DNA-PKCS

DNA-PKcs
PRKDC
식별자
별칭PRKDC, DNA-PKcs, DNAPK, DNPK1, HYRC, HYRC1, XRCC7, p350, IMD26, protein kinase, DNA-activated, catalytic polypeptide, DNA-PKC, protein kinase, DNA-activated, catalytic subunit, DNAPKc
외부 IDOMIM: 600899 MGI: 104779 HomoloGene: 5037 GeneCard: PRKDC
직교체
종인간마우스
엔트레스

5591

19090

앙상블

ENSG00000253729

ENSMUSG00000022672

유니프로트

P78527

P97313

RefSeq(mRNA)

NM_001081640
NM_006904

NM_011159

RefSeq(단백질)

NP_001075109
NP_008835

NP_035289

위치(UCSC)Cr 8: 47.77 – 47.96MbCr 16: 15.46 – 15.66Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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DNA 의존성 단백질 키나아제, 촉매 서브유닛(DNA-PKCS라고도 함)은 인간에서 PRKDC 또는 XRCC7로 지정된 유전자에 의해 인코딩되는 효소다.[5]DNA-PKCS는 인산염리노시톨 3-키나아제 관련 키나아제 단백질군에 속한다.DNA-Pkcs 단백질은 4,128개의 아미노산으로 구성된 단일 폴리펩타이드 체인으로 구성된 세린/스레오닌 단백질 키나아제다.[6][7]

함수

DNA-PKCS는 DNA-PK라고 불리는 핵 DNA에 의존하는 세린/트레오닌 단백질 키나제의 촉매 소단위다.두 번째 성분은 자가면역 항원 쿠이다.스스로 DNA-PKCS는 활동적이지 않고 쿠에 의존하여 DNA 종말로 유도하고 키나제 활동을 촉발한다.[8]DNA-PKCS는 이중 가닥 파손에 다시 결합하는 DNA 수리의 비호몰 엔드 결합(NHEJ) 경로에 필요하다.또한 NHEJ를 활용하여 면역체계의 다양성을 촉진하는 과정인 V(D)J 재조합에도 요구된다.DNA-PKCS 녹아웃 생쥐는 그들의 V(D)J 재조합 결함으로 인해 심각한 결합 면역결핍을 가지고 있다.

많은 단백질들이 DNA-PK의 키나아제 활동을 위한 기판으로 확인되었다.DNA-PKCS의 자가인산화 작용은 NHEJ에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 보이며, 최종 처리 효소가 이중 스트랜드 파손의 끝단에 접근할 수 있는 순응적 변화를 유도하는 것으로 생각된다.[9]DNA-PK는 또한 ATR과 ATM과 협력하여 DNA 손상 검문소에 관여하는 인산화 단백질에 협력한다.

암

DNA 손상은 암의 주요 원인인 것으로 보이며,[10] DNA 수리 유전자의 결핍은 많은 형태의 암의 기초가 될 가능성이 있다.[11][12]DNA 수리가 부족하면 DNA 손상이 누적되는 경향이 있다.그러한 과도한 DNA 손상은 오류가 발생하기 쉬운 전이 합성 때문에 돌연변이를 증가시킬 수 있다.과도한 DNA 손상은 또한 DNA 수리 중 오류로 인한 후생유전적 변화를 증가시킬 수 있다.[13][14]그러한 돌연변이와 후생적 변화는 암을 유발할 수 있다.

PRKDC(DNA-PKCS) 돌연변이는 자궁내막증 관련 난소암 10개 중 3개에서 발견됐으며, 발생 현장 결함에서도 발견됐다.[15]그들은 또한 유방암과 췌장암의 10%에서도 발견되었다.[16]

DNA 수리 유전자의 발현 감소(보통 후생유전자의 변경에 의해 야기됨)는 암에서 매우 흔하며, 일반적으로 암에서 DNA 수리 유전자의 돌연변이 결함보다 훨씬 더 빈번하다.[citation needed]표에 나타난 바와 같이 6개 암에서 DNA-PKCS 표현은 23%에서 57%로 감소하였다.

산발성 암에서 DNA-PKCS 발현 감소 빈도
암 암 감소 빈도 참조
유방암 57% [17]
전립선암 51% [18]
자궁암 32% [19]
비인두암 30% [20]
상피 난소암 29% [21]
위암 23% [22]

무엇이 암에서 DNA-PKCS의 발현을 감소시키는 원인이 되는지는 명확하지 않다.MicroRNA-101은 DNA-PKCS mRNA의 3' UTR에 결합하여 DNA-PKCS를 대상으로 하며, DNA-PKCS의 단백질 수치를 효율적으로 감소시킨다.[23]그러나 miR-101은 증가보다는 암에서 감소하는 경우가 더 많다.[24][25]

HMGA2 단백질은 DNA-PKCS에도 영향을 미칠 수 있다.HMGA2는 이중 스트랜드 파손 부위에서 DNA-PKCS의 방출을 지연시켜 비호몰성 엔드 접합에 의한 DNA 수리를 방해하고 염색체 이상을 유발한다.[26]let-7a microRNA는 일반적으로 HMGA2 유전자를 억제한다.[27][28]정상적인 성인 조직에서는 HMGA2 단백질이 거의 존재하지 않는다.많은 암에서, Let-7 microRNA는 억제된다.예를 들어 유방암의 경우 let-7a-3/let-7b 마이크로RNA를 제어하는 촉진자 부위는 하이퍼메틸화에 의해 자주 억제된다.[29]후생유전학적 감소 또는 let-7a microRNA의 부재는 HMGA2 단백질의 높은 발현을 허용하며 이는 DNA-PKCS의 발현 불량으로 이어질 수 있다.

DNA-PKCS는 헬리코박터균 관련 위염과 같은 스트레스 조건에 의해 조절될 수 있다.[30]이온화 방사선 DNA-PKCS가 경구 편평 세포암 조직의 생존 세포에서 증가되었다.[31]

ATM 단백질은 DNA 이중 가닥 파손의 동질 재조합 수리(HRR)에 중요하다.암세포가 ATM에 부족할 경우, 세포는 DNA-PKCS에 "중독"된다. 이는 이중 가닥 파손, 비호몰성 엔드 결합(NHEJ)을 위한 대체 DNA 수리 경로에서 중요하다.[32]즉, ATM-Mutant 세포에서는 DNA-PKCS의 억제제가 높은 수준의 세포사멸을 일으킨다.ATM 돌연변이 세포에서 DNA-PKCS의 추가 손실은 DNA 이중 가닥의 수리를 위한 주요 경로(HRR 및 NHEJ) 중 어느 것도 없이 세포를 떠난다.

높은 DNA-PKCS 표현은 일부 암의 큰 부분(40~90%)에서 발견된다(남은 부분 암은 종종 DNA-PKCS 발현이 감소하거나 없는 경우가 많다).DNA-PKCS의 상승은 이러한 암의 게놈 불안정성 때문에 보상적인 DNA 수리 능력의 유도를 반영하는 것으로 생각된다([33]게놈 불안정성 기사에서 알 수 있듯이, 그러한 게놈 불안정성은 암에 존재하는 다른 DNA 수리 유전자의 결핍 때문일 수 있다).높은 DNA-PKCS는 환자의 희생이 따르겠지만 "종양 세포에 유익하다"[33]고 생각된다.20개 출판물에 보고된 12가지 종류의 암을 나열한 표에 나타난 바와 같이,[33] DNA-PKCS가 과다하게 발현된 암의 분율은 종종 암의 발달 단계와 환자의 생존 시간 단축과 관련이 있다.그러나 이 표에는 일부 암의 경우 DNA-PKCS가 감소하거나 없는 암의 분율이 고도 단계 및 환자 생존 불량과도 관련이 있음을 나타내기도 한다.

노화

비호몰로지 엔드 결합(NHEJ)은 포유류 체세포가 게놈에서 지속적으로 발생하는 이중 가닥 균열을 대처하기 위해 사용하는 주요 DNA 수리 과정이다.DNA-PKCS는 NHEJ 기계의 핵심 구성 요소 중 하나이다.DNA-PKCS 결핍 생쥐는 수명이 짧고 해당 야생형 리터민에 비해 노화와 관련된 수많은 병리학의 초기 시작을 보여준다.[34][35]이러한 연구결과는 DNA 이중스트랜드를 효율적으로 수리하지 못하면 노화의 DNA 손상 이론과 일치하는 조기 노화를 초래한다는 것을 시사한다.(번스타인 외 참조)[36]

상호작용

DNA-PKCS는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

참고 항목

참조

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