노화의 DNA 손상 이론

DNA damage theory of aging

노화의 DNA 손상 이론은 노화가 자연적으로 발생하는 DNA 손상의 수리되지 않은 축적의 결과라고 주장한다.이 맥락에서 손상은 비정상적인 구조를 가진 DNA 변형이다.비록 미토콘드리아와 핵 DNA 손상 모두 노화의 원인이 될 수 있지만, 핵 DNA가 이 분석의 주요 주제이다.핵 DNA 손상은 간접적으로 (아포토시스 또는 세포 노화를 증가시킴으로써) 또는 직접적으로 (세포 기능 [1][2][3][4]장애를 증가시킴으로써) 노화에 기여할 수 있다.

몇몇 리뷰 기사들은 부족한 DNA 복구가 DNA 손상의 더 많은 축적을 가능하게 하는 조기 노화를 야기하고, 늘어난 DNA 복구가 더 많은 수명을 촉진한다는 것을 보여 주었다.뉴클레오티드-절제-복구 신드롬의 마우스 모델은 특정 DNA 복구 경로가 손상된 정도와 가속 노화의 심각도 사이의 현저한 상관관계를 나타내며 인과관계를 [5]강하게 시사한다.인간 인구 연구에 따르면 DNA 수복 유전자의 단일 핵 다형성은 발현을 상향 조절하는 원인이 되며 [6]수명 증가와 관련이 있다.롬바르드 외 연구진은 다른 DNA 복구 [7]결함으로 인해 야기된 조로 노화의 병리학적 특징을 가진 긴 마우스 돌연변이 모델의 목록을 작성했다.Freitas와 de Magalhanges는 노화의 DNA 손상 이론에 대한 포괄적인 검토와 평가를 제시했으며, 여기에는 DNA 손상과 [2]노화를 연관짓는 많은 형태의 증거의 상세한 분석이 포함되어 있다.예를 들어, 그들은 100세에서 107세의 100세 노인들이 69세에서 75세의 [8][2]일반 인구 노인에 비해 PARP1과 Ku70이라는 두 개의 DNA 복구 효소의 수치가 더 높다는 것을 보여주는 연구를 설명했다.그들의 분석은 향상된 DNA 복구가 더 긴 수명을 이끈다는 가설을 뒷받침했다.전반적으로, 그들은 DNA 손상에 대한 반응의 복잡성이 일부만 이해되고 있지만, 나이가 들면서 DNA 손상의 축적이 노화의 주요 원인이라는 생각은 여전히 직관적이고 강력하다고 결론지었다.[2]

인간과 다른 포유동물에서는 DNA 손상이 자주 발생하고 이를 [citation needed]보완하기 위해 DNA 복구 과정이 진화해 왔다.쥐를 대상으로 한 추정에 따르면, DNA 병변은 각 세포에서 분당 평균 25115회, 즉 하루에 [9]세포당 약 36,00016만 번 발생한다.복구 과정에도 불구하고 일부 DNA 손상은 어떤 세포에도 남아있을 수 있습니다.복구되지 않은 DNA 손상의 축적은 특정 유형의 세포, 특히 뇌, 골격 및 심장 [citation needed]근육의 세포와 같이 복제되지 않거나 느리게 복제되는 세포에서 더 흔하다.

DNA손상 및 돌연변이

상세정보 : DNA복구, DNA손상(자연발생), 돌연변이
8-히드록시디옥시구아노신

노화의 DNA 손상 이론을 이해하기 위해서는 DNA 손상과 DNA에서 발생하는 두 가지 주요 오류 유형인 돌연변이를 구별하는 것이 중요하다.손상과 돌연변이는 근본적으로 다르다.DNA 손상은 단일 및 이중 가닥 절단, 8-히드록시디옥시구아노신 잔류물 및 다환 방향족 탄화수소 부가물과 같은 DNA의 물리적 이상입니다.DNA 손상은 효소에 의해 인식될 수 있으며, 따라서 복사가 가능하다면 상동 염색체의 상보적인 손상되지 않은 염기서열을 사용하여 올바르게 복구할 수 있다.세포가 DNA 손상을 유지하면 유전자의 전사를 막을 수 있어 단백질로의 변환도 방해된다.복제가 차단되거나 셀이 죽을 수도 있습니다.노화의 특징이며 DNA 손상의 축적과 관련된 기능 저하에 대한 설명은 이 [citation needed]기사의 후반부에 제시되어 있다.

DNA 손상과는 대조적으로, 돌연변이는 DNA의 염기서열의 변화이다.돌연변이는 일단 양쪽 DNA 가닥에 염기 변화가 존재하면 효소에 의해 인식될 수 없으며, 따라서 돌연변이를 복구할 수 없다.세포 수준에서 돌연변이는 단백질 기능과 조절에 변화를 일으킬 수 있다.돌연변이는 세포가 복제될 때 복제됩니다.세포 집단에서 돌연변이 세포는 세포의 생존과 번식 능력에 대한 돌연변이의 영향에 따라 빈도가 증가하거나 감소한다.DNA 손상과 돌연변이는 서로 확연히 다르지만, DNA 손상은 종종 복제나 복구 중에 DNA 합성의 오류를 일으키고 이러한 오류가 돌연변이의 주요 원천이기 때문에 관련이 있다.

이러한 DNA 손상과 돌연변이의 특성으로 볼 때, DNA 손상은 세포가 분열하지 않거나 천천히 분열하는 특별한 문제이며, 시간이 지남에 따라 복구되지 않은 손상이 축적되는 경향이 있음을 알 수 있다.한편, 급속히 분열하는 세포에서, 복제를 차단하여 세포를 죽이지 않는 미수리 DNA 손상은 복제 오류를 일으키기 쉽고, 따라서 돌연변이를 일으키기 쉽다.그 효과가 중성적이지 않은 돌연변이의 대부분은 세포의 생존에 해롭다.따라서, 복제 세포를 가진 조직으로 구성된 세포 집단에서 돌연변이 세포는 손실되는 경향이 있다.그러나, 생존 우위를 제공하는 드문 돌연변이는 복제적으로 확대되는 경향이 있으며, 이는 조직의 인접 세포를 희생시킬 것이다.이러한 돌연변이 세포는 암을 일으킬 수 있기 때문에 세포에 대한 이러한 이점은 전체 유기체에 불리하다.따라서, DNA 손상은 돌연변이를 일으키기 때문에 자주 분열하는 세포에서 암의 주요 원인이 된다.반대로, 드물게 분열하는 세포에서 DNA 손상은 노화의 주요 원인일 수 있다.

돌연변이와 구별되는 DNA 손상이 노화의 주요 원인이라고 최초로 제시한 사람은 1967년 알렉산더였다.[10]1980년대 초에는 [11]문헌에서 이 아이디어에 대한 상당한 실험적인 뒷받침이 있었다.1990년대 초까지 이 아이디어에 대한 실험적인 지지가 상당했고, 더 나아가 산화적 DNA 손상이 [12][13][14][15][16]노화의 주요 원인이라는 것이 점점 더 분명해졌다.

1970년부터 1977년까지의 일련의 기사에서, PV Narasimh Accharya, Phd.(1924–93)는 세포가 "회복할 수 없는 DNA 손상"을 겪는다는 이론을 세우고 증거를 제시했다. 즉, 정상적인 세포 복구 과정이 실패하고 세포 자멸이 일어나지 않을 때 DNA 가교 현상이 일어난다.구체적으로, Accharya는 이중 스트랜드 절단 및 "두 스트랜드가 같은 지점에서 결합되는 교차 링크는 복구할 수 없습니다. 왜냐하면 두 스트랜드가 복구용 템플릿 역할을 할 수 없기 때문입니다.세포는 다음 유사분열에서 죽거나 드물게 돌연변이를 일으키기도 한다."[17][18][19][20][21]

DNA 손상 및 유전자 발현 감소의 연령 관련 축적

상세정보 : DNA 손상(자연발생)

비복제 세포 또는 드물게 복제되는 세포로 구성된 조직에서는, DNA 손상은 나이가 들면서 축적될 수 있으며, 세포 손실 또는 생존 세포에서 유전자 발현 상실로 이어질 수 있다.축적된 DNA 손상은 보통 직접 측정됩니다.이러한 유형의 수많은 연구는 DNA에 대한 산화적 손상이 특히 [22]중요하다는 것을 보여주었다.특정 유전자의 발현 상실은 mRNA 수준과 단백질 수준 모두에서 검출될 수 있다.

뇌

상세 정보:노화뇌

성인의 뇌는 말단적으로 분화된 비분열 뉴런의 많은 부분으로 구성되어 있다.노화의 많은 두드러진 특징들은 신경 기능의 저하를 반영한다.1971년부터 2008년까지 최소 29건의 [23]연구에서 포유류의 뇌에 나이가 들면서 DNA 손상이 축적된 것으로 보고되었다.이 DNA 손상은 산화뉴클레오시드 8-옥소-2'-디옥시구아노신(8-oxo-dG), 단일 및 이중 가닥 절단, DNA-단백질 가교 및 말론디알데히드 부가물(번스타인 외 연구진에서 검토)을 포함한다.[23]나이가 들수록 증가하는 DNA 손상은 쥐, 쥐, 저빌, 토끼, 개, 인간의 [citation needed]뇌에서 보고되었다.

루튼 외 [24]연구진은 나이가 들면서 생쥐의 뇌에 단일 가닥이 끊어지는 현상이 누적된다는 것을 보여주었다.생후 4일 된 어린 쥐는 뉴런당 약 3,000개의 단일 가닥 단절과 156개의 이중 가닥 절단을 가지고 있는 반면, 2년 이상 된 쥐의 경우 손상 수준은 [25]뉴런당 약 7,400개의 단일 가닥 단절과 600개의 이중 가닥 절단으로 증가한다.Sen 등은 쥐의 [26]뇌에서 중합효소 연쇄 반응을 막는 DNA 손상이 나이가 들수록 축적된다는 것을 보여주었다.스와인과 라오는 노화된 쥐의 뇌에서 단일 가닥 절단, 이중 가닥 절단, 변형 염기(8-OHDG와 우라실)[27]를 포함한 여러 유형의 DNA 손상이 현저하게 증가하는 것을 관찰했다.울프 외 [28]연구진은 또한 산화성 DNA 손상 8-OHDG가 나이가 들면서 쥐의 뇌에 축적된다는 것을 보여주었다.마찬가지로 인간이 48세부터 97세까지 나이가 들면서 뇌에 [29]8-OHDG가 축적되는 것으로 나타났다.

루 외 [30]연구진은 26세에서 106세 사이의 사람들의 전두피질 전사 프로파일을 연구했다.이것은 40세 이후에 발현이 변화된 유전자 세트의 확인으로 이어졌다.이 유전자들은 시냅스 가소성, 소포 수송, 그리고 미토콘드리아 기능에서 중심적인 역할을 합니다.뇌에서 발현 감소 유전자의 촉진제는 DNA [30]손상을 현저하게 증가시켰다.배양된 인간 뉴런에서, 이러한 유전자 촉진제는 산화 스트레스에 의해 선택적으로 손상된다.따라서 루 외 [30]연구진은 DNA 손상이 학습, 기억력, 신경 생존에 관련된 선택적으로 취약한 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다고 결론내렸고, 이는 성인의 삶 초기에 시작되는 뇌 노화 프로그램을 시작했다.

근육

상세 정보:근육

근력과 지속적인 육체적 노력을 위한 체력은 인간과 다른 종들의 나이와 함께 기능이 저하된다.골격근은 주로 다핵근 섬유로 구성된 조직으로, 단핵근세포의 융합에서 생기는 요소들이다.1971년 [23]이후 최소 18건의 연구에서 포유류의 근육에 나이가 들면서 DNA 손상이 축적된 것으로 보고되었다.해밀턴 외 [31]연구진은 산화적 DNA 손상 8-OHDG가 나이가 들면서 생쥐와 쥐의 심장과 골격근(뇌, 신장, 간)에 축적된다고 보고했다.사람의 경우 골격근의 [32]연령에 따라 8-OHDG의 증가가 보고되었다.카탈라아제는 활성산소종인 과산화수소를 제거해 산화성 DNA 손상을 억제하는 효소다.생쥐에서는 특히 미토콘드리아에서 카탈라아제 발현이 증가하면 골격근의 산화적 DNA 손상(8-OHDG)이 감소하고 수명이 [33][34]약 20% 증가한다.이러한 발견들은 미토콘드리아가 노화에 기여하는 산화적 손상의 중요한 원천이라는 것을 암시한다.

DNA 손상이 유전자 전사를 방해하기 때문에 단백질 합성과 단백질 분해는 예상대로 골격과 심장 근육의 나이가 들수록 감소한다.2005년, Piec et al.[35]는 나이가 들면서 쥐 골격근에서 미오신과 액틴과 관련된 여러 단백질의 낮은 수치를 포함하여 단백질 발현에 많은 변화를 발견했다.힘은 미오신 두꺼운 필라멘트와 액틴 얇은 필라멘트의 상호작용에 의해 줄무늬 근육에서 발생한다.

간

상세정보 : 간

간세포는 일반적으로 분열하지 않고 말단적으로 분화된 것처럼 보이지만, 다쳤을 때 증식할 수 있는 능력을 유지한다.나이가 들면서 간의 질량이 감소하고 혈류가 감소하며 신진대사가 저하되고 미세순환에 변화가 일어난다.적어도 21개의 연구는 [23]간의 나이가 들면서 DNA 손상이 증가했다고 보고했다.예를 들어, Helbock 등은 산화적 [36]DNA 염기변화의 정상 상태 수준이 어린 쥐의 간 세포당 24,000개에서 늙은 쥐의 간 세포당 66,000개로 증가했다고 추정했다.

신장

상세정보 : 신장

신장에서는 신장의 혈류 및 사구체 여과율 감소, 소변 집중 및 나트륨 및 수분 보존 능력의 저하가 연령에 따른 변화이다.DNA 손상, 특히 산화성 DNA 손상은 나이가 들수록 증가합니다(최소 8가지 연구).[23]예를 들어 하시모토 [37]등은 나이가 들수록 쥐의 신장 DNA에 8-OHDG가 축적된다는 것을 보여주었다.

장기수명줄기세포

상세 정보:줄기세포와 줄기세포 노화 이론

조직 특이적 줄기세포는 점점 더 헌신적인 일련의 전구 중간체를 통해 분화된 세포를 생산한다.조혈(혈구 형성)에서, 그 과정은 자가 재생하는 장기 조혈 줄기세포로 시작되며 또한 자손 세포를 생산하고, 더 많은 복제 후에 자가 재생 능력이 없는 분화 세포로 이어지는 일련의 단계를 거친다.생쥐에서, DNA 수복의 결핍은 조혈줄기세포가 증식하고 나이가 [38]들면서 자가 재생되는 능력을 제한하는 것으로 보인다.샤프리스와 디피뉴는 조혈모세포와 다른 조직의 줄기세포가 내재 노화를 [39]겪는다는 증거를 검토했다.그들은 줄기세포가 부분적으로 DNA 손상의 결과로 늙는다고 추측했다.DNA 손상은 줄기세포 재고의 고갈에 기여하는 아포토시스와 같은 신호 전달 경로를 촉발할 수 있다.이것은 몇 가지 가속 노화 사례에서 관찰되었으며 정상적인 [40]노화에서도 발생할 수 있습니다.

나이가 들면서 탈모가 되는 중요한 측면은 모낭의 [41]노화이다.일반적으로 모낭의 재생은 각 모낭과 관련된 줄기세포에 의해 유지된다.모낭의 노화는 [42]노화 과정에서 줄기세포를 재생하면서 축적되는 DNA 손상으로 인한 것으로 보인다.

노화 변이가론

상세 정보:노화의 진화

관련된 이론은 돌연변이가 DNA 손상과 구별되는 것이 노화의 주요 원인이라는 것이다.여러 포유동물 종에 걸친 체세포 돌연변이율을 비교한 결과 수명이 다했을 때 누적된 돌연변이의 총 수는 광범위한 [43]수명에 걸쳐 거의 동일했다.저자들은 체세포 돌연변이율과 다른 포유류 종에 걸친 수명 사이의 이러한 강한 관계가 진화가 아마도 다른 DNA 복구 [citation needed]경로에 작용하는 선택에 의해 체세포 돌연변이율을 제한할 수 있음을 시사한다고 말한다.

위에서 설명한 바와 같이, 템플릿 DNA가 손상되었을 때 DNA 합성 오류의 결과로 빈번하게 복제되는 세포에서 돌연변이가 발생하는 경향이 있으며 암을 유발할 수 있다.그러나 생쥐의 경우 [44][45][46]노화에 따른 뇌의 돌연변이는 증가하지 않는다.일반적으로 DNA의 염기쌍을 수정하는 유전자(Pms2)에 결함이 있는 생쥐는 모든 조직에서 약 100배 높은 돌연변이 빈도를 가지고 있지만, 더 빨리 [47]늙는 것으로 보이지는 않는다.한편, 특정 DNA 복구 경로에 결함이 있는 생쥐는 명확한 조기 노화를 나타내지만, 돌연변이가 [48]증가하지는 않는다.

돌연변이가 노화의 기초라는 생각의 변형 중 하나는 특히 미토콘드리아 DNA의 돌연변이가 노화의 원인이라는 것이다.몇 가지 연구는 나이가 들면서 드물게 복제되는 세포에서 돌연변이가 미토콘드리아 DNA에 축적된다는 것을 보여주었다.DNA 중합효소 감마는 미토콘드리아 DNA를 복제하는 효소이다.이 DNA 중합효소에 결함이 있는 생쥐 돌연변이는 미토콘드리아 DNA를 부정확하게 복제할 수 있을 뿐이므로 일반 생쥐보다 500배 높은 돌연변이 부담을 지속할 수 있다.이 쥐들은 빠르게 진행되는 [49]노화의 뚜렷한 특징을 보이지 않았다.전반적으로, 이 절에서 논의된 관찰 결과는 돌연변이가 노화의 주요 원인이 아님을 보여준다.

식사 제한

상세정보 : 칼로리 제한

설치류에서 칼로리 제한은 노화를 늦추고 수명을 연장시킨다.열량 제한이 설치류 다양한 장기의 8-OHDG 손상을 감소시킨다는 연구 결과가 최소 4건 이상에 달했다.이러한 연구들 중 하나는 칼로리 제한이 쥐의 뇌, 심장, 골격근과 쥐의 뇌, 심장, 신장, [31]간에서 나이가 들면서 8-OHDG의 축적을 감소시켰다는 것을 보여주었다.최근 울프 외 [28]연구진은 식단 제한이 쥐의 뇌, 심장, 골격근, 간에서 나이가 들면서 8-OHDG의 축적을 감소시켰다는 것을 보여주었다.따라서 산화적 DNA 손상의 감소는 노화 속도가 느려지고 수명이 늘어납니다.

조기 노화를 일으키는 유전적 결함

상세정보 : DNA수복결핍장애

만약 DNA 손상이 노화의 근본적인 원인이라면, DNA 손상을 복구하는 능력에 유전적인 결함이 있는 사람은 그러한 결함이 없는 사람보다 더 빨리 늙어야 할 것으로 예상된다.DNA 복구 결함이 있는 희귀한 유전 질환의 수많은 예가 알려져 있다.이들 중 몇 가지는 조기 노화의 여러 가지 두드러진 특징을 나타내며, 다른 것들은 그러한 특징이 적습니다.아마도 가장 눈에 띄는 조기 노화 조건은 베르너 증후군(평균 수명 47년), 후친슨-길포드 프로제리아(평균 수명 13년), 코카인 증후군(평균 수명 13년)이다.

베르너 증후군은 DNA의 염기 제거 복구에 작용하는 효소(헬리카제 및 핵산가수분해효소)의 유전 결함 때문이다(예: 해리건 [50]등 참조).

Huchinson-Gilford progeria는 염색질을 조직하기 위해 세포핵 내에서 발판을 형성하는 Lamin A 단백질의 결함에 기인하며 [51]DNA의 이중 가닥 파괴의 복구에 필요하다.A형 라민은 비상동 말단 결합 및 상동 [52]재조합의 DNA 복구 과정에서 핵심적인 역할을 하는 단백질의 수준을 유지함으로써 유전적 안정성을 촉진한다.프레아민 A의 성숙에 부족한 마우스 세포는 DNA 손상과 염색체 이상을 나타내며 DNA 손상제에 [53]더 민감하다.

코카인 증후군은 전사를 [54]차단하는 손상, 특히 산화적 DNA 손상을 제거할 수 있는 전사 결합 뉴클레오티드 절제 수복이라는 복구 과정에 필요한 단백질의 결함 때문이다.

이 세 가지 조건 외에도, DNA 복구에 결함이 있는 몇몇 다른 인간 증후군은 조기 노화의 몇 가지 특징을 보여준다.여기에는 운동실조증-텔랑지옥타지아, 니메겐 파괴증후군, 색소건조증 일부 하위그룹, 트리코티오디스트로피, 판코니 빈혈, 블룸 증후군 및 로스문트가 포함된다.톰슨 증후군

DNA에 결합된 Ku

인간 유전 증후군 외에도 DNA 수복에 유전적 결함이 있는 실험용 마우스 모델은 조기 노화와 수명 단축의 특징을 보여준다(예: 참조).[55][56][57]특히 Ku70 또는 Ku80에 결함이 있는 돌연변이 쥐나 Ku70과 Ku80에 모두 결함이 있는 이중 돌연변이 쥐는 조기 [58]노화를 보인다.세 돌연변이 생쥐 변종의 평균 수명은 야생형 대조군 108주와 비교해 약 37주로 서로 비슷했다.노화의 6가지 특정한 징후가 조사되었고, 세 돌연변이 생쥐들은 대조 생쥐들과 같은 노화 징후를 보이는 것으로 밝혀졌지만, 훨씬 더 이른 나이에 발견되었다.돌연변이 생쥐에서는 암 발병률이 증가하지 않았다.Ku70 및 Ku80은 DNA 수복의 비호몰로지 엔드 결합(NHEJ) 경로에 필수적인 헤테로다이머 Ku 단백질을 형성하고 DNA 이중사슬 파괴를 수복하는 데 활성적이다.이는 NHEJ가 장수 보장에 있어서 중요한 역할을 하고 있음을 시사한다.

DNA 수복결함이 조기 노화의 특징을 일으킨다

많은 저자들은 DNA 손상 반응의 결함과 조기 노화 사이의 연관성에 주목했다(예:[59][60][61][62] 참조).DNA 복구 단백질이 부족하면 복구되지 않은 DNA 손상이 [63]축적되는 경향이 있습니다.이러한 축적된 DNA 손상은 조기 노화의 특징을 야기하는 것으로 보인다.표 1은 18개의 DNA 복구 단백질을 나열하고 있으며, 부족할 경우 조기 노화의 수많은 특징을 일으킨다.

표 1. DNA가 부족할 경우 가속 노화의 특징을 일으키는 단백질을 복구한다(절개성 프로제리아).
단백질 경로 묘사
ATR 뉴클레오티드 절제 복구[64] 성인 생쥐에서 ATR의 결실은 탈모와 노화, 척추후만증, 골다공증, 흉선의 조기 침입, 심장과 신장의 섬유화 및 정자[60] 형성의 감소를 포함한 많은 장애를 초래한다.
DNA-PKS 비상동 엔드 결합 짧은 수명, 노화 관련 [65][66]병리의 조기 발병; 높은 수준의 DNA 손상[67] 지속성
ERCC1 뉴클레오티드절제복원, 인터스트랜드 교차 복구[68] 불충분한 전사 결합 NER와 전사 차단 손상의 [69]시간 의존적 축적; 생쥐의 수명은 2.5년에서 [62]5개월로 감소−/−; Ercc1 생쥐들은 백혈구 감소와 혈소판 감소, 그리고 골수의 광범위한 지방 변환, 생쥐의 정상적인[68] 노화의 특징
ERCC2(XPD) 뉴클레오티드 절제 수리(TFIIH의 일부로서도 전사) ERCC2의 일부 돌연변이는 환자가 신장 감소, 정신지체, 악세아(피하지방조직의 손실), 감각성 난청, 망막변성 및 중추신경계의 석회화를 동반하는 분절성 프로제리아를 일으키는 코카인 증후군을 일으킨다. ERCC2의 다른 돌연변이는 환자가 분절된 트리코티오디스트로피를 일으킨다.부서지기 쉬운 머리카락, 작은 키, 진행성 인지장애 및 비정상적인 얼굴형을 가진 ntal progeria; 여전히 ERC2의 다른 돌연변이는 건피색소를 유발하며(프로게로이드 증후군이 없는 경우) 극심한 태양 매개 피부암 성향을[70] 지닌다.
ERCC4(XPF) 뉴클레오티드 절제 복구, 스트랜드 간 교차 링크 복구, 단일 스트랜드 어닐링, 마이크로호몰로지 매개 엔드[68] 접합 ERCC4의 돌연변이는 신경계, 간담도, 근골격계, 조혈계에 영향을 미치는 가속 노화의 증상을 유발하며, 늙고 주름이 진 모습, 피하지방 손실, 간 기능 장애, 시력 및 난청, 신부전, 근육 소모, 골감소증, 척추후만증 및 뇌위축을[68] 일으킨다.
ERCC5(XPG) 뉴클레오티드 절제 수리,[71] 상동 재조합 수리,[72] 염기 절제[73][74] 수리 ERCC5가 부족한 생쥐는 피하지방 손실, 척추후만증, 골다공증, 망막 광수용체 손실, 간 노화, 광범위한 신경 변성 및 4-5개월의 짧은 수명을 나타낸다.
ERCC6(Cockayne Syndrome B 또는 CS-B) 뉴클레오티드절제복원[특히 전사결합복원(TC-NER) 및 스트랜드간 가교복원] 짧은 수명과 광감응성을 [75]가진 조기 노화 특징, NER의 결핍과 복구되지 않은 DNA [76]손상의 축적, 또한 8-옥소구아닌, 5-히드록시사이토신 및 사이클로푸린을[76] 포함한 산화적으로 생성된 DNA 손상의 결함 복구
ERCC8(Cockayne syndrome A 또는 CS-A) 뉴클레오티드절제복원[특히 전사결합복원(TC-NER) 및 스트랜드간 가교복원] 짧은 수명과 광감응성을 [75]가진 조기 노화 특징, NER의 결핍과 복구되지 않은 DNA [76]손상의 축적, 또한 8-옥소구아닌, 5-히드록시사이토신 및 사이클로푸린을[76] 포함한 산화적으로 생성된 DNA 손상의 결함 복구
GTF2H5(TTDA) 뉴클레오티드 절제 복구 결핍은 조기 노화와 신경외배엽질환인 트리코티오디스트로피(TTD)를 일으킨다; GTF2H5 돌연변이를 가진 인간은 6-4-광생물의[78] 지연된 복구와 함께 부분적으로 비활성화된[77] 단백질을 가지고 있다.
Ku70 비상동 엔드 결합 짧은 수명, 노화 관련 [61]병리의 조기 발병; DNA 이중사슬 파괴 복구[79] 단백질의 지속적 포치
Ku80 비상동 엔드 결합 짧은 수명, 노화 관련 [58]병리의 조기 발병; 자발적 DNA[61] 손상의 결함 복구
라민 A 비상동 단부 접합, 상동 재결합 DNA 손상과 염색체 이상 증가; 조로증; 조기 노화의 양상; 수많은 DNA 복구[80] 인자의 변화된 발현
NRMT1 뉴클레오티드 절제 복구[81] NRMT1의 돌연변이는 신체 크기 감소, 여성 특이적 불임, 척추후만증, 미토콘드리아 기능 저하 및 초기 발병 간 변성을[59] 일으킨다
RECQL4 염기절제복원, 뉴클레오티드절제복원, 상동재조합, 비상동단부접합[82] RECQL4의 돌연변이는 Rothmund의 원인이다.탈모증, 희박한 눈썹과 속눈썹, 백내장 및 골다공증을[82] 동반하는 톰슨 증후군
SURT6 염기절제복원, 뉴클레오티드절제복원, 상동재조합, 비상동단부접합[83] SIRT6 결핍 쥐는 심오한 림프감소증, 피하지방 손실, 자궁경화증이 발생하며, 이러한 결함은 노화와 관련된[57] 퇴행성 과정과 겹친다.
시르토7 비상동 엔드 결합 SIRT7에 결함이 있는 생쥐는 척추의 조기 현저한 곡률, 수명 감소 및 비호몰로지 말단[84] 결합 감소와 같은 가속 노화의 표현형 및 분자적 징후를 보인다.
베르너증후군헬리카제 상동재조합,[85][86] 비상동단부접합,[87] 베이스절제보수,[88][89] 리플리케이션정지복구[90] 수명 단축, 노화 관련 병리의 조기 발병, 게놈 불안정성[91][92]
ZMPSTE24 상동재조합 Zmpste24의 부족은 라민 A 형성을 방지하고 생쥐와 인간에서 프로제로이드 표현형, DNA 손상과 염색체 이상 증가, DNA 손상제에 대한 민감성 및 상동 재조합[53] 결핍을 일으킨다.

DNA 복구 및 수명 연장

표 2는 늘어난 발현이 연장된 수명과 관련이 있는 DNA 복구 단백질 목록입니다.

표 2
단백질 경로 묘사
NDRG1 직접 반전 장수하는 Snell Dwarf, GHRKO 및 PPA-KO 마우스는 NDRG1의 발현을 증가시킨다; NDRG1의 발현을 높이면 MGMT 단백질 안정성과 DNA[93][94] 수복을 촉진할 수 있다.
NUDT1(MTH1) 산화뉴클레오티드제거 8-옥소드GTP를 분해한다.DNA 8-옥소구아닌의[95] 연령 의존 축적을 방지한다.인간의 hMTH1 8-옥소드 트랜스제닉 마우스는GTPase가 [96]발현되어 hMTH1의 과잉 발현을 일으키며, 야생형 [95]생쥐의 경우 790일보다 생쥐의 평균 수명을 914일로 증가시킨다.hMTH1이 과도하게 발현된 생쥐는 불안감 감소와 환경 및 사회적 단서의 강화된 조사라는 행동 변화가 있다.
PARP1 염기절제보수,[97] 뉴클레오티드절제보수,[98] 마이크로호몰로지 매개단부접합,[99] 단일사슬파단보수[100] 13종의 포유동물(쥐, 기니피그, 토끼, 마모셋, 양, 돼지, 소, 돼지 침팬지, 말, 당나귀, 고릴라, 코끼리, 사람)의 혈구 내 PARP1 활성은 이 [101]종의 최대 수명과 관련이 있다.
시르토1 뉴클레오티드 절제 복구, 상동 재조합, 비상동 말단[102] 접합 수컷 생쥐에서 SIRT1의 발현 증가는 표준 식단을 먹은 생쥐의 수명을 연장하고, 운동 조정, 성능, 뼈 미네랄 밀도 및 인슐린[103][104] 민감성 향상을 동반합니다.
SURT6 염기절제복원, 뉴클레오티드절제복원, 상동재조합, 비상동단부접합[83] 수컷이지만 암컷이 아닌 Sirt6를 과도하게 발현하는 트랜스제닉 생쥐는 야생형[105] 생쥐보다 훨씬 긴 수명을 가진다

포유류 종별 수명

상세정보: 최장수명

다른 포유류의 종에서 DNA 복구 능력을 비교한 연구는 복구 능력이 수명과 관련이 있다는 것을 보여주었다.Hart와 Setlow에 [106]의한 이러한 유형의 초기 연구는 7종의 포유동물 피부 섬유아세포가 종의 수명과 관련된 DNA 손상제에 노출된 후 DNA 복구를 수행하는 능력을 보여주었다.연구된 종은 랫드, 쥐, 햄스터, 소, 코끼리 그리고 인간이었다.이 초기 연구는 다양한 포유동물 종과 관련된 많은 추가 연구를 자극했고, 수리 능력과 수명 사이의 상관관계가 일반적으로 유지되었다.가장 최근의 연구 [107]중 하나에서 Burkle 등은 DNA의 단일 가닥 절단 수리에 관여하는 특정 효소인 Poly ADP 리보스 중합효소의 수준을 연구했다.그들은 13종의 포유동물의 수명이 이 효소의 활성과 관련이 있다는 것을 발견했다.

사람, 벌거벗은 두더지쥐, 쥐의 간의 DNA 복구 전사체를 [108]비교했다.사람, 벌거벗은 두더지쥐, 쥐의 최대 수명은 각각 120년, 30년, 3년이다.더 오래 사는 종인 인간과 벌거벗은 두더지 쥐는 여러 DNA 복구 경로에서 핵심 유전자를 포함한 DNA 복구 유전자를 쥐보다 더 높은 수준으로 발현시켰다.또한, 사람과 벌거벗은 두더지 쥐의 여러 DNA 복구 경로는 쥐와 비교하여 상향 조절되었다.이러한 발견들은 DNA 복구가 증가하면 더 오래 살 수 있다는 것을 암시한다.

지난 10년 동안, 일련의 논문들은 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 염기 구성이 동물 종의 최대 [109][110][111][112]수명과 관련이 있다는 것을 보여주었다.미토콘드리아 DNA 염기 구성은 뉴클레오티드 특이적(구아닌, 시토신, 티미딘 및 아데닌) 다른 돌연변이율을 반영하는 것으로 생각된다(즉, 동물 종의 미토콘드리아 DNA에 구아닌의 축적은 해당 종의 미토콘드리아에서 낮은 구아닌 돌연변이율에 기인한다).

100세 이상

100년 이상 산 사람의 혈액 샘플로부터 확립된 림프아세포주는 젊은 사람(2070세)[113][unreliable medical source?]의 세포주보다 DNA 복구 단백질 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP)의 활성이 유의미하게 높다.100세 이상 노인의 림프구 세포는 HO 치사성 산화 DNA 손상 후22 복구 메커니즘을 프라이밍하는 능력과 PARP [8][114]용량 모두에서 젊은 층의 세포에 전형적인 특징을 가지고 있다.

폐경

여성은 나이가 들면서 생식능력이 저하되어 폐경이 된다.이 감소는 난포의 수 감소와 관련이 있다.사람의 [115]난소에 600만~700만 개의 난모세포가 중간 지령에 존재하지만, 이러한 난소 중 약 500개(약 0.05%)만 존재하며, 나머지는 손실된다.난소 예비력의 감소는 [116][115]연령에 따라 증가하는 속도로 일어나며, 약 51세까지 예비력이 거의 완전히 소진된다.나이가 들면서 난소 예비력과 출산능력이 떨어지면서 임신부전과 감수분열 오류가 동시에 증가해 염색체 이상개념이 나타난다.

BRCA1과 BRCA2는 상동 재조합 복구 유전자이다.난모세포 노화에서 ATM 매개 DNA 이중 가닥 DNA 파괴(DSB) 수복을 감소시키는 역할은 BRCA 돌연변이를 가진 여성이 난소 자극 [117][118][119]수복에 반응하여 더 적은 난모세포를 생산한다는 그의 관찰에 기초하여 MD, PhD의 Kutluk Oktay에 의해 처음 제안되었다.그의 실험실은 이 가설을 더 연구했고 나이가 [120]들면서 난소 예비량이 감소하는 것에 대한 설명을 제공했다.그들은 여성들이 나이가 들면서, 그들의 원시 모낭의 DNA에 이중 가닥이 끊어지는 것이 축적된다는 것을 보여주었다.원시 난포는 과립세포의 단층으로 둘러싸인 미성숙한 1차 난모세포이다.난모세포에는 일반적으로 DNA 이중 가닥 절단을 정확하게 복구하는 효소 시스템이 존재한다.이 수리 시스템은 상동 재조합 수리라고 하며 감수 분열 중에 특히 활발합니다.Oktay 연구소의 Titus [120]et al. 또한 상동 재조합 수복에 필요한 4가지 핵심 DNA 수복 유전자의 발현은 나이가 들수록 난모세포에서 감소하는 것으로 나타났다.이중사슬 손상 복구 능력의 노화 관련 감소는 이러한 손상의 축적을 설명할 수 있으며, 이는 Turan과 Oktay에 [121]의해 자세히 설명되었듯이 난소 예비력 감소의 원인이 될 수 있다.

DNA 복구 유전자 BRCA1에서 유전적인 돌연변이를 가진 여성은 조기 [122]폐경을 겪으며, 이는 난모세포에서 자연적으로 발생하는 DNA 손상이 이러한 여성들에게서 덜 효율적으로 복구되고, 이러한 비효율성은 조기 생식 부전으로 이어진다.약 70,000명의 여성의 게놈 데이터를 분석하여 자연 [123]폐경 연령과 관련된 단백질 코드 변이를 확인하였다.경로 분석은 DNA 손상 반응 유전자, 특히 감수 분열 중에 발현되고 BRCA1 유전자의 공통 코드 변형을 포함한 주요 연관성을 식별했다.

아테롬성 동맥경화증

심혈관 질환의 가장 중요한 위험 요소는 만성 노화이다.몇몇 연구 단체들은 혈관 [124][125][126]노화에서 DNA 손상의 핵심적인 역할에 대한 증거를 검토했다.

동맥경화성 플라크는 혈관 평활근 세포, 대식세포, 내피세포를 포함하고 있으며 이들은 산화성 DNA [127]손상의 일반적인 유형인 8-옥소G를 축적하는 것으로 밝혀졌다.또한 아테롬성 경화성 플라크에서 DNA 가닥 파괴가 증가하여 DNA 손상이 플라크 [127]형성과 연결되었다.

인간의 조기 노화 질환인 베르너 증후군(WS)은 여러 DNA 복구 과정에서 사용되는 RecQ 헬리케이스의 유전적 결함으로 인해 발생한다.WS 환자는 관상동맥과 [125]대동맥에 상당한 양의 아테롬성 경화성 플라크가 발생한다.이러한 발견들은 과도한 미수리 DNA 손상을 조기 노화와 조기 아테롬성 경화성 플라크 발달과 연관짓는다.

DNA 손상과 후생시계가

내인성, 자연적으로 발생하는 DNA 손상은 자주 발생하며, 인간의 경우 하루 평균 약 10,000개의 산화적 손상과 세포 주기당 50개의 이중 가닥 DNA 손상이 포함됩니다(DNA 손상(자연 발생) 참조).

여러 리뷰는 산화적[128][129][130] DNA 손상 부위에 메틸화 효소 DNMT1이 모집된다는 증거를 요약한다.DNMT1의 도입은 유전자의 프로모터에서 DNA 메틸화를 유도하여 복구 중 전사를 억제한다.또한 2018년[128] 검토에서는 DNA 이중사슬파단 수리 중 DNMT1의 채용에 대해 기술하고 있다.DNMT1 국소화는 재조합 수복 부위 근처에서 DNA 메틸화를 증가시켜 수복된 유전자의 발현 변화와 관련된다.일반적으로 복구 관련 하이퍼메틸화 촉진제는 DNA 복구 완료 후 이전의 메틸화 수준으로 복구된다.그러나 이러한 검토는 또한 후생유전학적 수식제의 일시적인 모집이 DNA 수복 완료 후 후속적으로 안정적인 후생유전학적 변화 및 유전자 침묵을 초래할 수 있음을 나타낸다.

사람과 생쥐의 DNA에서 구아닌(CpG)에 이은 시토신은 가장 빈도가 낮은 디뉴클레오티드이며, 모든 디뉴클레오티드의 1% 미만을 구성한다(CG 억제 참조).대부분의 CpG 부위에서 시토신은 메틸화되어 5-메틸시토신을 형성한다.CpG 사이트에서 보듯이 포유동물에서는 CpG 세포질의 70~80%가 메틸화된다.그러나 척추동물에는 CpG가 풍부하여 평균 게놈 패턴에서 크게 벗어난 DNA 배열이 삽입된 약 300~3,000개의 염기쌍의 CpG 섬이 있다.이 CpG 섬들은 대부분 비메틸화된다.[131]사람의 경우 유전자의 전사 시작 부위 근처에 위치한 프로모터의 약 70%가 CpG 섬(프로모터의 CpG 섬 참조)을 포함한다.CpG섬의 초기 비메틸화 CpG 부위가 대부분 메틸화되면 관련 유전자의 안정적인 침묵을 유발한다.

인간의 경우, 성인기에 도달한 후, 그리고 이후의 노화 동안, 대부분의 CpG 배열은 서서히 메틸화를 잃는다(후생유전적 표류라고 불린다.그러나 프로모터를 통제하는 CpG 섬은 나이가 [132]들수록 메틸화 작용을 하는 경향이 있다.프로모터 영역의 CpG 섬에서 메틸화의 이득은 나이와 관련이 있으며 후생 시계를 만드는 데 사용되었다(후생 시계 참조).

후생유전시계와 DNA 복구 후 축적되는 후생유전학적 변화 사이에는 어떤 관계가 있을 수 있다.나이가 들면서 축적된 미수리 DNA 손상과 CpG 섬의 축적된 메틸화 모두 그들이 발생하는 유전자를 침묵시키고 단백질 발현을 방해하며 노화 표현형에 기여할 것이다.

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레퍼런스

  1. ^ Best, BP (2009). "Nuclear DNA damage as a direct cause of aging" (PDF). Rejuvenation Research. 12 (3): 199–208. CiteSeerX 10.1.1.318.738. doi:10.1089/rej.2009.0847. PMID 19594328. Archived from the original (PDF) on 2017-11-15. Retrieved 2009-08-04.
  2. ^ a b c d Freitas AA, de Magalhães JP (2011). "A review and appraisal of the DNA damage theory of ageing". Mutation Research. 728 (1–2): 12–22. doi:10.1016/j.mrrev.2011.05.001. PMID 21600302.
  3. ^ Burhans WC, Weinberger M (2007). "DNA replication stress, genome instability and aging". Nucleic Acids Research. 35 (22): 7545–7556. doi:10.1093/nar/gkm1059. PMC 2190710. PMID 18055498.
  4. ^ Ou HL, Schumacher B (2018). "DNA damage responses and p53 in the aging process". Blood. 131 (5): 488–495. doi:10.1182/blood-2017-07-746396. PMC 6839964. PMID 29141944.
  5. ^ Hoeijmakers JH (2009). "DNA damage, aging, and cancer". N. Engl. J. Med. 361 (15): 1475–85. doi:10.1056/NEJMra0804615. PMID 19812404.
  6. ^ Cho M, Suh Y (2014). "Genome maintenance and human longevity". Curr. Opin. Genet. Dev. 26: 105–15. doi:10.1016/j.gde.2014.07.002. PMC 4254320. PMID 25151201.
  7. ^ Lombard DB, Chua KF, Mostoslavsky R, Franco S, Gostissa M, Alt FW (2005). "DNA repair, genome stability, and aging". Cell. 120 (4): 497–512. doi:10.1016/j.cell.2005.01.028. PMID 15734682. S2CID 18469405.
  8. ^ a b Chevanne M, Calia C, Zampieri M, Cecchinelli B, Caldini R, Monti D, Bucci L, Franceschi C, Caiafa P (2007). "Oxidative DNA damage repair and parp 1 and parp 2 expression in Epstein-Barr virus-immortalized B lymphocyte cells from young subjects, old subjects, and centenarians". Rejuvenation Res. 10 (2): 191–204. doi:10.1089/rej.2006.0514. PMID 17518695.
  9. ^ Vilenchik, MM; Knudson, AG (May 2000). "Inverse radiation dose-rate effects on somatic and germ-line mutations and DNA damage rates". Proc Natl Acad Sci U S A. 97 (10): 5381–6. Bibcode:2000PNAS...97.5381V. doi:10.1073/pnas.090099497. PMC 25837. PMID 10792040.
  10. ^ Alexander, P. (1967). The role of DNA lesions in the processes leading to aging in mice. Symp Soc Exp Biol. Vol. 21. pp. 29–50. PMID 4860956.
  11. ^ Gensler, H. L.; Bernstein, H. (September 1981). "DNA damage as the primary cause of aging". Q Rev Biol. 56 (3): 279–303. doi:10.1086/412317. PMID 7031747. S2CID 20822805.
  12. ^ Bernstein, C.; Bernstein, H. (1991). Aging, Sex, and DNA Repair. San Diego: Academic Press. ISBN 978-0120928606.
  13. ^ Ames, B. N.; Gold, L. S. (1991). "Endogenous mutagens and the causes of aging and cancer". Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 250 (1–2): 3–16. doi:10.1016/0027-5107(91)90157-j. PMID 1944345.
  14. ^ Holmes, G. E.; Bernstein, C.; Bernstein, H. (1992). "Oxidative and other DNA damages as the basis of aging: a review". Mutat Res. 275 (3–6): 305–315. doi:10.1016/0921-8734(92)90034-M. PMID 1383772.
  15. ^ Rao, K. S.; Loeb, L. A. (September 1992). "DNA damage and repair in brain: relationship to aging". Mutation Research/DNAging. 275 (3–6): 317–329. doi:10.1016/0921-8734(92)90035-N. PMID 1383773.
  16. ^ Ames, B. N.; Shigenaga, M. K.; Hagen, T. M. (September 1993). "Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging". Proceedings of the National Academy of Sciences. 90 (17): 7915–7922. Bibcode:1993PNAS...90.7915A. doi:10.1073/pnas.90.17.7915. PMC 47258. PMID 8367443.
  17. ^ Acharya, P. V. (1972). "The isolation and partial characterization of age-correlated oligo-deoxyribo-ribonucleotides with covalently linked aspartyl-glutamyl polypeptides". Johns Hopkins Med. J. Suppl. (1): 254–260. PMID 5055816.
  18. ^ Acharya, P. V.; Ashman, S. M.; Bjorksten, J (1972). "The isolation and partial characterization of age-correlated oligo-deoxyribo-ribo nucleo peptides". Finska Kemists Medd. 81 (3).
  19. ^ Acharya, P. V. N. (June 19, 1971). Isolation and Partial Characterization of Age-Correlated Oligo-nucleotides with Covalently Bound Peptides. 14th Nordic Congress. Umeå, Sweden.
  20. ^ Acharya, P. V. N. (July 1–7, 1973). DNA-damage: The Cause of Aging. Ninth International Congress of Biochemistry. Stockholm.
  21. ^ Acharya, P. V. N. (1977). "Irreparable DNA-damage by Industrial Pollutants in Pre-mature Aging, Chemical Carcinogenesis and Cardiac Hypertrophy: Experiments and Theory". Israel Journal of Medical Sciences. 13: 441.
  22. ^ Sinha, Jitendra Kumar; Ghosh, Shampa; Swain, Umakanta; Giridharan, Nappan Veethil; Raghunath, Manchala (2014). "Increased macromolecular damage due to oxidative stress in the neocortex and hippocampus of WNIN/Ob, a novel rat model of premature aging". Neuroscience. 269: 256–64. doi:10.1016/j.neuroscience.2014.03.040. PMID 24709042. S2CID 9934178.
  23. ^ a b c d e 번스타인 H, 페인 CM, 번스타인 C, 가레발 H, 드보락 K(2008)수복되지 않은 DNA 손상의 결과로 인한 암과 노화.인: DNA 손상에 관한 새로운 연구 (편집자:Honoka Kimura and Aoi Suzuki, Nova Science Publishers, Inc., 뉴욕, 제1장 1~47쪽 오픈 액세스. 단, https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Wayback Machine ISBN 1604565810 ISBN 978-1604565812에서 2014-10-25 아카이브.
  24. ^ Rutten, BP; Schmitz, C; Gerlach, OH; Oyen, HM; de Mesquita, EB; Steinbusch, HW; Korr, H (Jan 2007). "The aging brain: accumulation of DNA damage or neuron loss?". Neurobiol Aging. 28 (1): 91–8. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.019. PMID 16338029. S2CID 14620944.
  25. ^ Mandavilli BS, Rao KS (1996). "Accumulation of DNA damage in aging neurons occurs through a mechanism other than apoptosis". J. Neurochem. 67 (4): 1559–65. doi:10.1046/j.1471-4159.1996.67041559.x. PMID 8858940. S2CID 42442582.
  26. ^ Sen, T; Jana, S; Sreetama, S; Chatterjee, U; Chakrabarti, S (Mar 2007). "Gene-specific oxidative lesions in aged rat brain detected by polymerase chain reaction inhibition assay". Free Radic. Res. 41 (3): 288–94. doi:10.1080/10715760601083722. PMID 17364957. S2CID 23610941.
  27. ^ Swain, U; Subba Rao, K (Aug 2011). "Study of DNA damage via the comet assay and base excision repair activities in rat brain neurons and astrocytes during aging". Mech Ageing Dev. 132 (8–9): 374–81. doi:10.1016/j.mad.2011.04.012. PMID 21600238. S2CID 22466782.
  28. ^ a b Wolf, FI; Fasanella, S; Tedesco, B; Cavallini, G; Donati, A; Bergamini, E; Cittadini, A (Mar 2005). "Peripheral lymphocyte 8-OHdG levels correlate with age-associated increase of tissue oxidative DNA damage in Sprague-Dawley rats. Protective effects of caloric restriction". Exp Gerontol. 40 (3): 181–8. doi:10.1016/j.exger.2004.11.002. PMID 15763395. S2CID 23752647.
  29. ^ Mecocci, P; MacGarvey, U; Kaufman, AE; Koontz, D; Shoffner, JM; Wallace, DC; Beal, MF (Oct 1993). "Oxidative damage to mitochondrial DNA shows marked age-dependent increases in human brain". Ann Neurol. 34 (4): 609–16. doi:10.1002/ana.410340416. PMID 8215249. S2CID 25479410.
  30. ^ a b c Lu, T; Pan, Y; Kao, SY; Li, C; Kohane, I; Chan, J; Yankner, BA (Jun 2004). "Gene regulation and DNA damage in the ageing human brain". Nature. 429 (6994): 883–91. Bibcode:2004Natur.429..883L. doi:10.1038/nature02661. PMID 15190254. S2CID 1867993.
  31. ^ a b Hamilton, M. L.; Van Remmen, H.; Drake, J. A.; Yang, H.; Guo, Z. M.; Kewitt, K.; Walter, C. A.; Richardson, A. (August 2001). "Does oxidative damage to DNA increase with age?". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (18): 10469–10474. Bibcode:2001PNAS...9810469H. doi:10.1073/pnas.171202698. PMC 56984. PMID 11517304.
  32. ^ Mecocci, P.; Fanó, G.; Fulle, S.; MacGarvey, U.; Shinobu, L.; Polidori, M. C.; Cherubini, A; Vecchiet, J.; Senin, U.; Beal, M. F. (February 1999). "Age-dependent increases in oxidative damage to DNA, lipids, and proteins in human skeletal muscle". Free Radic Biol Med. 26 (3–4): 303–308. doi:10.1016/s0891-5849(98)00208-1. PMID 9895220.
  33. ^ Schriner, S. E.; Linford, NJ; Martin, G. M.; Treuting, P.; Ogburn, C. E.; Emond, M.; Coskun, P. E.; Ladiges, W.; Wolf, N.; Van Remmen, H.; Wallace, D. C.; Rabinovitch, P. S. (June 2005). "Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria". Science. 308 (5730): 1909–1911. Bibcode:2005Sci...308.1909S. doi:10.1126/science.1106653. PMID 15879174. S2CID 38568666.
  34. ^ Linford, N. J.; Schriner, S. E.; Rabinovitch, P. S. (March 2006). "Oxidative damage and aging: spotlight on mitochondria". Cancer Res. 66 (5): 2497–2499. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-3163. PMID 16510562.
  35. ^ Piec, I.; Listrat, A.; Alliot, J.; Chambon, C.; Taylor, R. G.; Bechet, D. (July 2005). "Differential proteome analysis of aging in rat skeletal muscle". FASEB J. 19 (9): 1143–1145. doi:10.1096/fj.04-3084fje. PMID 15831715. S2CID 33187815.
  36. ^ Helbock, HJ; Beckman, KB; Shigenaga, MK (January 1998). "DNA oxidation matters: the HPLC-electrochemical detection assay of 8-oxo-deoxyguanosine and 8-oxo-guanine". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (1): 288–93. Bibcode:1998PNAS...95..288H. doi:10.1073/pnas.95.1.288. PMC 18204. PMID 9419368.
  37. ^ Hashimoto, K; Takasaki, W; Sato, I; Tsuda, S (Aug 2007). "DNA damage measured by comet assay and 8-OH-dG formation related to blood chemical analyses in aged rats". J Toxicol Sci. 32 (3): 249–59. doi:10.2131/jts.32.249. PMID 17785942.
  38. ^ Rossi, DJ; Bryder, D; Seita, J; Nussenzweig, A; Hoeijmakers, J; Weissman, IL (Jun 2007). "Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age". Nature. 447 (7145): 725–9. Bibcode:2007Natur.447..725R. doi:10.1038/nature05862. PMID 17554309. S2CID 4416445.
  39. ^ Sharpless, NE; DePinho, RA (Sep 2007). "How stem cells age and why this makes us grow old". Nat Rev Mol Cell Biol. 8 (9): 703–13. doi:10.1038/nrm2241. PMID 17717515. S2CID 36305591.
  40. ^ Freitas, AA; de Magalhães, JP (2011). "A review and appraisal of the DNA damage theory of ageing". Mutat. Res. 728 (1–2): 12–22. doi:10.1016/j.mrrev.2011.05.001. PMID 21600302.
  41. ^ Lei M, Chuong CM (2016). "STEM CELLS. Aging, alopecia, and stem cells". Science. 351 (6273): 559–60. Bibcode:2016Sci...351..559L. doi:10.1126/science.aaf1635. PMID 26912687.
  42. ^ Matsumura H, Mohri Y, Binh NT, Morinaga H, Fukuda M, Ito M, Kurata S, Hoeijmakers J, Nishimura EK (2016). "Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via COL17A1 proteolysis". Science. 351 (6273): aad4395. doi:10.1126/science.aad4395. PMID 26912707. S2CID 5078019.
  43. ^ Cagan, Alex; Baez-Ortega, Adrian; Brzozowska, Natalia; Abascal, Federico; Coorens, Tim H. H.; Sanders, Mathijs A.; Lawson, Andrew R. J.; Harvey, Luke M. R.; Bhosle, Shriram; Jones, David; Alcantara, Raul E. (April 2022). "Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals". Nature. 604 (7906): 517–524. doi:10.1038/s41586-022-04618-z. ISSN 1476-4687. PMC 9021023. PMID 35418684.
  44. ^ Dollé, ME; Giese, H; Hopkins, CL; Martus, HJ; Hausdorff, JM; Vijg, J (Dec 1997). "Rapid accumulation of genome rearrangements in liver but not in brain of old mice". Nat Genet. 17 (4): 431–4. doi:10.1038/ng1297-431. PMID 9398844. S2CID 20773771.
  45. ^ Stuart, GR; Oda, Y; de Boer, JG; Glickman, BW (March 2000). "Mutation frequency and specificity with age in liver, bladder and brain of lacI transgenic mice". Genetics. 154 (3): 1291–300. doi:10.1093/genetics/154.3.1291. PMC 1460990. PMID 10757770.
  46. ^ Hill, KA; Halangoda, A; Heinmoeller, PW; Gonzalez, K; Chitaphan, C; Longmate, J; Scaringe, WA; Wang, JC; Sommer, SS (Jun 2005). "Tissue-specific time courses of spontaneous mutation frequency and deviations in mutation pattern are observed in middle to late adulthood in Big Blue mice". Environ Mol Mutagen. 45 (5): 442–54. doi:10.1002/em.20119. PMID 15690342. S2CID 32204458.
  47. ^ Narayanan, L; Fritzell, JA; Baker, SM; Liskay, RM; Glazer, PM (Apr 1997). "Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2". Proceedings of the National Academy of Sciences. 94 (7): 3122–7. Bibcode:1997PNAS...94.3122N. doi:10.1073/pnas.94.7.3122. PMC 20332. PMID 9096356.
  48. ^ Dollé, ME; Busuttil, RA; Garcia, AM; Wijnhoven, S; van Drunen, E; Niedernhofer, LJ; van der Horst, G; Hoeijmakers, JH; van Steeg, H; Vijg, J (Apr 2006). "Increased genomic instability is not a prerequisite for shortened lifespan in DNA repair deficient mice". Mutat. Res. 596 (1–2): 22–35. doi:10.1016/j.mrfmmm.2005.11.008. PMID 16472827.
  49. ^ Vermulst, M; Bielas, JH; Kujoth, GC; Ladiges, WC; Rabinovitch, PS; Prolla, TA; Loeb, LA (Apr 2007). "Mitochondrial point mutations do not limit the natural lifespan of mice". Nat Genet. 39 (4): 540–3. doi:10.1038/ng1988. PMID 17334366. S2CID 291780.
  50. ^ Harrigan, JA; Wilson, DM; Prasad, R; Opresko, PL; Beck, G; May, A; Wilson, SH; Bohr, VA (Jan 2006). "The Werner syndrome protein operates in base excision repair and cooperates with DNA polymerase beta". Nucleic Acids Res. 34 (2): 745–54. doi:10.1093/nar/gkj475. PMC 1356534. PMID 16449207.
  51. ^ Liu, Y; Wang, Y; Rusinol, AE; Sinensky, MS; Liu, J; Shell, SM; Zou, Y (Feb 2008). "Involvement of xeroderma pigmentosum group A (XPA) in progeria arising from defective maturation of prelamin A". FASEB J. 22 (2): 603–11. doi:10.1096/fj.07-8598com. PMC 3116236. PMID 17848622.
  52. ^ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I, Morgado-Palacin L, Shi W, Sage J, Roti-Roti JL, Stewart CL, Zhang J, Gonzalo S (2011). "A dual role for A-type lamins in DNA double-strand break repair". Cell Cycle. 10 (15): 2549–60. doi:10.4161/cc.10.15.16531. PMC 3180193. PMID 21701264.
  53. ^ a b Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X, Huang JD, Li KM, Chau PY, Chen DJ, Pei D, Pendas AM, Cadiñanos J, López-Otín C, Tse HF, Hutchison C, Chen J, Cao Y, Cheah KS, Tryggvason K, Zhou Z (2005). "Genomic instability in laminopathy-based premature aging". Nat. Med. 11 (7): 780–5. doi:10.1038/nm1266. PMID 15980864. S2CID 11798376.
  54. ^ D'Errico, M; Parlanti, E; Teson, M; Degan, P; Lemma, T; Calcagnile, A; Iavarone, I; Jaruga, P; Ropolo, M; Pedrini, AM; Orioli, D; Frosina, G; Zambruno, G; Dizdaroglu, M; Stefanini, M; Dogliotti, E (Jun 2007). "The role of CSA in the response to oxidative DNA damage in human cells". Oncogene. 26 (30): 4336–43. doi:10.1038/sj.onc.1210232. PMID 17297471.
  55. ^ Vogel H, Lim DS, Karsenty G, Finegold M, Hasty P (1999). "Deletion of Ku86 causes early onset of senescence in mice". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (19): 10770–5. Bibcode:1999PNAS...9610770V. doi:10.1073/pnas.96.19.10770. PMC 17958. PMID 10485901.
  56. ^ Niedernhofer, LJ; Garinis, GA; Raams, A; Lalai, AS; Robinson, AR; Appeldoorn, E; Odijk, H; Oostendorp, R; Ahmad, A; van Leeuwen, W; Theil, AF; Vermeulen, W; van der Horst, GT; Meinecke, P; Kleijer, WJ; Vijg, J; Jaspers, NG; Hoeijmakers, JH (Dec 2006). "A new progeroid syndrome reveals that genotoxic stress suppresses the somatotroph axis". Nature. 444 (7122): 1038–43. Bibcode:2006Natur.444.1038N. doi:10.1038/nature05456. PMID 17183314. S2CID 4358515.
  57. ^ a b Mostoslavsky, R; Chua, KF; Lombard, DB; Pang, WW; Fischer, MR; Gellon, L; Liu, P; Mostoslavsky, G; Franco, S; Murphy, MM; Mills, KD; Patel, P; Hsu, JT; Hong, AL; Ford, E; Cheng, HL; Kennedy, C; Nunez, N; Bronson, R; Frendewey, D; Auerbach, W; Valenzuela, D; Karow, M; Hottiger, MO; Hursting, S; Barrett, JC; Guarente, L; Mulligan, R; Demple, B; Yancopoulos, GD; Alt, FW (Jan 2006). "Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6". Cell. 124 (2): 315–29. doi:10.1016/j.cell.2005.11.044. PMID 16439206. S2CID 18517518.
  58. ^ a b Li H, Vogel H, Holcomb VB, Gu Y, Hasty P (2007). "Deletion of Ku70, Ku80, or both causes early aging without substantially increased cancer". Mol. Cell. Biol. 27 (23): 8205–14. doi:10.1128/MCB.00785-07. PMC 2169178. PMID 17875923.
  59. ^ a b Bonsignore LA, Tooley JG, Van Hoose PM, Wang E, Cheng A, Cole MP, Schaner Tooley CE (2015). "NRMT1 knockout mice exhibit phenotypes associated with impaired DNA repair and premature aging". Mech. Ageing Dev. 146–148: 42–52. doi:10.1016/j.mad.2015.03.012. PMC 4457563. PMID 25843235.
  60. ^ a b Ruzankina Y, Pinzon-Guzman C, Asare A, Ong T, Pontano L, Cotsarelis G, Zediak VP, Velez M, Bhandoola A, Brown EJ (2007). "Deletion of the developmentally essential gene ATR in adult mice leads to age-related phenotypes and stem cell loss". Cell Stem Cell. 1 (1): 113–26. doi:10.1016/j.stem.2007.03.002. PMC 2920603. PMID 18371340.
  61. ^ a b c Holcomb VB, Vogel H, Hasty P (2007). "Deletion of Ku80 causes early aging independent of chronic inflammation and Rag-1-induced DSBs". Mech. Ageing Dev. 128 (11–12): 601–8. doi:10.1016/j.mad.2007.08.006. PMC 2692937. PMID 17928034.
  62. ^ a b Dollé ME, Kuiper RV, Roodbergen M, Robinson J, de Vlugt S, Wijnhoven SW, Beems RB, de la Fonteyne L, de With P, van der Pluijm I, Niedernhofer LJ, Hasty P, Vijg J, Hoeijmakers JH, van Steeg H (2011). "Broad segmental progeroid changes in short-lived Ercc1(-/Δ7) mice". Pathobiol Aging Age Relat Dis. 1: 7219. doi:10.3402/pba.v1i0.7219. PMC 3417667. PMID 22953029.
  63. ^ Musich PR, Zou Y (2011). "DNA-damage accumulation and replicative arrest in Hutchinson-Gilford progeria syndrome". Biochem. Soc. Trans. 39 (6): 1764–9. doi:10.1042/BST20110687. PMC 4271832. PMID 22103522.
  64. ^ Park JM, Kang TH (2016). "Transcriptional and Posttranslational Regulation of Nucleotide Excision Repair: The Guardian of the Genome against Ultraviolet Radiation". Int J Mol Sci. 17 (11): 1840. doi:10.3390/ijms17111840. PMC 5133840. PMID 27827925.
  65. ^ Espejel S, Martín M, Klatt P, Martín-Caballero J, Flores JM, Blasco MA (2004). "Shorter telomeres, accelerated ageing and increased lymphoma in DNA-PKcs-deficient mice". EMBO Rep. 5 (5): 503–9. doi:10.1038/sj.embor.7400127. PMC 1299048. PMID 15105825.
  66. ^ Reiling E, Dollé ME, Youssef SA, Lee M, Nagarajah B, Roodbergen M, de With P, de Bruin A, Hoeijmakers JH, Vijg J, van Steeg H, Hasty P (2014). "The progeroid phenotype of Ku80 deficiency is dominant over DNA-PKCS deficiency". PLOS ONE. 9 (4): e93568. Bibcode:2014PLoSO...993568R. doi:10.1371/journal.pone.0093568. PMC 3989187. PMID 24740260.
  67. ^ Peddi P, Loftin CW, Dickey JS, Hair JM, Burns KJ, Aziz K, Francisco DC, Panayiotidis MI, Sedelnikova OA, Bonner WM, Winters TA, Georgakilas AG (2010). "DNA-PKcs deficiency leads to persistence of oxidatively induced clustered DNA lesions in human tumor cells". Free Radic. Biol. Med. 48 (10): 1435–43. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.033. PMC 2901171. PMID 20193758.
  68. ^ a b c d Gregg SQ, Robinson AR, Niedernhofer LJ (2011). "Physiological consequences of defects in ERCC1-XPF DNA repair endonuclease". DNA Repair (Amst.). 10 (7): 781–91. doi:10.1016/j.dnarep.2011.04.026. PMC 3139823. PMID 21612988.
  69. ^ Vermeij WP, Dollé ME, Reiling E, Jaarsma D, Payan-Gomez C, Bombardieri CR, Wu H, Roks AJ, Botter SM, van der Eerden BC, Youssef SA, Kuiper RV, Nagarajah B, van Oostrom CT, Brandt RM, Barnhoorn S, Imholz S, Pennings JL, de Bruin A, Gyenis Á, Pothof J, Vijg J, van Steeg H, Hoeijmakers JH (2016). "Restricted diet delays accelerated ageing and genomic stress in DNA-repair-deficient mice". Nature. 537 (7620): 427–431. Bibcode:2016Natur.537..427V. doi:10.1038/nature19329. PMC 5161687. PMID 27556946.
  70. ^ Fuss JO, Tainer JA (2011). "XPB and XPD helicases in TFIIH orchestrate DNA duplex opening and damage verification to coordinate repair with transcription and cell cycle via CAK kinase". DNA Repair (Amst.). 10 (7): 697–713. doi:10.1016/j.dnarep.2011.04.028. PMC 3234290. PMID 21571596.
  71. ^ Tian M, Jones DA, Smith M, Shinkura R, Alt FW (2004). "Deficiency in the nuclease activity of xeroderma pigmentosum G in mice leads to hypersensitivity to UV irradiation". Mol. Cell. Biol. 24 (6): 2237–42. doi:10.1128/MCB.24.6.2237-2242.2004. PMC 355871. PMID 14993263.
  72. ^ Trego KS, Groesser T, Davalos AR, Parplys AC, Zhao W, Nelson MR, Hlaing A, Shih B, Rydberg B, Pluth JM, Tsai MS, Hoeijmakers JH, Sung P, Wiese C, Campisi J, Cooper PK (2016). "Non-catalytic Roles for XPG with BRCA1 and BRCA2 in Homologous Recombination and Genome Stability". Mol. Cell. 61 (4): 535–46. doi:10.1016/j.molcel.2015.12.026. PMC 4761302. PMID 26833090.
  73. ^ Bessho T (1999). "Nucleotide excision repair 3' endonuclease XPG stimulates the activity of base excision repair enzyme thymine glycol DNA glycosylase". Nucleic Acids Res. 27 (4): 979–83. doi:10.1093/nar/27.4.979. PMC 148276. PMID 9927729.
  74. ^ Weinfeld M, Xing JZ, Lee J, Leadon SA, Cooper PK, Le XC (2001). "Factors influencing the removal of thymine glycol from DNA in γ-irradiated human cells". Factors influencing the removal of thymine glycol from DNA in gamma-irradiated human cells. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. Vol. 68. pp. 139–49. doi:10.1016/S0079-6603(01)68096-6. ISBN 9780125400688. PMID 11554293.
  75. ^ a b Iyama T, Wilson DM (2016). "Elements That Regulate the DNA Damage Response of Proteins Defective in Cockayne Syndrome". J. Mol. Biol. 428 (1): 62–78. doi:10.1016/j.jmb.2015.11.020. PMC 4738086. PMID 26616585.
  76. ^ a b c d D'Errico M, Pascucci B, Iorio E, Van Houten B, Dogliotti E (2013). "The role of CSA and CSB protein in the oxidative stress response". Mech. Ageing Dev. 134 (5–6): 261–9. doi:10.1016/j.mad.2013.03.006. PMID 23562424. S2CID 25146054.
  77. ^ Theil AF, Nonnekens J, Steurer B, Mari PO, de Wit J, Lemaitre C, Marteijn JA, Raams A, Maas A, Vermeij M, Essers J, Hoeijmakers JH, Giglia-Mari G, Vermeulen W (2013). "Disruption of TTDA results in complete nucleotide excision repair deficiency and embryonic lethality". PLOS Genet. 9 (4): e1003431. doi:10.1371/journal.pgen.1003431. PMC 3630102. PMID 23637614.
  78. ^ Theil AF, Nonnekens J, Wijgers N, Vermeulen W, Giglia-Mari G (2011). "Slowly progressing nucleotide excision repair in trichothiodystrophy group A patient fibroblasts". Mol. Cell. Biol. 31 (17): 3630–8. doi:10.1128/MCB.01462-10. PMC 3165551. PMID 21730288.
  79. ^ Ahmed EA, Vélaz E, Rosemann M, Gilbertz KP, Scherthan H (2017). "DNA repair kinetics in SCID mice Sertoli cells and DNA-PKcs-deficient mouse embryonic fibroblasts". Chromosoma. 126 (2): 287–298. doi:10.1007/s00412-016-0590-9. PMC 5371645. PMID 27136939.
  80. ^ Gonzalo S, Kreienkamp R (2016). "Methods to Monitor DNA Repair Defects and Genomic Instability in the Context of a Disrupted Nuclear Lamina". The Nuclear Envelope. Methods in Molecular Biology. Vol. 1411. pp. 419–37. doi:10.1007/978-1-4939-3530-7_26. ISBN 978-1-4939-3528-4. PMC 5044759. PMID 27147057.
  81. ^ Cai Q, Fu L, Wang Z, Gan N, Dai X, Wang Y (2014). "α-N-methylation of damaged DNA-binding protein 2 (DDB2) and its function in nucleotide excision repair". J. Biol. Chem. 289 (23): 16046–56. doi:10.1074/jbc.M114.558510. PMC 4047379. PMID 24753253.
  82. ^ a b Lu L, Jin W, Wang LL (2017). "Aging in Rothmund–Thomson syndrome and related RECQL4 genetic disorders". Ageing Res. Rev. 33: 30–35. doi:10.1016/j.arr.2016.06.002. PMID 27287744. S2CID 28321025.
  83. ^ a b Chalkiadaki A, Guarente L (2015). "The multifaceted functions of sirtuins in cancer". Nat. Rev. Cancer. 15 (10): 608–24. doi:10.1038/nrc3985. PMID 26383140. S2CID 3195442.
  84. ^ Vazquez BN, Thackray JK, Simonet NG, Kane-Goldsmith N, Martinez-Redondo P, Nguyen T, Bunting S, Vaquero A, Tischfield JA, Serrano L (2016). "SIRT7 promotes genome integrity and modulates non-homologous end joining DNA repair". EMBO J. 35 (14): 1488–503. doi:10.15252/embj.201593499. PMC 4884211. PMID 27225932.
  85. ^ Saintigny Y, Makienko K, Swanson C, Emond MJ, Monnat RJ (2002). "Homologous recombination resolution defect in werner syndrome". Mol. Cell. Biol. 22 (20): 6971–8. doi:10.1128/mcb.22.20.6971-6978.2002. PMC 139822. PMID 12242278.
  86. ^ Sturzenegger A, Burdova K, Kanagaraj R, Levikova M, Pinto C, Cejka P, Janscak P (2014). "DNA2 cooperates with the WRN and BLM RecQ helicases to mediate long-range DNA end resection in human cells". J. Biol. Chem. 289 (39): 27314–26. doi:10.1074/jbc.M114.578823. PMC 4175362. PMID 25122754.
  87. ^ Shamanna RA, Lu H, de Freitas JK, Tian J, Croteau DL, Bohr VA (2016). "WRN regulates pathway choice between classical and alternative non-homologous end joining". Nat Commun. 7: 13785. Bibcode:2016NatCo...713785S. doi:10.1038/ncomms13785. PMC 5150655. PMID 27922005.
  88. ^ Das A, Boldogh I, Lee JW, Harrigan JA, Hegde ML, Piotrowski J, de Souza Pinto N, Ramos W, Greenberg MM, Hazra TK, Mitra S, Bohr VA (2007). "The human Werner syndrome protein stimulates repair of oxidative DNA base damage by the DNA glycosylase NEIL1". J. Biol. Chem. 282 (36): 26591–602. doi:10.1074/jbc.M703343200. PMID 17611195.
  89. ^ Kanagaraj R, Parasuraman P, Mihaljevic B, van Loon B, Burdova K, König C, Furrer A, Bohr VA, Hübscher U, Janscak P (2012). "Involvement of Werner syndrome protein in MUTYH-mediated repair of oxidative DNA damage". Nucleic Acids Res. 40 (17): 8449–59. doi:10.1093/nar/gks648. PMC 3458577. PMID 22753033.
  90. ^ Pichierri P, Ammazzalorso F, Bignami M, Franchitto A (2011). "The Werner syndrome protein: linking the replication checkpoint response to genome stability". Aging. 3 (3): 311–8. doi:10.18632/aging.100293. PMC 3091524. PMID 21389352.
  91. ^ Rossi ML, Ghosh AK, Bohr VA (2010). "Roles of Werner syndrome protein in protection of genome integrity". DNA Repair (Amst.). 9 (3): 331–44. doi:10.1016/j.dnarep.2009.12.011. PMC 2827637. PMID 20075015.
  92. ^ Veith S, Mangerich A (2015). "RecQ helicases and PARP1 team up in maintaining genome integrity". Ageing Res. Rev. 23 (Pt A): 12–28. doi:10.1016/j.arr.2014.12.006. PMID 25555679. S2CID 29498397.
  93. ^ Dominick G, Bowman J, Li X, Miller RA, Garcia GG (2017). "mTOR regulates the expression of DNA damage response enzymes in long-lived Snell dwarf, GHRKO, and PAPPA-KO mice". Aging Cell. 16 (1): 52–60. doi:10.1111/acel.12525. PMC 5242303. PMID 27618784.
  94. ^ Weiler M, Blaes J, Pusch S, Sahm F, Czabanka M, Luger S, Bunse L, Solecki G, Eichwald V, Jugold M, Hodecker S, Osswald M, Meisner C, Hielscher T, Rübmann P, Pfenning PN, Ronellenfitsch M, Kempf T, Schnölzer M, Abdollahi A, Lang F, Bendszus M, von Deimling A, Winkler F, Weller M, Vajkoczy P, Platten M, Wick W (2014). "mTOR target NDRG1 confers MGMT-dependent resistance to alkylating chemotherapy". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111 (1): 409–14. Bibcode:2014PNAS..111..409W. doi:10.1073/pnas.1314469111. PMC 3890826. PMID 24367102.
  95. ^ a b De Luca G, Ventura I, Sanghez V, Russo MT, Ajmone-Cat MA, Cacci E, Martire A, Popoli P, Falcone G, Michelini F, Crescenzi M, Degan P, Minghetti L, Bignami M, Calamandrei G (2013). "Prolonged lifespan with enhanced exploratory behavior in mice overexpressing the oxidized nucleoside triphosphatase hMTH1". Aging Cell. 12 (4): 695–705. doi:10.1111/acel.12094. PMID 23648059. S2CID 43503856.
  96. ^ De Luca G, Russo MT, Degan P, Tiveron C, Zijno A, Meccia E, Ventura I, Mattei E, Nakabeppu Y, Crescenzi M, Pepponi R, Pèzzola A, Popoli P, Bignami M (2008). "A role for oxidized DNA precursors in Huntington's disease-like striatal neurodegeneration". PLOS Genet. 4 (11): e1000266. doi:10.1371/journal.pgen.1000266. PMC 2580033. PMID 19023407.
  97. ^ Almeida KH, Sobol RW (2007). "A unified view of base excision repair: lesion-dependent protein complexes regulated by post-translational modification". DNA Repair (Amst.). 6 (6): 695–711. doi:10.1016/j.dnarep.2007.01.009. PMC 1995033. PMID 17337257.
  98. ^ Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M, Hensbergen P, Deelder A, de Groot A, Matsumoto S, Sugasawa K, Thoma N, Vermeulen W, Vrieling H, Mullenders L (2012). "PARP1 promotes nucleotide excision repair through DDB2 stabilization and recruitment of ALC1". J. Cell Biol. 199 (2): 235–49. doi:10.1083/jcb.201112132. PMC 3471223. PMID 23045548.
  99. ^ Wang M, Wu W, Wu W, Rosidi B, Zhang L, Wang H, Iliakis G (2006). "PARP-1 and Ku compete for repair of DNA double strand breaks by distinct NHEJ pathways". Nucleic Acids Res. 34 (21): 6170–82. doi:10.1093/nar/gkl840. PMC 1693894. PMID 17088286.
  100. ^ Okano S, Lan L, Caldecott KW, Mori T, Yasui A (2003). "Spatial and temporal cellular responses to single-strand breaks in human cells". Mol. Cell. Biol. 23 (11): 3974–81. doi:10.1128/mcb.23.11.3974-3981.2003. PMC 155230. PMID 12748298.
  101. ^ Grube K, Bürkle A (Dec 1992). "Poly(ADP-ribose) polymerase activity in mononuclear leukocytes of 13 mammalian species correlates with species-specific life span". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (24): 11759–63. Bibcode:1992PNAS...8911759G. doi:10.1073/pnas.89.24.11759. PMC 50636. PMID 1465394.
  102. ^ Mei Z, Zhang X, Yi J, Huang J, He J, Tao Y (2016). "Sirtuins in metabolism, DNA repair and cancer". J. Exp. Clin. Cancer Res. 35 (1): 182. doi:10.1186/s13046-016-0461-5. PMC 5137222. PMID 27916001.
  103. ^ Mercken EM, Mitchell SJ, Martin-Montalvo A, Minor RK, Almeida M, Gomes AP, Scheibye-Knudsen M, Palacios HH, Licata JJ, Zhang Y, Becker KG, Khraiwesh H, González-Reyes JA, Villalba JM, Baur JA, Elliott P, Westphal C, Vlasuk GP, Ellis JL, Sinclair DA, Bernier M, de Cabo R (2014). "SRT2104 extends survival of male mice on a standard diet and preserves bone and muscle mass". Aging Cell. 13 (5): 787–96. doi:10.1111/acel.12220. PMC 4172519. PMID 24931715.
  104. ^ Mitchell SJ, Martin-Montalvo A, Mercken EM, Palacios HH, Ward TM, Abulwerdi G, Minor RK, Vlasuk GP, Ellis JL, Sinclair DA, Dawson J, Allison DB, Zhang Y, Becker KG, Bernier M, de Cabo R (2014). "The SIRT1 activator SRT1720 extends lifespan and improves health of mice fed a standard diet". Cell Rep. 6 (5): 836–43. doi:10.1016/j.celrep.2014.01.031. PMC 4010117. PMID 24582957.
  105. ^ Kanfi Y, Naiman S, Amir G, Peshti V, Zinman G, Nahum L, Bar-Joseph Z, Cohen HY (2012). "The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice". Nature. 483 (7388): 218–21. Bibcode:2012Natur.483..218K. doi:10.1038/nature10815. PMID 22367546. S2CID 4417564.
  106. ^ Hart, RW; Setlow, RB (Jun 1974). "Correlation between deoxyribonucleic acid excision-repair and life-span in a number of mammalian species". Proceedings of the National Academy of Sciences. 71 (6): 2169–73. Bibcode:1974PNAS...71.2169H. doi:10.1073/pnas.71.6.2169. PMC 388412. PMID 4526202.
  107. ^ Bürkle, A; Brabeck, C; Diefenbach, J; Beneke, S (May 2005). "The emerging role of poly(ADP-ribose) polymerase-1 in longevity". Int J Biochem Cell Biol. 37 (5): 1043–53. doi:10.1016/j.biocel.2004.10.006. PMID 15743677.
  108. ^ MacRae SL, Croken MM, Calder RB, Aliper A, Milholland B, White RR, Zhavoronkov A, Gladyshev VN, Seluanov A, Gorbunova V, Zhang ZD, Vijg J (2015). "DNA repair in species with extreme lifespan differences". Aging. 7 (12): 1171–84. doi:10.18632/aging.100866. PMC 4712340. PMID 26729707.
  109. ^ Lehmann, Gilad; Budovsky, Arie; Muradian, K. Muradian; Fraifeld, Vadim E. (2006). "Mitochondrial genome anatomy and species-specific lifespan". Rejuvenation Res. 9 (2): 223–226. doi:10.1089/rej.2006.9.223. PMID 16706648.
  110. ^ Lehmann, Gilad; Segal, Elena; Muradian, K. Muradian; Fraifeld, Vadim E. (2008). "Do mitochondrial DNA and metabolic rate complement each other in determination of the mammalian maximum longevity?". Rejuvenation Res. 11 (2): 409–417. doi:10.1089/rej.2008.0676. PMID 18442324.
  111. ^ Lehmann, Gilad; Muradian, K. Muradian; Fraifeld, Vadim E. (2013). "Telomere length and body temperature-independent determinants of mammalian longevity?". Front Genet. 4 (111): 111. doi:10.3389/fgene.2013.00111. PMC 3680702. PMID 23781235.
  112. ^ Toren, Dmitri; Barzilay, Thomer; Tacutu, Robi; Lehmann, Gilad; Muradian, Khachik K.; Fraifeld, Vadim E. (2016). "MitoAge: a database for comparative analysis of mitochondrial DNA, with a special focus on animal longevity". Nucleic Acids Res. 44 (D1): D1262–5. doi:10.1093/nar/gkv1187. PMC 4702847. PMID 26590258.
  113. ^ Muiras ML, Müller M, Schächter F, Bürkle A (1998). "Increased poly(ADP-ribose) polymerase activity in lymphoblastoid cell lines from centenarians". J. Mol. Med. 76 (5): 346–54. doi:10.1007/s001090050226. PMID 9587069. S2CID 24616650.
  114. ^ Wagner KH, Cameron-Smith D, Wessner B, Franzke B (2 June 2016). "Biomarkers of aging: from function to molecular biology". Nutrients. 8 (6): 338. doi:10.3390/nu8060338. PMC 4924179. PMID 27271660.
  115. ^ a b Jirge PR (Apr–Jun 2016). "Poor ovarian reserve". Journal of Human Reproductive Sciences. 9 (2): 63–9. doi:10.4103/0974-1208.183514. PMC 4915288. PMID 27382229.
  116. ^ Hansen KR, Knowlton NS, Thyer AC, Charleston JS, Soules MR, Klein NA (2008). "A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause". Hum. Reprod. 23 (3): 699–708. doi:10.1093/humrep/dem408. PMID 18192670.
  117. ^ Oktay, Kutluk; Kim, Ja Yeon; Barad, David; Babayev, Samir N. (2010-01-10). "Association of BRCA1 mutations with occult primary ovarian insufficiency: a possible explanation for the link between infertility and breast/ovarian cancer risks". Journal of Clinical Oncology. 28 (2): 240–244. doi:10.1200/JCO.2009.24.2057. ISSN 1527-7755. PMC 3040011. PMID 19996028.
  118. ^ Oktay, Kutluk; Turan, Volkan; Titus, Shiny; Stobezki, Robert; Liu, Lin (September 2015). "BRCA Mutations, DNA Repair Deficiency, and Ovarian Aging". Biology of Reproduction. 93 (3): 67. doi:10.1095/biolreprod.115.132290. ISSN 0006-3363. PMC 4710189. PMID 26224004.
  119. ^ Lin, Wayne; Titus, Shiny; Moy, Fred; Ginsburg, Elizabeth S.; Oktay, Kutluk (October 1, 2017). "Ovarian Aging in Women With BRCA Germline Mutations". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 102 (10): 3839–3847. doi:10.1210/jc.2017-00765. ISSN 1945-7197. PMC 5630253. PMID 28938488.
  120. ^ a b Titus S, Li F, Stobezki R, Akula K, Unsal E, Jeong K, Dickler M, Robson M, Moy F, Goswami S, Oktay K (2013). "Impairment of BRCA1-related DNA double-strand break repair leads to ovarian aging in mice and humans". Sci Transl Med. 5 (172): 172ra21. doi:10.1126/scitranslmed.3004925. PMC 5130338. PMID 23408054.
  121. ^ Turan, Volkan; Oktay, Kutluk (2020-01-01). "BRCA-related ATM-mediated DNA double-strand break repair and ovarian aging". Human Reproduction Update. 26 (1): 43–57. doi:10.1093/humupd/dmz043. ISSN 1355-4786. PMC 6935693. PMID 31822904.
  122. ^ Rzepka-Górska I, Tarnowski B, Chudecka-Głaz A, Górski B, Zielińska D, Tołoczko-Grabarek A (2006). "Premature menopause in patients with BRCA1 gene mutation". Breast Cancer Res. Treat. 100 (1): 59–63. doi:10.1007/s10549-006-9220-1. PMID 16773440. S2CID 19572648.
  123. ^ Day FR, Ruth KS, Thompson DJ, et al. (2015). "Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair". Nat. Genet. 47 (11): 1294–303. doi:10.1038/ng.3412. PMC 4661791. PMID 26414677.
  124. ^ Wu H, Roks AJ (2014). "Genomic instability and vascular aging: a focus on nucleotide excision repair". Trends Cardiovasc. Med. 24 (2): 61–8. doi:10.1016/j.tcm.2013.06.005. PMID 23953979.
  125. ^ a b Bautista-Niño PK, Portilla-Fernandez E, Vaughan DE, Danser AH, Roks AJ (2016). "DNA damage: a main determinant of vascular aging". Int J Mol Sci. 17 (5): 748. doi:10.3390/ijms17050748. PMC 4881569. PMID 27213333.
  126. ^ Shah AV, Bennett MR (2017). "DNA damage-dependent mechanisms of ageing and disease in the macro- and microvasculature". Eur. J. Pharmacol. 816: 116–128. doi:10.1016/j.ejphar.2017.03.050. PMID 28347738. S2CID 1034518.
  127. ^ a b Uryga AK, Bennett MR (15 April 2016). "Ageing induced vascular smooth muscle cell senescence in atherosclerosis". J Physiol. 594 (8): 2115–24. doi:10.1113/JP270923. PMC 4933105. PMID 26174609.
  128. ^ a b Ding, Ning; Maiuri, Ashley R.; o'Hagan, Heather M. (2019). "The emerging role of epigenetic modifiers in repair of DNA damage associated with chronic inflammatory diseases". Mutation Research/Reviews in Mutation Research. 780: 69–81. doi:10.1016/j.mrrev.2017.09.005. PMC 6690501. PMID 31395351.
  129. ^ Chiba T, Marusawa H, Ushijima T (2012). "Inflammation-associated cancer development in digestive organs: mechanisms and roles for genetic and epigenetic modulation". Gastroenterology. 143 (3): 550–563. doi:10.1053/j.gastro.2012.07.009. hdl:2433/160134. PMID 22796521.
  130. ^ Nishida N, Kudo M (2014). "Alteration of Epigenetic Profile in Human Hepatocellular Carcinoma and Its Clinical Implications". Liver Cancer. 3 (3–4): 417–27. doi:10.1159/000343860. PMC 4531427. PMID 26280003.
  131. ^ Deaton AM, Bird A (May 2011). "CpG islands and the regulation of transcription". Genes Dev. 25 (10): 1010–22. doi:10.1101/gad.2037511. PMC 3093116. PMID 21576262.
  132. ^ Jones MJ, Goodman SJ, Kobor MS (December 2015). "DNA methylation and healthy human aging". Aging Cell. 14 (6): 924–32. doi:10.1111/acel.12349. PMC 4693469. PMID 25913071.