척수근위축증

Spinal muscular atrophy
이 기사는 5q 염색체의 SMN1 유전자와 관련된 유전 질환에 관한 것입니다.비슷한 이름의 질환 목록은 척추근육 위축증을 참조하십시오.
척수근위축증
기타 이름상염색체 열성 근위근위축증, 5q척수근위축증
Polio spinal diagram-en.svg
척수근위축의 영향을 받는 뉴런의 위치
전문신경학
증상진행성 근력[1] 저하
합병증척추측만증, 관절수축, 폐렴[2]
종류들0을 입력하고 4를 입력합니다[2].
원인들SMN1에서의[2] 변환
진단 방법유전자 검사[1]
차동 진단선천성 근위축증, 듀센 근위축증, 프라더-윌리[2] 증후군
치료지원 케어, 의약품[1]
약누시네르센, 오나셈노진아베파르보벡, 리스디플람
예후유형에 따라[2] 다르다
빈도수.10,000명[2] 중 1명

척추근육위축증은 운동신경세포의 손실과 진행성 [3][4][5]근육소모를 초래하는 희귀한 신경근육질환이다.보통 유아기나 유아기에 진단되며 치료하지 않고 방치하면 유아 사망의 가장 [6]흔한 유전적 원인이 된다.그것은 또한 나중에 나타나서 그 병의 경과가 좀 더 가벼워질 수도 있다.일반적인 특징은 자발적인 근육의 진행성 약화로 팔, 다리, 호흡기 근육이 [7][8]먼저 영향을 받는다.관련 문제로는 머리 조절 불량, 삼키기 어려움, 척추 측만증, 관절 [2][8]수축 등이 있을 수 있습니다.

발병 연령과 증상의 심각도는 척추근육위축의 전통적인 [4]분류의 기초를 형성한다.

척추근육위축은 운동뉴런의 [8]생존에 필요한 단백질인 SMN을 암호화하는 SMN1[1][2] 유전자의 이상(변성)에 기인한다.척수에서 이러한 뉴런의 상실은 뇌와 골격 [8]근육 사이의 신호를 방해한다.다른 유전자인 SMN2는 질병을 수정하는 유전자로 간주되는데, 보통 SMN2가 더 많이 복제될수록 더 가벼운 질병이기 때문이다.SMA의 진단은 증상에 근거해 이루어지며 유전자 [9][1]검사를 통해 확인된다.

보통 SMN1 유전자의 돌연변이는 부모로부터 상염색체 열성적인 방식으로 유전되지만, 약 2%의 경우 초기 발달 중에 발생한다(de [1][10]novo).전 세계적으로 척추근육위축 발생률은 출생아 약 4,000명 중 1명에서 [11]출생아 약 16,000명 중 1명까지 다양하며,[2] 유럽과 미국에서는 각각 7,000명 중 1명, 10,000명 중 1명이 공통적으로 인용된다.

질병의 자연스러운 과정에서의 결과는 가장 급성인 경우 출생 후 몇 주 이내에 사망하는 것에서부터 장기화된 SMA [8]형태의 정상적인 수명에 이르기까지 다양하다.2016년 원인 치료제의 도입으로 결과가 크게 개선되었다.질병의 유전적 원인을 대상으로 하는 약물로는 누시네르센, 리스디플람, 유전자 치료 약물인 오나셈노진 아베파르보벡 등이 있다.지원적 치료에는 물리치료, 작업치료, 호흡기 지원, 영양 지원, 정형외과 중재 및 이동성 [1]지원이 포함됩니다.

분류

5q SMA는 광범위한 중증도에 걸쳐 나타나는 단일 질환으로, 유아에서 성인까지 영향을 미친다.유전학이 이해되기 전에, 그 다양한 징후는 다른 질병으로 생각되었다 – 어린 아이들이 영향을 받았을 때 베르디니그-호프만 병과 늦게 발병했을 때 쿠겔베르크-벨랜더 병.[12]

1990년에, 이러한 분리된 질병들이 동일한 장애의 스펙트럼을 형성한다는 것이 밝혀졌다.척추근육위축은 증상 시작 연령 또는 [10][12]달성된 최대 운동 기능에 따라 3-5가지 임상 유형으로 분류되었다.현재, 척추근육위축의 표현형은 [10]아형의 명확한 묘사 없이 일련의 증상들에 걸쳐 있다는 것이 일치된 의견이다.하지만, 아래 표에 요약된 전통적인 분류는 오늘날에도 여전히 임상 연구 모두에서 그리고 때로는 논쟁적으로 치료에 대한 접근 기준으로 사용되고 있습니다.

유형 에포니메 통상적인 발병 연령 자연사(약리치료 미사용) 옴
SMA 0 태내 출생 시 증상이 관찰되며 태아기 때 태아 운동이 감소하면서 종종 뚜렷해진다.영향을 받는 어린이들은 보통 SMN2 유전자의 한 부만을 가지고 있고, 24시간 365일 호흡기를 지원하더라도 보통 몇 주밖에 살지 못합니다.이러한 형태는 매우 드물며, 사례의 약 2%를 차지합니다.
SMA 1
(유아)		 베르드니히호프만병 0 ~ 6개월 이 형태는 생후 첫 몇 주 또는 몇 개월 내에 발병하는 환자의 약 50%에서 진단됩니다.그 후 SMA는 다양한 근육군이 점진적으로 실패하면서 빠르고 예기치 않은 발병을 일으킨다.유아들은 절대 지지대 없이 앉는 법을 배우지 않고 대부분 점차적으로 그들의 근육 기능을 잃는다.사망은 보통 폐렴(자주 흡인성 폐렴)에 의해 유발되는 호흡근의 기능 상실에 의해 발생한다.호흡 보조 장치 및/또는 약물 치료를 조기에 제공하지 않는 한 SMA 유형 1로 진단된 아기는 일반적으로 2세 이상 생존하지 못한다.적절한 호흡 보조 장치를 통해 SMA 1 사례의 약 10%를 차지하는 가벼운 SMA 1형 표현형은 항상 24시간 관리가 필요하지만, 약리학적 치료를 받지 않아도 청소년기와 성인기까지 생존하는 것으로 알려져 있다. 253300
SMA 2
(중간)		 두보위츠병 6~18개월 환자의 약 20%에서 진단된 중간 형태는 인생에서 적어도 일정 시간 동안 앉은 자세를 유지할 수 있었지만 지지 없이 걷는 법을 배운 적이 없는 사람들을 나타낸다.약함의 시작은 보통 생후 6개월에서 18개월 사이에 나타난다.진행상황이 크게 달라 시간이 지날수록 점차 약해지는 사람이 있는 반면 세심한 유지관리를 통해 비교적 안정적인 상태를 유지하는 사람도 있는 것으로 알려져 있다.몸의 근육이 약해지고, 근육 수축과 척추 만곡과 마찬가지로 호흡계가 주요 관심사입니다.SMA2를 가진 대부분의 사람들은 치료를 받지 않아도 성인까지 잘 살지만 기대수명은 감소한다. 253550
SMA 3
(청소년)		 쿠겔베르크-웨랜더병 12개월 이상 약 30%의 환자에게서 진단된 이 청소년 형태는 생후 12개월 이후 또는 아이들이 적어도 몇 가지 독립적인 행동을 하는 것을 이미 배운 후에 나타난다.이 병은 서서히 진행되며 SMA3를 가진 대부분의 사람들은 일생 동안 보행 능력을 잃기 때문에 이동 지원이 필요하다.호흡기 질환은 드물고 기대수명은 정상 또는 거의 정상이다. 253400
SMA 4
(어른의 시작)		 성년기 이것은 성인 온셋 형태를 나타내며, 때로는 후기 온셋 SMA 유형 3으로 분류되기도 한다.그것은 환자의 약 5%에서 발생하며 보통 3-4년차에 나타난다.증상은 다리 근육의 점진적인 약화로 이루어져 환자가 보행 보조 기구를 사용해야 하는 경우가 많다.다른 합병증은 드물고 기대수명은 영향을 받지 않는다. 271150

편의상 환자를 실제 기능 상태에 따라 "비시터", "시터" 및 "보행자"로 분류합니다.

SMA에 걸린 사람의 운동 발달과 질병 진행은 일반적으로 검증된 기능 척도(CHOP-INTEVENT(The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) 또는 HINE(Hammersmith Infant Neurochical Examinical Examination of Ne of Ne of Ne of Ne of Ne of Neorculares))를 사용하여 평가되며, 또는 여러 측정의 MFMature 또는 MFMature(운동 변종 측정) 중 하나를 사용하여 평가된다.HFMS(Hammersmith Functional Motor Scale)[13][14][15][16]를 사용합니다.

동명 라벨 베르드니그-호프만 병(때로는 단일 n으로 철자가 잘못 표기됨)은 요한 호프만과 귀도 베르드니그의 [12]소아 SMA에 대한 초기 임상 기술이다.쿠겔베르그-웨인더 병이라는 용어는 말기 형태를 최초로 문서화하고 [12]근위축증과 구별한 에릭 클라스 헨드릭 쿠겔베르그(1913–1983)와 리사 벨랜더(1909–2001)의 이름을 딴 것이다.매우 드물게 사용되는 두보위츠병은 중간 SMA 표현형에 [citation needed]대한 여러 연구를 저술한 영국의 신경학자인 빅터 두보위츠의 이름을 따왔다.

징후 및 증상

X-ray에서 늑간근 위축으로 인한 종 모양의 몸통을 보여주고 복근을 사용하여 호흡을 합니다.종 모양의 몸통은 SMA에 걸린 개인에게 특정되지 않는다.

증상은 SMA의 종류, 병의 단계, 그리고 개별 요인에 따라 다르다.아래의 징후와 증상은 중증 SMA 타입 0/[17][medical citation needed]I에서 가장 많이 나타납니다.

원인들

척추근육위축증은 상염색체 열성 유전 패턴을 가지고 있다.

척추근육위축은 SMN1 [18]유전자의 유전자 돌연변이에 의해 발생한다.

인간 염색체 5는 5q13 위치에 거의 동일한 두 개의 유전자, 즉 텔로미어 복제 SMN1과 센트로미 복제 SMN2를 포함하고 있다. 건강한 개인에서 SMN1 유전자는 이름처럼 운동 뉴런의 생존에 중요한 역할을 하는 운동 뉴런 단백질의 생존을 코드화한다.반면 SMN2 유전자는 단일 뉴클레오티드의 변화로 인해 발생한다(840).C→T) – 인트론 6과 엑손 8의 접합부에서 대체 스플라이싱을 거치며, 운동 뉴런 단백질(SMN-fl)의 완전한 기능적 생존을 코드하는 SMN2 전사물의 10-20%와 전사물의 80-90%가 [19]세포에서 빠르게 분해되는 잘린 단백질 화합물(SMNNN7)을 생성한다.

SMA에 의해 영향을 받는 개인에서 SMN1 유전자는 exon[21] 7에서 발생하는 결손 또는 다른 지점 돌연변이[20](종종 SMN1 배열이 SMN2로 기능적으로 변환됨)로 인해 SMN 단백질을 올바르게 코드화할 수 없는 방식으로 돌연변이를 일으킨다.그러나, 거의 모든 사람들은 SMN2 유전자의 기능적 복사본을 하나 이상 가지고 있으며, 대부분은 여전히 SMN 단백질의 통상적인 수준의 10-20%를 코드화하여 일부 뉴런이 생존할 수 있도록 한다.그러나 장기적으로 볼 때 SMN 단백질의 가용성 감소는 척수와 뇌의 앞 뿔에 있는 운동 뉴런 세포의 점진적인 죽음을 초래한다.모두 신경 입력을 위해 운동 뉴런에 의존하는 골격 근육은 이제 신경 감퇴를 줄였고, 따라서 중추 신경계로부터의 입력을 줄였다.운동 뉴런을 통한 임펄스 전달의 감소는 감소된 근육의 수축성 활동을 감소시킨다.그 결과, 경화된 근육은 진행성 위축(노폐물 낭비)[citation needed]을 겪는다.

하지의 근육은 보통 먼저 영향을 받고, 그 다음에는 상지, 척추, 목의 근육, 그리고 더 심한 경우에는 폐근육과 유방근육이 영향을 받는다.근위근육은 항상 [22]원위근육보다 더 일찍 그리고 더 큰 정도로 영향을 받는다.

SMA 증상의 심각도는 남아있는 SMN2 유전자가 SMN1의 기능 상실을 얼마나 잘 보충할 수 있는가에 크게 관련되어 있다.이것은 부분적으로 염색체에 존재하는 SMN2 유전자의 복제 수에 달려 있다.건강한 사람은 보통 두 개의 SMN2 유전자 복사본을 가지고 있지만, SMA를 가진 사람은 1개에서 5개(또는 그 이상) 사이의 유전자를 가질 수 있다. SMN2 복사본의 수가 많을수록 질병의 심각도는 경미해진다.따라서, 대부분의 SMA 타입 I 아기들은 하나 또는 두 개의 SMN2 복사본을 가지고 있다; SMA II와 III를 가진 사람들은 보통 적어도 세 개의 SMN2 복사본을 가지고 있다; 그리고 SMA IV를 가진 사람들은 보통 적어도 네 개의 복사본을 가지고 있다.그러나 증상 심각도와 SMN2 복사 번호 사이의 상관관계는 절대적이지 않으며 질병 표현형에 [23]영향을 미치는 다른 요인이 존재하는 것으로 보인다.

척추근육위축은 상염색체 열성 패턴으로 유전되는데, 이것은 결함이 있는 유전자가 자동 염색체에 위치한다는 것을 의미한다.이 장애를 유전하기 위해서는 각 부모로부터 하나씩, 결함이 있는 유전자의 두 개의 복사본이 필요하다: 부모가 매개체일 수 있고 개인적으로 영향을 받지 않을 수 있다.SMA는 약 2-4%의 [citation needed]사례에서 새로 나타나는 것으로 보인다(즉, 유전적 원인이 없는 경우).

척추근육위축은 겸상적혈구병이나 낭포성 섬유증과 같은 잘 알려진 다른 상염색체 열성 질환과 달리 모든 민족의 개인에게 영향을 미친다.모든 유형 및 모든 민족에 걸친 SMA의 전체 유병률은 10,000명당 1명 범위이며, 유전자 빈도는 약 1:100이므로 약 50명 중 1명이 [24][25]보균자다.보균자가 됨으로써 건강에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.사람은 자녀가 SMA의 영향을 받거나 SMN1 유전자의 염기서열을 [citation needed]분석함으로써 보균자 상태를 알 수 있다.

영향을 받은 형제자매는 보통 SMA의 매우 유사한 형태를 가지고 있다. 그러나 형제자매 사이에 다른 SMA 유형의 발생이 존재한다. 드물기는 하지만, 이러한 경우는 NAIP 유전자와 관련되지 않은 SMN 유전자의 추가 de novo 결손 또는 SMN2 복사 [citation needed]번호의 차이 때문일 수 있다.

진단.

SMA는 [17]환자의 95% 이상에서 SMN1 유전자의 동형 결실을 검출하는 유전자 검사와 나머지 환자의 복합 SMN1 돌연변이를 이용하여 진단된다.유전자 검사는 보통 혈액 샘플을 사용하여 수행되며, MLPA는 임상적으로 [17]중요한 SMN2 유전자 복제의 수를 파악할 수 있기 때문에 더 자주 사용되는 유전자 검사 기술 중 하나이다.

증상적으로 SMA는 역설적인 호흡, 양쪽의 낮은 근육 긴장 및 부재 [citation needed]힘줄 반사로 진행성 질환을 나타내는 급성형 어린이에서만 어느 정도 확실성을 가지고 진단할 수 있다.

조기 진단

질병의 무증상 단계에서 SMA의 조기 진단은 다음을 가능하게 한다.

이식 전 검사

이식 전 유전자 진단을 사용하여 시험관 [citation needed]수정 중 SMA에 영향을 받은 배아를 선별할 수 있습니다.

태아 검사

SMA 태아 검사는 융모막 채취, 무세포 태아 DNA 분석 및 기타 방법을 [citation needed]통해 가능합니다.

신생아 검진

질병의 [26][27][28]무증상 단계에서 가장 효과적인 원인 치료의 가용성을 감안할 때, SMA에 대한 정기적인 신생아 검진은 선진국에서 점점 더 보편화되고 있다.2018년에 SMA에 대한 신생아 검진은 미국의 권장 신생아 검진[29][30][31] 목록에 추가되었으며, 2020년 4월 현재 미국 [32][33]39개 주에서 채택되었다.2021년 5월 현재 SMA 신생아 선별은 대만에서[34] 시행되었으며 호주,[35] 벨기에,[36] 캐나다, 프랑스, 독일,[37] 네덜란드,[38] 폴란드, 세르비아 및 슬로베니아에서 시행 중이다.또, 호주,[39] 중국, 이탈리아,[40] 일본에서도 파일럿 프로젝트가 진행되고 있습니다.

캐리어 테스트

SMN1 결실의 보균자가 될 위험이 있고 따라서 SMA에 의해 영향을 받는 자손을 가질 위험이 있는 사람은 혈액 또는 타액 샘플을 사용하여 보균자 분석을 받을 수 있다.미국 산부인과 학회는 임신을 생각하고 있는 모든 사람들에게 [41]보균자인지 여부를 검사해 볼 것을 권고하고 있다.SMA의 반송파 빈도는 시상혈증과 같은 다른 질환과 비슷하며, 북부 인도 코호트에서 [42]38명 중 1명꼴로 나타났다.그러나 약 2%의 환자가 새로운 돌연변이에 의해 발생하며 정상인구의 5%가 동일한 염색체에 SMN1을 두 개 가지고 있어 하나의 염색체가 2개이고 두 번째 염색체가 0개여서 보균자가 될 수 있기 때문에 유전자 검사로는 위험에 처한 모든 사람을 식별할 수 없다.이러한 상황은 기존의 유전자 [43][44]검사로는 보균자 상태가 올바르게 감지되지 않기 때문에 잘못된 음성 결과를 초래할 수 있습니다.

관리

SMA 관리는 중대도와 유형에 따라 달라집니다.가장 심각한 형태(타입 0/1)에서, 개인은 신속한 개입이 필요한 가장 큰 근육 약화를 가지고 있다.가장 덜 심각한 형태(타입 4/어른 발병)인 반면, 개인은 인생에서 나중에(사망)까지 특정한 관리 측면을 추구하지 않을 수 있다.SMA의 종류와 개인은 각 유형에 따라 다를 수 있지만, 따라서 개인의 특정 관리 측면은 [medical citation needed]다를 수 있다.

약

누시네르센은 [45]척추근위축증을 치료하는데 사용된다.SMN2 [45]유전자의 대체 스플라이싱을 수정하는 안티센스 뉴클레오티드입니다.그것은 뇌하수체 [45][46]내 주사를 사용하여 중추신경계에 직접 투여된다.Nusinersen은 SMA에 [47][48]의한 영유아의 생존 연장 및 운동 기능 향상으로 2016년 미국에서, 2017년 [49][50][51]EU에서 사용이 승인되었습니다.

오나셈노진아베파르보벡(Zolgensma로 시판)은 SMN1 트랜스겐을 [52][53]전달하는 벡터로서 자기보완성 아데노 관련 바이러스 타입 9(scAAAV-9)를 사용하는 유전자 치료법이다.이 치료법은 [54][55]생후 24개월 미만의 어린이를 위한 정맥주사 제제로 2019년 5월 미국에서 처음 승인되었다.유럽 연합, 일본 및 기타 국가에서의 승인이 뒤따랐지만, [56][57]승인 범위는 종종 달랐습니다.

리스디플람(Evrysdi)은 액체로 [58][59]경구 복용하는 약이다.스플라이싱 패턴을 [60][61]수정하여 SMN2 유전자가 생성하는 기능성 생존 운동 뉴런 단백질의 양을 증가시켜 작용하는 피리다진 유도체입니다.Risdiplam은 2020년 8월[58] 미국에서 의료용으로 처음 승인되었으며 이후 30개국 이상에서 승인되었습니다.

숨쉬기

SMA 타입 0/1과 2에서는 호흡기가 가장 흔하고 합병증이 주요 사망 원인이다. SMA 타입 3은 유사한 호흡기 질환을 가질 수 있지만 더 [22]드물다.신경의 자극 부족으로 늑간 근육이 약해져 발생하는 합병증입니다.횡격막은 늑간 [22]근육보다 덜 영향을 받는다.일단 약해진 근육은 호흡과 기침, 그리고 다른 기능들을 돕는 것과 같은 기능을 완전히 회복하지 못한다.따라서 호흡이 더 어려워지고 충분한 산소/숨을 쉬지 못하고 기도 분비물이 부족해질 위험이 있습니다.이러한 문제들은 근육이 더 이완될 때 잠자는 동안 더 흔하게 발생한다.인두의 근육을 삼키는 것은 영향을 받을 수 있으며, 나쁜 기침 메커니즘과 함께 흡인력을 유발하여 감염/[62]폐렴의 가능성을 높입니다.분비물 이동 및 제거에는 자세 배수를 통한 수동 또는 기계적인 흉부 물리치료와 수동 또는 기계적인 기침 보조 장치가 포함됩니다.호흡에 도움을 주기 위해 비침습적 인공호흡(BiPAP)이 자주 사용되며 때로는 더 심각한 경우 [63]기관절제술이 수행될 수 있습니다. 기관절제술은 언어발달을 [64]방해하지만 두 방법 모두 비슷한 수준으로 생존을 연장합니다.

영양

SMA의 유형이 심각할수록 영양과 관련된 건강 문제가 발생할 가능성이 높아집니다.건강상의 문제에는 먹이주기, 턱 벌리기, 씹기, 삼키기 등이 포함될 수 있다.이러한 어려움을 겪고 있는 사람들은 영양 과잉 또는 영양 부족, 번영 실패 및 포부의 위험을 증가시킬 수 있습니다.다른 영양상의 문제들, 특히 비전구성(더 심각한 유형의 SMA)인 사람들에게서, 음식물이 위를 충분히 빨리 통과하지 못하고, 위 역류, 변비, 구토 그리고 팽창이 [65][medical citation needed]포함됩니다.따라서 SMA 타입 I과 더 심한 타입 II의 경우 공급관 또는 [65][66][67]위루절제술이 필요할 수 있다.또한 SMA에 기인하는 대사 이상은 근육 내 지방산의 β산화를 저해하고 유기산혈증 및 특히 공복 [68][69]시 근육 손상을 초래할 수 있다.SMA를 가진 사람들, 특히 질병의 더 심각한 형태를 가진 사람들은 [62]흡인을 피하기 위해 지방 섭취를 줄이고 장기간의 단식([70]즉, 건강한 사람들보다 더 자주 먹는 것)을 피하는 것이 권장된다.급성 질환, 특히 어린이에서 영양 문제는 전해질이나 혈당 [71][medical citation needed]장애와 같은 다른 건강 문제를 야기할 뿐만 아니라 먼저 기존의 문제를 야기하거나 악화시킬 수 있습니다.

정형외과

SMA의 약한 근육과 관련된 골격 문제에는 제한된 범위의 움직임, 고관절 탈구, 척추 변형, 골감소증, 골절 및 [22]통증의 위험 증가 등이 포함됩니다.척추와 같은 관절을 정상적으로 안정시키는 약한 근육은 척추후만증 및/또는 척추측만증의 발병과 관절수축을 [22]일으킨다.척추 융접은 SMA I/II가 있는 사람이 8-10세가 되면 폐에 가해지는 기형 척추의 압력을 완화하기 위해 수행되기도 한다.또한,[71] 운동 범위뿐만 아니라 움직이지 않는 사람, 이동 장치에서의 자세와 위치, 그리고 골격 강화가 합병증을 예방하는데 중요할 수 있습니다.SMA를 가진 사람들은 또한 다양한 형태의 물리치료,[citation needed] 작업치료 그리고 물리치료로부터 큰 혜택을 받을 수 있다.

몸을 지탱하고 보행을 보조하기 위해 직립식 장치를 사용할 수 있습니다.예를 들어 발을 안정시키기 위해 AFO(랭클 다리 직교)와 같은 직교제를 사용하고, 보행을 돕기 위해 TLSO(흉부 요추 천골 직교)를 사용하여 몸통을 안정시킨다.보조 기술은 움직임과 일상 활동을 관리하고 [citation needed]삶의 질을 크게 향상시킵니다.

다른.

비록 심장은 일상적인 관심사는 아니지만, SMA와 특정 심장 상태 사이의 연관성이 [72][73][74][75]제안되었다.

SMA를 가진 아이들은 그들의 행동에서 일반 인구와 다르지 않다; 그들의 인지 발달은 약간 더 빠를 수 있고 그들의 지능의 특정 측면은 [76][77][78]평균 이상이다.그들의 장애에도 불구하고, SMA에 영향을 받은 사람들은 [79]삶에 대한 높은 만족도를 보고한다.

SMA의 완화 치료는 전 세계 표준 채택에 권장된 척추근위축증의[22] 관리 표준을 위한 컨센서스 스테이트먼트에 표준화되어 있다.

예후

약리학적 치료가 없으면 SMA에 걸린 사람들은 시간이 지남에 따라 악화되는 경향이 있다.최근, 공격적이고 사전 예방적인 보조 호흡 및 영양 [80]지원을 통해 중증 SMA 환자에서 생존율이 증가하고 있다.

치료하지 않으면 SMA 타입 0과 1로 진단된 어린이의 대부분은 4세에 이르지 못하며, 재발성 호흡기 질환이 주요 [81]사망 원인이다.적절한 관리를 통해 경미한 SMA 타입 I 환자(전체 SMA1 환자 중 약 10%를 차지)가 [82]성인까지 살 수 있다.SMA 타입 I에서의 장기 생존은 충분히 입증되지 않았지만, 2007년 현재 호흡 보조 장치의 발전은 사망률을 [83]낮춘 것으로 보인다.

치료되지 않은 SMA 타입 II에서, 질병의 진행 과정은 더 느리고 기대 수명은 건강한 인구보다 짧습니다.SMA에 걸린 많은 사람들이 부모와 조부모가 될 때까지 살지만, 20세 이전에 사망하는 일은 자주 있다.SMA 타입 III는 관리 기준을 준수할 경우 정상 또는 거의 정상 수명에 가깝다.타입 IV, 성인용 SMA는 일반적으로 이동성 장애만을 의미하며 기대 [citation needed]수명에 영향을 주지 않습니다.

조사 방향

SMA의 근본적인 유전적 원인이 [20]1995년에 확인된 이후, 운동 신경 [84]세포에서 SMN 단백질의 가용성을 증가시키는 데 주로 초점을 맞춘 몇 가지 치료적 접근법이 제안되고 조사되었다.주요 연구 방향은 다음과 같다.

SMN1 유전자 치환

SMA 유전자 치료는 바이러스 벡터를 이용해 세포핵에 특수하게 조작된 뉴클레오티드 배열(SMN1 트랜스젠)을 삽입함으로써 SMN1 유전자 기능을 회복시키는 것을 목표로 한다.이 접근법은 SMA, scAAV-9 기반 치료제의 최초 승인된 유전자 치료법에 의해 이용되었다.[85]

SMN2 대체 스플라이싱 변조

이 접근법은 SMN2 유전자의 대체 스플라이싱을 수정하여 전장 SMN 단백질의 더 높은 비율을 코드화하는 것을 목표로 한다.때때로 그것은 또한 유전자 변환이라고도 불리는데, 이는 기능적으로 SMN2 유전자를 SMN1 유전자로 바꾸려고 시도하기 때문이다.이는 승인된 의약품 누시네르센과 리스디플람의 치료 메커니즘이다.

브라나플람은 임상 [86]개발 단계에 도달한 또 다른 SMN2 스플라이싱 조절제입니다.

역사적으로, 이 연구 방향은 다른 분자들도 조사했다.Quinazoline495로도 알려진 RG3039는 Repligen에 의해 개발되어 2014년 3월에 Pfizer에 라이선스된 독점 키나졸린 유도체로, 그 직후에 단종되어 1단계 시험만 완료했습니다.PTK-SMA1은 파라텍제약이 개발한 테트라사이클린 그룹의 전매 소분자 스플라이싱 모듈레이터로 2013년 임상개발을 앞두고 있으나 파라텍의 다운사이징으로 인해 발생하지 않았다.호프만-라 로슈가 개발한 RG7800은 리스디플람과 유사한 분자로 1상 시험을 거쳤으나 동물 [87]독성 때문에 중단됐다.초기 납에는 오르토바나산나트륨과[88] 아크라루비신도 [89]포함되어 있었다.

누시네르센과 같은 세포 표적을 가진 모르포리노형 안티센스 올리고뉴클레오티드는 런던 대학과[90] [91]옥스퍼드 대학을 포함한 SMA 및 기타 단일 유전자 질환 치료에 대한 연구 대상으로 남아 있다.

SMN2유전자활성화

이 접근법은 SMN2 유전자의 발현(활성)을 증가시켜 사용 가능한 전장 SMN 단백질의 양을 증가시키는 것을 목표로 한다.

  • 인기 천식 치료제인 경구용 살부타몰(알부테롤)은 호흡기 혜택을 제공하는 것 외에 SMA 타입[92] 2와 [93][94][95]3을 가진 환자가 참여한 세 번의 소규모 임상시험에서 SMA에서 치료 가능성을 보였다.

일부 화합물은 당초 유망했지만 임상시험에서 효능을 보여주지 못했다.부틸레이트(부틸레이트나트륨 및 페닐부틸레이트나트륨)는 체외[96][97][98] 연구에서 어느 정도 가능성이 있었지만 증상이 있는 사람들을 대상으로 한 임상시험에서는 그 [99]효능이 확인되지 않았다.증상 전 유형 1-2 유아에 대한 또 다른 임상시험은 2015년에 완료되었지만 결과는 [100]발표되지 않았다.

  • 발프로산(VPA)은 1990년대와 2000년대에 SMA에 실험적으로 사용되었는데, 이는 시험관내 연구에서 발프로산([101][102]VPA)의 효과가 중간 수준임을 시사했기 때문이다.그러나 대규모 임상시험 [103][104][105]대상에서는 달성 가능한 농도에서 효과가 나타나지 않았다.또한 SMA를 가진 일부 사람들에게 효과적일 수 있지만,[106] 그 작용은 다른 사람들의 지방산 전이 효소에 의해 억제될 수 있다는 것이 제안되었다.다른 사람들은 이것이 실제로 SMA [107]증상을 악화시킬 수 있다고 주장한다.장기 사용과 관련된 심각한 부작용의 위험 때문에 현재는 사용되지 않는다.2019년 메타 분석에 따르면 VPA는 기능 [108]점수를 개선하지 않고도 이점을 제공할 수 있다.
  • 히드록시카르바미드(hydroxycarbamide, 히드록시우레아)는 마우스 모델에서[109] 효과가 나타났고 덴마크 노보 노르디스크에 의해 상업적으로 연구되었지만 후속 임상 시험에서 [110]SMA에 걸린 사람들에게는 효과가 없었다.

는 시험관에서 배양되지만 임상 무대에 도착하지 않았 SMN2 활동 증가했다 화합물 성장 호르몬 다양한 히스톤 deacetylase inhibitors,[111]벤즈 아마이드 M344,[112]hydroxamic은(CBHA, SBHA,entinostat, panobinostat,[113]trichostatin A,[114][115]vorinostat[116]), prolactin[117]뿐만 아니라 resv 같은 자연의 폴리페놀 화합물을 포함한다.eratrol고 지연시키다.[118][119]P38 경로 활성화제인 셀렉시브(Celecoxib)는 단일[120] 동물 연구를 기반으로 SMA를 가진 사람에 의해 오프 라벨로 사용되기도 하지만 임상 단계 연구에 의해 그러한 사용이 뒷받침되지는 않는다.

SMN 안정화

SMN 안정화는 SMN2 유전자에 의해 코드화된 단수명 결함 단백질인 SMNΩ7 단백질을 안정시켜 신경 [121]세포를 유지할 수 있도록 하는 것을 목표로 한다.

어떤 화합물도 임상 단계로 진행되지 않았다.아미노글리코시드는 두 [122][123]가지 연구에서 SMN 단백질 가용성을 증가시키는 능력을 보였다.인도프로펜은 [124]체외에서 약간의 약속을 했다.

신경 보호

신경보호제는 SMN 단백질 수치가 낮더라도 운동신경세포의 생존을 가능하게 하는 것을 목적으로 한다.

  • 올레옥심(Oleoxime)은 프랑스 트로포스가 개발한 전매 신경보호 화합물로, 이후 호프만 라 로슈가 인수하여 SMA 타입 2와 3을 가진 사람들을 대상으로 한 2상 임상시험에서 안정화 효과를 보였다.Nusinersen과의 경쟁과 오픈 라벨 확장 [125]시험으로부터의 데이터 부족 때문에 2018년에 개발이 중단되었습니다.

효능을 나타내지 않은 임상 연구 화합물의 경우, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH)은 개방 라벨 비통제[126][127][128] 임상시험에서 [129]어느 정도 가능성을 보였지만 이후 이중맹검 플라시보 대조시험에서는 효과가 입증되지 않았다.근위축성 측삭경화증에서 임상적 이점을 제한적으로 제공하는 약물인 리루졸은 [130][131]SMA에서도 유사하게 시험할 것을 제안했다. 그러나 만족스러운 결과가 [133]나오지 않아 SMA 유형 2와 3의[132] 2008-2010 시험은 조기에 중단되었다.시험관내 연구에서 약간의 신경보호 효과를 보였지만 생체내 연구로 넘어가지 않은 다른 화합물로는 β-락탐 항생제(예: 세프트리아손)[134][135]와 모피스타틴이 [136]있다.

근육 회복

이 접근법은 신경세포 대신 근육조직을 표적으로 하여 SMA의 효과에 대항하는 것을 목표로 한다.

  • 렐데셈티브(CK-2127107, CK-107)는 Cytokinetics가 Astellas와 협력하여 개발한 골격 트로포닌 활성제이다.이 약은 신경 신호가 감소했음에도 불구하고 근육 반응성을 증가시키는 것을 목표로 한다.이 분자는 SMA 타입 2, 3, [137]4의 청소년과 성인의 2상 임상 시험에서 어느 정도 성공을 보였다.
  • 아피테그로맵(SRK-015)은 골격근 단백질 미오스타틴의 활성화를 차단하여 근육조직의 성장을 촉진하는 모노클로널 항체이다.2021년 현재, 이 분자는 누시네르센으로 [138]치료된 소아과 및 성인 환자에서 실험적인 부가 치료제로 성공을 보였다.
  • Hoffman-La Roche가 개발한 GYM329(RO7204239)는 미오스타틴 활성화를 차단하여 아피테그로맵과 유사하게 작동합니다.2022년 현재, 리스디플람과 [139]결합된 SMA가 2-10세의 비 앰뷸런트 아동을 대상으로 임상 개발을 진행 중이다.

줄기세포

줄기세포가 SMA에 대해 인정된 치료법의 일부를 형성하지 않는 반면, 규제감독이 느슨한 나라에 위치한 많은 민간 기업들은 SMA를 포함한 광범위한 장애의 "치료제"로서 미디어 광고와 시장 줄기세포 주입을 이용하고 있다.의료적 합의는 그러한 절차가 상당한 위험을 수반하는 동안 임상적 유익성을 제공하지 않기 때문에 SMA를 가진 사람들은 그러한 [140][141]절차를 수행하지 말 것을 권고한다.2013-2014년, 스태미너 사기 사건 이후 소수의 이탈리아 SMA1 어린이들이 법원의 허가를 받은 줄기세포 주사를 맞았으나 치료 효과가 없는 것으로[142][143] 보고되었다.

레지스트리

유럽연합(EU)의 SMA 보유자는 TREAT-NMD가 [144]관리하는 레지스트리에 자신의 세부사항을 입력하면 임상연구에 참여할 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

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추가 정보

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