 Lck(림프구 활성화 단백질 티로신 키나제) 및 Syk(스프레닌 키나제)의 인산화 등 유사한 다운스트림 효과를 가진다.(그림 5).[8][17]

비만 세포에서 IL-15R 신호 경로는 Jak1/3과 STAT3/5 대신 Jak2와 STAT5를 포함하는 것으로 밝혀졌다.인산화 STAT는 전사인자를 형성하고 적절한 유전자의 전사를 활성화한다.IL-15R의 β 사슬은 Lck, Fyn 및 Lyn 키나제를 포함한 Src 계열의 단백질 티로신 키나제를 모집하고 활성화한다.또한 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K)와 AKT 시그널링 경로를 활성화하고 c-Fos, c-Jun, c-Myc 및 NF-δB를 [13]포함한 전사 인자의 발현을 유도한다.

IL-15는 또한 IL-15Rα 수용체에 대한 요구 없이 중간 친화력으로 15Rβγc 시그널링 복합체에 결합할 수 있다.IL-15를 시그널링 복합체에 결합하면 Lck, Fyn을 포함한 Src 패밀리의 키나아제들이 활성화되고 이어서 PI3K 및 MAPK 시그널링 [18]경로를 활성화한다.IL-15 작용의 두 번째 메커니즘은 IL-15가 동일한 세포에서 IL-15Rα에서 15Rβcc 신호 복합체에 의해 제시될 때 시스-제시된다.이 메커니즘은 32개의 아미노산 링커 및/또는 74개의 아미노산 길이 PT 영역에 의해 매개되는 C 말단 유연성에 의해 매개된다(그림 6).[15]

기능.

IL-15는 T세포와 NK세포의 활성화와 증식을 조절한다.IL-15는 항원이 없는 상태에서 메모리 T세포를 유지하는 생존신호를 제공한다.이 사이토카인은 또한 NK세포의 발달에도 관여한다.설치류 림프구에서 IL-15는 아포토시스 [10]경로의 억제제인 BCL2L1/BCL-x(L)를 유도하여 아포토시스를 방지한다.셀리악병 IL-15도 마찬가지로 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL을 [19]유도함으로써 T림프구의 아포토시스를 억제한다.

IL-15와 결합하는 헤마토포이에틴 수용체인 IL-15 수용체가 그 기능을 전파한다.IL-15 수용체의 일부 서브유닛은 구조적으로 관련된 인터류킨 2 (IL-2)라고 불리는 사이토카인의 수용체와 공통적으로 공유되어 두 사이토카인이 서로 경쟁하고 서로의 활동을 부정적으로 조절하도록 한다.CD8+ 메모리 T셀 번호는 IL-15와 IL-2의 밸런스에 의해 제어된다.IL-15가 수용체와 결합하면 JAK 키나제, STAT3, STAT5, STAT6 전사 인자가 활성화되어 다운스트림 신호 전달 이벤트를 유도한다.

IL-15와 그 수용체 서브유닛 알파(IL-15Rα)는 또한 다른 운동량(myokine)에 반응하여 골격근에 의해 생성되며 내장(복강내 또는 간질) 지방 감소와 근섬유단백질 합성(hypertrophy)[22]에 중요한 역할을 한다.

질병

엡스타인바 바이러스

급성 감염성 단핵증(Epstein-Barr 바이러스 1차 감염과 관련된 증후군) 병력이 있는 사람에서는 림프구를 발현하는 IL-15R이 감염 [23]후 14년 후에도 검출되지 않는다.

셀리악병

IL-15의 억제는 셀리악 질환의 잠재적 치료제일 수 있고 심지어 발병 예방의 가능성을 제시한다는 최근 연구들이 있었다.항체로 IL-15를 차단하는 생쥐를 사용한 한 연구에서 자가면역 장 [24]손상을 역전시켰다.다른 연구에서 사용된 쥐들은 [25]글루텐을 증상 없이 먹을 수 있었다.

비알코올성 지방간 질환

최근 보고서에 따르면 IL-15는 비알코올성 지방간 [26]질환을 촉진하는 것으로 나타났다.

면역 요법

전이성 암

IL-15는 전임상 [27][28]모델에서 CD8+T세포의 항종양 면역성을 높이는 것으로 나타났다.전이성 흑색종과 신장세포암(신장암) 환자의 IL-15의 안전성, 투여 및 항종양 효과를 평가하기 위한 1상 임상시험이 미국 [29]국립보건원에 환자를 등록하기 시작했다.

백신 보조제

벡터 기반 치료 – 비용해성 뉴캐슬 질병 바이러스(NDV)는 NDV 변형 종양 백신을 생성하기 위해 재조합 IL-15 단백질을 발현하도록 설계되었다.NDV 변형 종양 백신의 임상 전 결과는 [30]쥐의 흑색종 종양 성장을 조절함으로써 가능성을 보여주었다.인플루엔자 A단백질을 발현하는 재조합 백시니아 바이러스와 IL-15는 CD4+[31]T세포에 의한 교차 보호를 촉진한다.IL-15 유전자를 포함한 Bruceella DNA 백신은 [32]생쥐의 CD8+T 세포 면역 반응을 강화했다.IL-15는 백시니아 기반 [31]벡터를 이용한 다가 인플루엔자 백신을 사용하는 동안 CD4+ T 세포 이형성 보호를 위해 필요했다.IL-15를 발현하는 인플루엔자 A 바이러스는 선천적 면역세포와 적응적 면역세포를 자극해 종양성장 [33]쥐를 감소시킨다.

트랜스프레젠테이션 콤플렉스

현재 IL-15 슈퍼고니스트는 2종류가 있습니다.하나는 IL-15와 IL-15Rα-Fc(R&D 시스템)를 시험관내에서 결합하여 복합체를 생성한다.IL-15 SA라고 불립니다.Altor BioScience는 ALT-803이라고 불리는 두 번째 IL-15 슈퍼고니스트 복합체를 제공한다.

IL-15 SA

IL-15 SA는 면역치료와 예방접종 [34][35]강화와 더불어 항바이러스 및 항암 활성에 대해 현재 평가되고 있다.IL-15 SA의 잠재적 단점 중 하나는 [36]생쥐의 패혈성 쇼크 강화였다.

ALT-803

ALT-803은 IL-15 슈퍼고니스트 복합체 IL-15N72D:IL-15 돌연변이(IL-15N72D)와 이합체 IL-15 수용체α초밥 도메인-IgG1 Fc 융합 [37][38]단백질을 포함한 IL-15RαSu/Fc.

ALT-803은 2017년 FDA로부터 패스트트랙 판정을 받았으며, 당시 방광암에 대한 3상 시험이 준비 중이었다.

RLI-15

RLI-15는 20-아미노산 유연 링커를 통해 IL-15에 결합된 IL-15Rα의 NH2 말단(아미노산 1~77, 초밥+) 사이토카인 결합 도메인으로 구성된 융합 단백질이다.단백질 수용체 링커-IL-15(RLI)로 불리는 이 융합 단백질은 복잡한 IL-15/IL-15Rα-Fc와 유사한 혈청 반감기 및 생물학적 활성이 증가하는 IL-15 슈퍼고니스트로 작용합니다. RLI는 두 가지 다른 종양 [39]모델에서 강력한 항종양 효과를 보였습니다.RLI15는 SOTIO의 Cytune Pharma 계열사에서 생산 및 테스트 중이며 SO-C101로 이름을 [40]변경했습니다.1단계 시험은 [41]2019년에 시작되었다.

레퍼런스

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