광크렉톡신

Guangxitoxin
광크렉톡신-1E
Guangxitoxin, subtype GxTX-1E.png
GxTX-1E의 3차원 솔루션 구조도
식별자
유기체광시엔시스
기호해당 없음
유니프로트P84835

GxTX라고도 알려진 광크렉시트옥신은 타란툴라 플레시오프릭투스 광시엔시스에서 발견되는 펩타이드 독소다.주로 췌장 β-세포에서 두드러지게 발현되는 외부 전압 게이트 K2v.1 칼륨 채널 전류를 억제하여 인슐린 분비를 증가시킨다.[1][2]

원천

광크렉시톡신은 중국 남부 광시성에 주로 서식하는 타란툴라 플레시오프릭투스 광시엔시스의 독에서 발견된다.[2]

화학

하위 유형

Guangxitoxin consists of multiple subtypes, including GxTX-1D, GxTX-1E and GxTX-2.[1] GxTX-2 shows sequence similarities with Hanatoxin (HaTX), Stromatoxin-1 (ScTx1), and Scodra griseipes toxin (SGTx) peptides.[1][3][4][5]GxTX-1은 징차오톡신-III(JZTX-III), 그람모스톨라 주걱타 기계도톡신-4(GsMTX-4), 전압센서독소-1(VSTX1) 펩타이드와 시퀀스 유사성을 보여준다.[1][6][7][8]GxTX-1은 GxTX-1D와 GxTX-1E의 두 가지 변형으로 구성되며, 이 중 GxTX-1E는 K2v.1의 보다 강력한 억제제다.[1]

순서

GxTX-1D와 GxTX-1E는 36개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 각각 NH-단자2, 아스파테이트 또는 글루탐산염에서 하나의 아미노산만 다르다.[1]

질식시키다/글루-글리-글루-씨스-글리-글리-phe-트렙-트렙-리스-씨스-글리-세르-글리-리스-프로-알라-씨스-씨스-프로-리스-티르--씨스-세르-프로-리스-트렙-글리--씨스-Asn-phe-프로-만났다-프로 

GxTX-2는 33개의 아미노산으로 구성되어 있으며, GxTX-1D 및 GxTX-1E에 비해 해당 순서에 9개의 동일한 아미노산만 있다.[1]

글루-씨스-아그-리스-만났다-phe-글리-글리-씨스-세르--질식시키다-세르-질식시키다-씨스-씨스-알라-그의--글리-씨스-리스-프로-스르--리스-티르-씨스-알라-트렙-질식시키다-글리-스르 

구조

독소의 3차원 NMR 구조는 암페타스 부분과 억제제 시스틴 매듭(ICK) 모티브를 드러낸다.[9]암페타닉 부품은 용제 노출 소수성 잔류물로 특징지어지는 큰 클러스터로 구성되며, 산성 잔류물과 기초 잔류물로 둘러싸여 있다.[9]ICK 모티브에는 독소 구조를 안정화시키는 이황화합물 3개가 담겨 있다.[9]보존된 암페타틱 구조는 독소를 결합하는 데 도움을 주며 유사한 독소가 이 구조의 도움으로 지질막에 효과적으로 할당되고 막 내부에서v K 채널과 상호작용하기 때문에 설명될 수 있다.[10][11][12][13]SGTx-1과 비교하여 산성과 기본 잔류물 분포의 차이는 K2v.1 채널에 대한 GxTX-1E의 친화력 차이에 기여할 수 있다.[9]JZTX-III와 비교하여 루프와 턴 방향의 차이가 K2v.1 채널에 대한 GxTX-1E의 선택성 불일치에 기여할 수 있다.[9]

대상

GxTX-1E는 전압에 의존하는 게이트를 수정하여 전압에 의존하는v K2.1 채널을 억제한다v. K2.1의 전압 감지 영역의 S3b-S4 패들 모티브에서 돌연변이는 타란툴라 독소에 대한 친화력을 감소시킨다.[1][14][13]GxTX-1에 의해 억제된 두 개의 다른 전압 게이트 칼륨 채널K2v.2K4v.3 채널이다.[1]K2v.2는 주로 Δ-셀영장류 에 위치해 있다.[15]K4v.3은 주로 심장에 중요하다.[16]

K2v.1 채널은 주로 췌장 β-세포와[17] 중추신경계로 표현된다.[18][19]췌장 β-세포에서 K2v.1은 Kv 채널로 매개되는 전류의 60%를 차지한다.[20]더욱이 K2v.1 채널은 β-세포의 지연 정류기 K 전류+(IDR)와 유사한 생물물리학적 특성을 보인다.[21]따라서 GxTX는 β-세포 I의DR 90%를 억제하기 때문에 앞에서 언급한 전류의 생리학적 역할을 연구하는데 적합하다.[1]나는DR 행동 잠재력재분극화에 중요한 역할을 한다고 생각된다.[22]K2v.2와 K4v.3 채널은 모두 β-세포 I에DR 크게 기여하지 않는 것으로 생각된다.[1]

GxTX-1E는 전압 게이트 Na+ 또는 Ca2+ 채널에 영향을 미치지 않는다.[1]

행동 방식

GxTX-1E에 의한 K2v.1의 억제는 거의 100mV의 더 많은 양의 전위로의 활성화 전압 의존도의 변화를 야기한다.[2]또한 GxTX-1E는 hK2v.1 채널 개방 속도를 줄이고 K2v.1 채널 폐쇄 속도를 약 6배 증가시키는 특성을 보인다.[2]K2v.1 칼륨 채널을 억제함으로써 GxTX-1E는 췌장 β-세포의 작용 전위를 증가시켜 포도당 자극 인슐린 분비를 강화시키는 포도당 자극 내 칼슘 진동을 주로 증가시킨다.[1][2]GxTX-1E가 어떻게 다른 세포에서 특유한 칼슘 진동을 발생시킬 수 있는가는 불분명하지만(광범위 진동, 주파수 증가 또는 진동의 복원) GxTX-1E의 특이성은 이러한 영향을 유발하는DR I 억제 방향에서 지적된다.[2]특히DR GxTX-1E 자극 인슐린 분비는 포도당 수치 상승에서만 볼 수 있는 -20mV 멤브레인 전위 이상으로만 활동한다는 점을 고려해 볼 때 특히 포도당에 의존한다.[2]

치료용

KATP 채널 차단기와 달리 GxTX-1은 1차적으로DR I을 차단하고 당뇨병 제2형 치료에서 미래 약물의 잠재적 표적을 보여주는데, 이는 내가DR 차단되어 저혈당증을 유발해서는 안 되기 때문이다.[1]

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n Herrington J, Zhou YP, Bugianesi RM, Dulski PM, Feng Y, Warren VA, Smith MM, Kohler MG, Garsky VM, Sanchez M, Wagner M, Raphaelli K, Banerjee P, Ahaghotu C, Wunderler D, Priest BT, Mehl JT, Garcia ML, McManus OB, Kaczorowski GJ, Slaughter RS (April 2006). "Blockers of the delayed-rectifier potassium current in pancreatic beta-cells enhance glucose-dependent insulin secretion". Diabetes. 55 (4): 1034–42. doi:10.2337/diabetes.55.04.06.db05-0788. PMID 16567526.
  2. ^ a b c d e f g Herrington J (February 2007). "Gating modifier peptides as probes of pancreatic beta-cell physiology". Toxicon. 49 (2): 231–8. doi:10.1016/j.toxicon.2006.09.012. PMID 17101164.
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