손상 관련 분자 패턴

Damage-associated molecular pattern
"위험 신호"는 여기서 리다이렉트 됩니다.동물의 신호 전달은 아포시즘을 참조하십시오.1945년 영화는 위험 신호를 참조하십시오.

손상 관련 분자 패턴(DAMPs)[1]은 손상되거나 죽어가는 세포에서 트라우마 또는 병원체에 [2]의한 감염으로 방출되는 선천적인 면역 반응의 구성요소인 세포 내의 분자이다.그것들은 또한 위험과 관련된 분자 패턴, 위험 신호, 그리고 알람민으로 알려져 있는데, 왜냐하면 그것들은 유기체가 세포에 손상이나 감염을 경고하는 경고 신호 역할을 하기 때문이다.DAMP는 외상이나 [3]병원체에 의한 세포 손상에 반응하여 세포외 공간으로 방출되는 내인성 위험 신호입니다.일단 세포에서 DAMP가 방출되면 패턴 인식 [4]수용체에 결합함으로써 비감염성 염증 반응을 촉진한다.염증은 선천적인 면역 반응의 핵심 요소인데, 왜냐하면 염증은 감염된 부위의 해로운 침입자들을 제거하고 [5]치유 과정을 시작함으로써 유기체에 대한 미래의 손상을 완화시키는 데 사용되기 때문이다.예를 들어, 사이토카인 IL-1α는 세포외 공간으로 방출된 후 PRR IL-1R에 결합하는 세포핵 내에서 발생하는 DAMP이며, 이는 IL-1α의 [3]방출을 시작한 외상 또는 병원체에 대한 염증 반응을 개시한다.DAMP에 의해 생성되는 비감염성 반응과는 대조적으로 병원체 관련 분자 패턴은 감염성 병원체 유도 염증 [6]반응을 개시하고 영속시킨다.많은 DAMP는 조직 손상 [7]후 세포 밖으로 방출되는 정의된 세포 내 기능을 가진 핵 또는 세포 내 단백질이다.세포내 공간에서 세포외 공간으로 이러한 변위는 DAMP를 환원 환경에서 산화 환경으로 이동시켜 기능 변성을 유발하고 기능 [7]상실을 초래합니다.앞서 언급한 핵 및 세포질 DAMP 외에 미토콘드리아, 과립, 세포외 매트릭스, 소포체 및 [3]혈장막과 같은 다른 소스로부터 유래한 다른 DAMP가 있다.

개요

DAMP와 그 수용체는 다음과 [3]같이 특징지어진다.

표1. DAMP, 그 기원 및 수용체 목록
기원. 메이저 DAMP 수용체
세포외 매트릭스 비글리칸 TLR2, TLR4, NLRP3
데코린 TLR2, TLR4
베르시칸어 TLR2, TLR6, CD14
LMW 히알루론 TLR2, TLR4, NLRP3
헤파란 황산염 TLR4
피브로넥틴(EDA 도메인) TLR4
피브리노겐 TLR4
테나신 C TLR4
세포내 구획 사이토솔 요산 NLRP3, P2X7
S100단백질 TLR2, TLR4, RAGE
열충격단백질 TLR2, TLR4, CD91
ATP P2X7, P2Y2
에프액틴 DNGR-1
사이클로필린 A CD147
Aβ TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, RAGE
핵 히스톤 TLR2, TLR4
HMGB1 TLR2, TLR4, RAGE
HMGN1 TLR4
IL-1α IL-1R
IL-33 ST2
SAP130 민클
DNA TLR9, AIM2
RNA TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDAS
미토콘드리아 mtDNA TLR9
TFAM 분노하다
포르밀펩티드 FPR1
mROS NLRP3
소포체 칼레티쿨린 CD91
과립 데펜신스 TLR4
카테리시딘(LL37) P2X7, FPR2
호산구유래신경독소 TLR2
그란율신 TLR4
플라즈마막 싱데칸 TLR4
글리피칸스 TLR4

역사

1994년에 등장한 두 논문은 선천적인 면역 반응성에 대한 더 깊은 이해를 전했고, 적응성 면역 반응의 후속 특성을 규정했다.첫[8] 번째는 무작위 이중맹인 플라시보 대조 실험을 한 이식외과 의사들로부터 나왔다.카다버릭 신장 동종이식물의 수용자에서 재조합 인간 슈퍼옥사이드 디스무타아제(rh-SOD)를 투여한 결과, 급성 및 만성 거부 이벤트 모두에서 개선과 함께 장기 환자 및 이식편 생존이 확인되었다.그들은 그 효과가 신장 동종이식물의 초기 허혈/재류 손상에 대한 항산화 작용과 관련이 있다고 추측했고, 따라서 동종이식의 면역 발생성과 스트레스 세포의 "고운 죽음"을 감소시켰다.따라서, 활성산기 매개 재관류 손상은 선천적 및 후속적 적응 면역 [9]반응 과정에 기여하는 것으로 나타났다.

두[10] 번째는 면역체계가 현재 손상 관련 분자 패턴 분자(DAMPs)라고 불리는 일련의 것을 통해 다른 조직으로부터 유도된 양성 및 음성 신호와 함께 작동하는 "위험"을 감지했을 가능성을 제시했습니다.따라서, 이 논문들은 여기에서 검토한 DAMPs와 redox의 역할에 대한 현대적인 감각을 전했으며, 이는 분명히 병원체에 대한 식물과 동물 저항성과 세포 손상 또는 손상에 대한 반응 모두에 중요하다.많은 면역학자들이 다양한 "위험 신호"가 선천적인 면역 반응을 일으킬 수 있다고 일찍이 언급했지만, "DAMP"는 2004년 [1]성씨와 마칭거에 의해 처음 기술되었다.

예

DAMP는 세포의 종류(상피 또는 간엽)와 손상된 조직에 따라 크게 다르지만,[2] 그것들은 모두 유기체 내에서 선천적인 면역 반응을 자극한다는 공통적인 특징을 가지고 있다.

  • 단백질 DAMP는 열충격단백질[11] 또는 HMGB1과 [12]같은 세포내 단백질과 히알루론산 [13]단편과 같은 조직손상 후에 생성되는 세포외 매트릭스에서 파생된 물질을 포함한다.
  • 비단백질 DAMP는 ATP,[14][15] 요산,[16] 헤파린 황산 및 [17]DNA를 포함한다.

인간에게는

단백질 DAMP

  1. 고이동성 그룹 박스 1: HMG 단백질 패밀리의 일원인 HMGB1은 리소좀 매개 [18]경로를 통해 조혈세포에서 분비되는 원형 크로마틴 관련 LSP(리더리스 분비 단백질)이다.HMGB1은 엔도톡신[19] 쇼크의 주요 매개체이며 특정 면역 세포에 의해 DAMP로 인식되어 염증 [12]반응을 일으킨다.TLR, TLR4, TLR9 및 RAGE(고급 당화 최종 [20]생성물 수용체)에 결합함으로써 NF-kB 경로를 활성화하여 염증을 유도하는 것으로 알려져 있다.HMGB1은 또한 CD80, CD83, CD86 및 CD11c의 상향조절과 골수세포(IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8)에서의 다른 염증성 사이토카인의 생성을 통해 수지상세포의 성숙을 유도할 수 있으며, 세포분자(VC-1)의 발현을 증가시킬 수 있다.
  1. DNA와 RNA:핵이나 미토콘드리아 이외의 DNA의 존재는 DAMP로 인식되며 세포의 활성화와 면역반응을 촉진하는 TLR9와 DAI에 의해 매개되는 반응을 유발합니다.내장과 같은 몇몇 조직들은 면역 반응에서 DNA에 의해 억제되는데, 이는 내장이 음식을 분해하고 면역 [22]체계를 조절하는 데 도움을 주는 수조 개의 미생물들로 채워지기 때문이다.DNA에 의해 억제되지 않고, 내장은 이 미생물들을 침입하는 병원균으로 검출하고, 염증 반응을 일으키게 되는데, 이는 미생물들이 숙주 안에 있는 이물질 분자일 수 있지만 숙주의 건강을 [22]증진시키는데 매우 중요하기 때문에 유기체의 건강에 해로울 수 있다.마찬가지로, UVB 노출 각질세포에서 방출된 손상된 RNA는 온전한 각질세포에서 TLR3를 활성화한다.TLR3 활성화는 TNF-alpha 및 IL-6 생성을 자극하여 햇볕에 [23]타는 것과 관련된 피부 염증을 일으킵니다.
  1. S100 단백질: S100은 암뿐만 아니라 조직, 특히 신경 [24][25][26][27][28][20]손상과 관련된 세포 내 및 세포 외 조절 활동에 관여하는 칼슘 변조 단백질의 다원적 패밀리입니다.주요 기능은 칼슘 저장 및 혼합 관리입니다.세포증식, 분화, 이동, 에너지 대사 등 다양한 기능을 가지고 있지만 식세포에서 [3]방출된 후 수용체(TLR2, TLR4, RAGE)와 상호작용하여 DAMP로 작용하기도 한다.
  1. 단당류 및 다당류:히알루론산 파편을 인식하는 면역체계의 능력은 DAMP가 [29]설탕으로 어떻게 만들어질 수 있는가에 대한 한 예이다.

비단백 DAMP

  • 푸린 대사물:세포외 공간에 도달한 뉴클레오티드(예: ATP)와 뉴클레오시드(예: 아데노신)도 퓨린 작동성 [30]수용체를 통해 신호를 전달함으로써 위험 신호로 작용할 수 있다.ATP와 아데노신은 괴사 세포사에서 [31]발생하는 것처럼 세포의 치명적인 파괴 후에 고농도로 방출된다.세포외 ATP는 P2X7 [32][30][33]수용체를 통해 신호를 전달함으로써 비만세포의 탈과립을 유발한다.마찬가지로, 아데노신은 P1 수용체를 통해 탈과립을 유발한다.요산 또한 손상된 [29]세포에서 방출되는 내인성 위험 신호이다.푸린 대사물인 아데노신3인산(ATP)과 요산은 NLR 패밀리, 염증 도메인(NLRP) 3개를 포함하는 피린 도메인을 활성화하여 IL-1β 및 IL-18을 [3]유도한다.

식물 내

식물의 DAMP는 빠른 면역 반응을 자극하지만 [34]포유류의 DAMP를 특징짓는 염증은 없는 것으로 밝혀졌다.포유류 DAMP와 마찬가지로 식물 DAMP는 본질적으로 세포질이며 외상 또는 [35]병원체에 의한 세포 손상 후 세포외 공간으로 방출된다.식물과 포유류의 면역체계의 주요 차이점은 식물이 적응형 면역체계가 부족하기 때문에, 식물은 어떤 병원균이 이전에 그들을 공격했는지 판단할 수 없고, 따라서 그들에게 효과적인 면역반응을 쉽게 중재할 수 있다는 것이다.이러한 방어력 부족을 보충하기 위해, 식물은 외상 및 병원균과 싸우기 위해 패턴 트리거 면역(PTI) 및 이펙터 트리거 면역(ETI) 경로를 사용한다.PTI는 플랜트의 첫 번째 방어선이며, PAMP에 의해 플랜트 전체에서 셀에 손상이 발생한 시그널링이 개시됩니다.PTI와 함께 DAMP도 이 손상에 대한 반응으로 방출되지만 앞서 언급한 것처럼 포유동물과 같은 염증 반응을 일으키지는 않는다.발전소에서 DAMP의 주요 역할은 부상 반응을 시작하고 손상 복구를 촉진하는 이동 신호 역할을 하는 것이다.플랜트 내 PTI 경로와 DAMP 사이에 큰 오버랩이 발생하고 플랜트 DAMP는 효과적으로 PTI 앰프로 동작합니다.ETI는 항상 PTI 경로와 DAMP 방출 후에 발생하며, 궁극적으로 프로그래밍된 세포사를 초래하는 병원체 또는 외상에 대한 마지막 수단 반응입니다.PTI 및 ETI 신호 경로는 DAMP와 함께 사용되어 식물의 나머지 부분에 신속하게 신호를 보내 선천적인 면역 반응을 활성화하고 침입 병원체를 물리치거나 [36]외상에 의한 손상으로부터 치유 과정을 중재한다.

식물 DAMP와 그 수용체는 다음과 [35]같이 특징지어진다.

표 2. 식물 DAMP, 그 구조, 선원, 수용체 및 식물 목록
카테고리 축축한 분자구조 또는 에피토프 소스 또는 전구체 리셉터 또는 시그널링 레귤레이터 식물.
표피 큐티클 큐틴 단량체 C16 및 C18 히드록시 및 에폭시 지방산 표피 큐티클 알 수 없는 아라비도시스탈리아나솔라눔리코페르시쿰
세포벽 다당류 조각 또는 분해 제품 OG 10-15α-1-4-결합 GalAs의 중합체 세포벽펙틴 WAK1(A. 탈리아나) 북타바쿰, G. 탈리아나, G. max
셀룰리고머 2-7β-1,4-연결당류의 중합체 세포벽 셀룰로오스 알 수 없는 탈리아나
자일로글루칸올리고당류 자일로스, 갈락토스 및 과당 측쇄를 가진 β-1,4-연결 포도당의 중합체 세포벽 헤미셀룰로오스 알 수 없는 비티스비니페라
메탄올 메탄올 세포벽펙틴 알 수 없는 A. 탈리아나, 니코티아나 타바쿰
아포플라스틱펩타이드 및 단백질 케이프1 11-aa펩티드 아포플라스틱 PR1 알 수 없는 리코퍼시쿰(A. Thaliana
GmSUBPEP 12-aa펩티드 아포플라스틱 서브틸라아제 알 수 없는 글리신맥스
GRIP 11-aa펩티드 세포성 GRI PRK5 탈리아나
시스템 입력 18-aa펩타이드(S.리코퍼시컴) 세포질프로시스템인 SYR 1/2 (S. 라이코퍼시컴) 솔라나과의 일부 종
HyperSys 15-, 18- 또는 20-aa 펩타이드 아포플라스틱 또는 세포질 프리프로HypSys 알 수 없는 솔라나과의 일부 종
펩스 23~36-aaa펩타이드(A. 탈리아나) 세포성 및 액포성 PROEP PEPR 1/2 (A. 탈리아나) A. 탈리아나, Zea mays, S. 리코퍼시쿰, Oryza sativa
PIP1/2 11-aa 펩타이드 아포플라스틱 프리프로 PIP 1/2 RLK7 탈리아나
GmPep914/890 8-aa펩티드 아포플라스틱 또는 세포질 GmproPep914/890 알 수 없는 G. max
ZIP1 17-aa펩티드 아포라스틱 PROZIP1 알 수 없는 Z.mays
IDL6p 11-aa펩티드 아포플라스틱 또는 세포질 IDL6 전구체 HEA/HSL2 탈리아나
RALF ~50-aaa 시스테인이 풍부한 펩타이드 아포플라스틱 또는 세포질 RALF 전구체 FER (A. 탈리아나) 타바쿰, 리코퍼시쿰
PSK 5-aa 펩타이드 아포플라스틱 또는 세포질 PSK 전구체 PSKR 1/2 (A. 탈리아나) 리코퍼시쿰(A. Thaliana
HMGB3 HMGB3단백질 세포질 및 핵 HMGB3 알 수 없는 탈리아나
인셉틴 11-aa펩티드 엽록체 ATP합성효소γ-서브유닛 알 수 없는 비냐운기쿨라타
세포외 뉴클레오티드 eATP ATP 세포질 ATP DORN1/P2K1(A. thaliana) 북타바쿰 주 탈리아나
eNAD(P) NAD(P) 세포질 NAD(P) LecRK-I.8 탈리아나
eDNA 길이가 700 bp 미만인 DNA 단편 세포질 및 핵 DNA 알 수 없는 피썸사티범, 루나투스, Z. 메이스
세포외당류 세포외당류 수크로스, 포도당, 과당, 말토스 세포당 RGS1(A. 탈리아나) A. 탈리아나, 북타바쿰, 솔라눔투베로섬
세포외 아미노산 및 글루타치온 단백질원성아미노산 글루탐산, 시스테인, 히스티딘, 아스파라긴산 세포질 아미노산 GLR 3.3/3.6 기타 (A. 탈리아나) A. 탈리아나, S. 리코페르시쿰, 오리자 사티바
글루타치온 글루타치온 세포질 글루타치온 GLR 3.3/3.6 (A. 탈리아나) 탈리아나

많은 포유동물 DAMP에는 식물에 대응하는 DAMP가 있습니다.한 가지 예는 고이동성 그룹 단백질이다.포유류는 HMGB1 단백질을 가지고 있는 반면, Arabidopsis thaliana는 [37]HMGB3 단백질을 가지고 있습니다.

다양한 장애의 임상 대상

DAMP의 방출을 막고 DAMP 수용체를 차단하는 것은 이론적으로 부상이나 감염으로 인한 염증을 막고 영향을 받는 [38]개인의 고통을 줄여줄 것이다.이것은 수술 중에 특히 중요하며, 이러한 염증 경로를 유발하여 수술을 끝내기 더 어렵고 위험하게 만들 수 있는 가능성이 있습니다.DAMPs 차단은 또한 관절염, 암, 허혈 재관류, 심근경색 및 [38]뇌졸중과 같은 장애를 치료하기 위한 이론적 응용을 가지고 있다.이러한 이론적 치료 옵션에는 다음이 포함됩니다.

  • DAMP 방출 방지 - 프로아포토시스 치료제, 플라티넘, 피루브산에틸
  • DAMP의 외부 중화 또는 차단 - 항HMGB1, rasburicase, sRAGE 등
  • DAMP 수용체 또는 그 시그널링 차단 - RAGE 소분자 길항제, TLR4 길항제, DAMP-R에 대한 항체

DAMP는 염증성 질환 및 잠재적 치료 대상에 대한 바이오마커로 사용될 수 있습니다.예를 들어 S100A8/A9의 증가는 초기 인간 골관절염의 골생식물의 진행과 관련이 있으며, 이는 S100 단백질이 골관절염의 [39]진행 등급 진단을 위한 바이오마커로 사용될 수 있음을 시사한다.또한 DAMP는 암에 대한 유용한 예후 요인이 될 수 있습니다.이를 통해 환자 분류가 개선되고 DAMP로 진단하여 환자에게 적절한 치료를 제공할 수 있습니다.DAMP 시그널링의 조절은 염증을 줄이고 질병을 치료하기 위한 잠재적 치료 대상이 될 수 있습니다.예를 들어 콜라겐 유도 관절염 설치류 모델에서 HMGB1 항체를 중화시키거나 HMGB1 유래의 A박스 단백질을 잘라서 투여하면 관절염이 개선된다.HSP 억제제를 사용한 임상시험도 보고되었다.비몰 세포 폐암의 경우 HSP27, HSP70 및 HSP90 억제제가 임상 시험에서 조사 중입니다.또한 DnaJ(HSP40) 유래 합성펩타이드인 dnaJP1에 의한 치료는 류마티스 관절염 환자에게 치명적인 부작용 없이 치료 효과가 있었다.DAMP는 암과 자가면역질환을 [3]포함한 다양한 인간질환의 유용한 치료대상이 될 수 있다.

DAMPs는 신장 손상 시 재상피화를 유발하여 상피-간질 전환 및 잠재적으로 근섬유아세포 분화와 증식에 기여할 수 있다.이러한 발견은 DAMP가 면역 손상뿐만 아니라 신장 재생과 신장 흉터도 유발한다는 것을 암시합니다.예를 들어 TLR2-agonic DAMPs는 신장 전구 세포를 활성화하여 손상된 세관에서 상피 결함을 재생한다.TLR4-agonic DAMP는 또한 신장 수지상세포가 IL-22를 방출하도록 유도하여 [40]AKI에서 튜브 재상피화를 가속화한다.마지막으로 DAMP는 또한 TGF-β 수용체 시그널링을 [41]촉진하는 NLRP3를 유도함으로써 신장섬유화를 촉진한다.

레퍼런스

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