리 증후군

Leigh syndrome
리 증후군
기타 이름소아 아급성 괴사성 뇌척수증, 리병, 유아 아급성 괴사성 뇌척수증, 아급성 괴사성 뇌척수증(SNEM)[1]
Leigh Trichrom.jpg
근육 생검에서 다수의 울퉁불퉁한 적섬유의 검출
전문신경학 Edit this on Wikidata

리 증후군은 중추신경계에 영향을 미치는 유전성 신경계 질환이다.그것은 1951년에 [2]이 상태를 처음 설명한 영국의 신경정신과 의사 아치볼드 데니스 리의 이름을 따서 붙여졌다.티아민, 티아민 일인산 및 티아민 이인산은 일반적으로 발견되지만 티아민 삼인산염의 수치는 감소하거나 없다.이것은 티아민-이인산인산화효소의 폐색에 의해 일어나는 것으로 생각되며, 따라서 일부 환자들의 치료는 [3][4]매일 티아민-삼인산을 복용하는 것이다.

징후 및 증상

리 증후군의 증상은 전형적으로 유아기에 시작하여 몇 [1]년 안에 사망에 이르는 것으로 설명된다. 하지만, 더 많은 사례가 인식됨에 따라, 증상은 청소년기와 성인기를 포함한 모든 연령에서 나타날 수 있고,[5] 진단 후 수년 동안 생존할 수 있다는 것이 명백하다.증상은 종종 감염이나 수술과 같이 신체의 에너지 생산에 부담을 주는 촉발 사건 후에 처음 나타난다.리 증후군의 일반적인 과정은 신진대사에 스트레스를 받을 때 일시적인 발달 퇴행 중 하나이다.어떤 환자들은 질병 진행이 없는 기간이 긴 반면 다른 환자들은 점진적인 [6]감소가 나타난다.

이 증후군이 있는 유아들은 설사, 구토, 그리고 소화불량(삼키거나 빨거나 하는 문제)을 포함한 증상을 가지고 있으며,[1] 이로 인해 성장하지 못하게 된다.초기 리병을 앓고 있는 아이들은 또한 건강한 아기들보다 더 많이 울기 쉽고 짜증을 낼 수 있다.발작은 자주 볼 수 있다.리 [5]증후군이 있는 사람의 소변, 뇌척수액, 혈액에서 젖산염 과다가 나타날 수 있다.

질병이 진행되면서 뇌가 근육의 수축을 조절하지 못하기 때문에 근육계는 몸 전체의 쇠약해진다.저혈압, 디스토니아, 그리고 운동실조증은 레이병을 앓고 있는 사람들에게서 종종 나타난다.눈은 특히 영향을 받는다; 눈을 제어하는 근육은 안구 마비 또는 마비라고 불리는 상태와 안구 [1]운동이라고 불리는 상태에서 약해지고, 마비되거나, 통제 불능 상태가 된다.느린 성궤도 가끔 [6]볼 수 있다.심장과 폐 또한 리 질환의 결과로 기능 상실을 일으킬 수 있다.비대칭성 심근증(심근육의 일부가 두꺼워지는 것)도 종종 발견되고 [1]사망을 초래할 수 있다. 비대칭 중격 비대증은 또한 리 [7]증후군과 관련이 있다.피루브산 탈수소효소 결핍으로 인한 Leigh-syndrome 관련 심실중격결손 소아에서 높은 이마와 큰 귀가 관찰된다. 얼굴 이상은 Leigh [6]증후군의 전형은 아니다.

하지만, 호흡 부전은 레이 증후군이 있는 사람들에게서 가장 흔한 사망 원인이다.다른 신경학적 증상으로는 말초 신경 장애, 말초 신경계의 [1]손상으로 인한 사지의 감각 상실 등이 있다.

다모증은 핵유전자 SUF1의 [6]돌연변이에 의한 리 증후군에서 나타난다.

유전체학

전자현미경 검사 결과 포유류의 폐조직에서 나온 2개의 건강한 미토콘드리아

미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 돌연변이와 핵 DNA의 30개 이상의 유전자(유전자[8] SUF1 및 일부 COX 조립 인자)가 리 [1]질환에 관련되었다.

세포가 아데노신 삼인산의 주요 에너지원을 생산하는 과정인 산화적 인산화 장애는 mtDNA 또는 핵 부호화 유전자의 돌연변이에 의해 야기될 수 있다.비록 특정 개인의 상태에 책임이 있는 특정 돌연변이를 식별하는 것이 항상 가능한 것은 아니지만, 후자는 리 질환의 대부분을 차지한다.산화적 인산화와 관련된 단백질 복합체 5개 중 4개는 기형 단백질 또는 이들 복합체의 조립 오류 때문에 리 증후군에 가장 일반적으로 파괴된다.유전적 근거에 관계없이, 그것은 돌연변이의 영향을 받는 복합체가 산화적 인산화에서 그들의 역할을 수행할 수 없는 결과를 초래한다.리병의 경우 뇌간과 기저신경절의 중요한 세포가 영향을 받는다.이것은 세포의 만성적인 에너지 부족을 야기하고, 이것은 세포 사멸을 초래하고, 결국 중추 신경계에 영향을 미치고 운동 기능을 억제합니다.심장과 다른 근육들은 또한 많은 에너지를 필요로 하고 리 [1]증후군의 만성적인 에너지 결핍으로 인한 세포 사멸의 영향을 받는다.

미토콘드리아 DNA 돌연변이

미토콘드리아는 진핵세포에서 필수적인 세포소기관이다.그들의 기능은 산화적 인산화라고 불리는 과정에서 포도당, 아미노산, 지방산의 잠재적 에너지를 아데노신 삼인산(ATP)으로 변환하는 것이다.미토콘드리아는 미토콘드리아 DNA라고 불리는 그들만의 DNA를 가지고 있다.mtDNA에 저장된 정보는 [1]ATP 생산에 필수적인 여러 효소들을 생산하는데 사용된다.

리 증후군 환자 중 20-25%는 미토콘드리아 DNA의 돌연변이에 의해 발생한다.이러한 돌연변이 중 가장 흔한 것은 리 증후군의 10-20%에서 발견되며 산화적 인산화 사슬의 마지막 복합체인 ATP 합성효소의 단백질을 코드하는 유전자인 MT-ATP6에서 발생한다.ATP 합성효소가 없다면, 전자전달계는 [1]ATP를 생성하지 못할 것이다.리 증후군과 함께 발견되는 가장 흔한 MT-ATP6 돌연변이는 티민을 구아닌으로 바꾸는 뉴클레오티드 8993의 점 돌연변이이다.리 증후군과 관련된 이것과 다른 점 돌연변이는 단백질 복합체를 불안정하게 하거나 변형시켜 영향을 받는 [9]세포에서 에너지 생산을 감소시킨다.리증후군의 경우 MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6 및 MT-CO1을 [7][10]포함한 산화적 인산화 사슬의 첫 번째 복합체를 만드는 데 관여하는 여러 미토콘드리아 유전자가 관련될 수 있다.

미토콘드리아 DNA는 모계 유전이라고 불리는 패턴으로 유전된다.엄마는 리 증후군의 유전자를 남성과 여성 자녀 모두에게 전달할 수 있지만, 아버지는 미토콘드리아 [1]유전자를 물려줄 수 없다.

핵DNA변이

리 증후군의 일부 사례에서 볼 수 있는 상염색체 열성 유전 패턴

핵 DNA는 유기체의 게놈의 대부분을 구성하며, 성적 재생성 유기체는 미토콘드리아 DNA의 모성 유전 패턴과는 대조적으로 양쪽 부모로부터 유전된다.핵DNA 돌연변이에 의한 리증후군은 상염색체 열성 패턴으로 유전된다.이것은 이 병을 일으키기 위해서는 두 개의 돌연변이 유전자의 복사가 필요하다는 것을 의미하기 때문에, 각각 하나의 돌연변이 대립 유전자를 가지고 있는 두 명의 영향을 받지 않은 부모가 양쪽 [1]부모로부터 돌연변이 대립 유전자를 물려받으면, 영향을 받는 아이를 가질 수 있다는 것을 의미한다.

리 증후군의 75-80%는 핵 DNA의 돌연변이에 의해 유발된다; 산화적 인산화와 관련된 네 번째 복합체, 시토크롬 c 산화효소(COx)의 기능이나 조립에 영향을 미치는 돌연변이는 리 질환의 대부분의 경우를 유발한다.SUF1이라고 불리는 유전자의 돌연변이는 리 증후군의 이 아형의 가장 흔한 원인이다.SUFF1이 코드하는 단백질은 조기에 종료되므로 그 기능을 수행할 수 없으며, COX의 서브유닛을 함께 기능성 단백질 복합체로 만든다.이것은 COX 단백질의 결핍을 초래하여 미토콘드리아에 [1]의해 생성되는 에너지의 양을 감소시킨다.SUFF1은 [11]9번 염색체의 긴 팔에 위치합니다.리 증후군을 일으키는 또 다른 핵 DNA 돌연변이는 미토콘드리아의 또 다른 단백질 복합체인 피루브산 탈수소 [1]효소에 영향을 미친다.일부 유형의 SUF1 돌연변이는 특히 늦게 시작되지만 유사하게 가변적인 임상 [6]과정을 갖는 리 증후군의 하위 유형을 유발한다.

리 증후군과 관련된 다른 핵 유전자는 2번 염색체(BCS1L 및 NDUFA10); 5번 염색체(SDHA, NDUFS4, NDUFAF2, NDUFA2); 8번 염색체(NDUFAF6), 10번 염색체(NDUFAF6), 11번 염색체(CO)에 위치한다.이 유전자들 중 많은 것들이 첫 번째 산화적 인산화 [7]복합체에 영향을 미친다.

X-연쇄 리 증후군

레이 증후군의 경우 가끔 나타나는 X-연결 열성 유전 패턴.

리 증후군은 또한 피루브산 탈수소효소 복합체(PDHC)의 결핍에 의해 발생할 수 있으며, 가장 일반적으로 X-연결 유전자(OMIM 308930)에 의해 암호화되는 PDHC 서브유닛을 포함한다.PDHC 결핍으로 인한 리 증후군의 신경학적 특징은 다른 형태와 구별할 수 없다.그러나 비신경학적 특징(유산증 제외)은 PDHC 결핍에서 [citation needed]볼 수 없다.

X-연관 열성 리 증후군은 X 염색체의 복사본이 하나밖에 없기 때문에 여자 아이들보다 남자 아이들에 훨씬 더 자주 영향을 미친다.여자 아이들은 X-연계 리 [1]증후군의 영향을 받기 위해 결함이 있는 유전자의 두 개의 복사가 필요할 것이다.

프랑스계 캐나다 리 증후군

퀘벡의 Saguenay-Lac-Saint-Jean 지역에서 훨씬 높은 비율로 발견되는 Leigh 증후군의 유형은 염색체 [7][12]2의 작은 팔('p')에 위치한 LRPRC 유전자의 돌연변이에 의해 야기된다.복합 헤테로 접합과 호모 접합 돌연변이는 모두 프랑스계 캐나다 리 증후군에서 관찰되었다.이 질환의 아형은 1993년 이 지역의 34명의 아이들을 대상으로 처음 기술되었으며, 이들 모두는 미토콘드리아 전자전달망의 네 번째 복합체인 시토크롬c산화효소(COx)에 심각한 결핍이 있었다.해당 세포에서 발견된 단백질의 서브유닛은 기능적이었지만 제대로 조립되지 않았다.결핍은 뇌와 간 조직과 섬유아세포(결합조직 세포)와 골격근에서 상당한(정상 효소 활성의 약 50%)에서 거의 완료된 것으로 밝혀졌다.신장 및 심장 조직에는 COX [12]결핍이 없는 것으로 밝혀졌다.

프랑스계 캐나다인 리 증후군은 다른 유형의 리 증후군과 비슷한 증상을 보인다.발병 연령은 평균 5개월이며, 사망 중간 연령은 1년 7개월입니다.이 병에 걸린 아이들은 발달이 늦어지고, 얼굴 중간과 넓은 비교의 저형성, 만성 대사성 산증, 그리고 저혈압(근력 저하)을 포함한 약간의 이형성 얼굴 특징을 가지고 있다.다른 증상으로는 빈호흡, 흡입력 저하, 저혈당, 떨림 등이 있다.심각하고 갑작스러운 대사성 산증은 [12]사망의 일반적인 원인이다.

Saguenay-Lac-Saint-Jean 지역의 유전자 보균자 비율은 23명 중 1명에서 28명 중 1명까지이며, 이 질병으로 태어난 아이의 수는 2063명 중 1명에서 2473명 중 1명으로 추정된다.족보 연구에 따르면 초기 [12]유럽 정착민들에 의해 이 지역에 책임 있는 돌연변이가 도입되었다고 한다.

병태생리학

리 증후군의 특징적인 증상은 뇌간, 기저신경절, 소뇌, 그리고 뇌의 다른 부분의 양쪽, 부분적인 병변에 의해 적어도 부분적으로 발생합니다.병변은 탈수증, 해면증, 교화증, 괴사증, 모세관 [7]증식을 포함한 다양한 형태를 취합니다.탈수란 뉴런 축삭 주위의 미엘린 피복이 손실되어 다른 뉴런과 소통하는 능력을 저해하는 것입니다.뇌간은 호흡, 삼키기, 순환과 같은 기본적인 생활 기능을 유지하는 데 관여합니다; 기저 신경절과 소뇌는 움직임과 균형을 조절합니다.따라서 이러한 부위의 손상은 리 증후군의 주요 증상 즉, 이러한 [1]부위가 제어하는 기능에 대한 통제력 상실을 초래한다.

때때로 리 증후군과 관련된 젖산증은 특정 유형의 산화적 인산화 결핍을 가진 개인에서는 처리할 수 없는 피루브산의 축적으로 인해 발생한다.피루브산은 알라닌 아미노기전달효소를 통해 알라닌으로 전환되거나 젖산탈수소효소에 의해 젖산으로 전환된다. 두 물질 모두 [6]체내에 축적될 수 있다.

진단.

리 증후군은 임상 소견에 의해 제안되고 실험실 및 유전자 [6]검사에서 확인된다.

임상 소견

디스토니아, 안진, 자율신경계 문제 등은 리증후군에 의한 기저신경절과 뇌간 손상을 시사한다.다른 증상들은 또한 다모증과 신경학적으로 야기된 청각장애와 같은 뇌 손상을 나타낸다.젖산증 또는 산혈증 및 고알라닌혈증(혈중 알라닌의 상승 수준)의 실험실 결과도 리 증후군을 시사할 수 있다.소변 내 유기산 수치를 평가하는 것은 또한 대사 [6]경로의 기능 장애를 나타낼 수 있다.

차동 진단

다른 질병들은 레이 증후군과 비슷한 임상 증상을 보일 수 있다; 비슷한 임상 증상의 다른 원인들을 제외하는 것은 종종 레이 증후군을 진단하는 첫 번째 단계이다.리 질병과 비슷하게 보일 수 있는 질환은 산기부 질식사, 케른황달, 일산화탄소 중독, 메탄올 독성, 티아민 결핍증, 윌슨병, 비오틴 반응성 기저신경절 질환, 그리고 뇌염의 일부 형태를 포함한다.주산기 질식은 양쪽 신경절 병변과 시상 손상을 일으킬 수 있는데, 이는 리 증후군과 비슷한 증상이다.고빌리루빈혈증을 광선요법으로 치료하지 않으면 빌리루빈이 기저신경절에 축적되어 리증후군과 유사한 병변을 일으킬 수 있다.이것은 광선요법의 [6]등장 이후 흔하지 않다.

치료

숙신산이 연구되어 레이 증후군과 MELAS [13][14]증후군 모두에 효과가 있는 것으로 나타났다.X염색체의 유전자가 개인의 리 증후군에 관련되면 고지방 저탄수화물 식단이 뒤따를 수 있다.피루브산 탈수소효소 결핍이 알려지거나 의심되는 경우 티아민(비타민1 B)을 투여할 수 있다.젖산증의 증상은 식단을 중탄산나트륨(베이킹소다)이나 구연산나트륨으로 보충해 치료하지만 리증후군의 원인은 치료하지 않는다.디클로로아세테이트는 리증후군 관련 젖산증 치료에도 효과적일 수 있으며, 이 [5]물질에 대한 연구는 진행 중이다.어떤 경우에는 코엔자임 [7]Q10 보충제가 증상을 개선시키는 것으로 보여지고 있다.

리 증후군에 대한 약물 EPI-743의 임상시험이 [15]진행 중이다.

2016년, 미국 뉴욕의 뉴 호프 불임 센터의 존 장과 그의 팀은 리 병을 가진 아기를 낳을 위험이 있는 멕시코의 한 산모에게 방추 이식 미토콘드리아 기증 기술을 수행했다.건강한 소년이 2016년 4월 6일에 태어났다.그러나 이 기술이 완전히 신뢰할 수 있고 [16]안전한지는 아직 확실하지 않다.

예후

리 증후군의 유전적 원인과 유형은 다르지만 모두 좋지 않다.영향을 받은 단백질의 완전한 결핍에 의해 야기되는 이 질병의 가장 심각한 형태는 몇 살에 사망을 야기한다.결핍이 완전하지 않으면 예후가 어느 정도 좋아지고 영향을 받은 아이는 6-7년,[5] 드문 경우 10대까지 생존할 것으로 예상된다.

역학

레이 증후군은 40,000명의 정상 출산 중 적어도 1명에게서 발생하지만, 일부 인구는 훨씬 높은 비율을 보인다.퀘벡 중부의 사게나이-락-생-진 지역에서 리 증후군은 [1]신생아 2000명 중 1명의 비율로 발생한다.

역사

리 증후군은 1951년[17] 데니스 리에 의해 처음 설명되었고 1954년 [7]유사한 베르니케 뇌병증과 구별되었다.1968년, 시토크롬c산화효소 및 다른 전자전달사슬 단백질의 돌연변이는 [6]1977년까지 발견되지 않았지만, 이 질병과 미토콘드리아 활동의 연관성이 처음으로 확인되었다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q "Leigh syndrome". Genetics Home Reference. National Institute of Health. 23 September 2013. Retrieved 16 October 2013.
  2. ^ Noble, Peter (2018). "Denis Archibald Leigh". Psychiatric Bulletin. 22 (10): 648–9. doi:10.1192/pb.22.10.648.
  3. ^ Murphy, Jerome V (1974). "Leigh Disease: Biochemical Characteristics of the Inhibitor". Archives of Neurology. 31 (4): 220–7. doi:10.1001/archneur.1974.00490400034002.
  4. ^ Murphy, J. V; Craig, L (1975). "Leigh's disease: Significance of the biochemical changes in brain". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 38 (11): 1100–3. doi:10.1136/jnnp.38.11.1100. PMC 492163. PMID 1206418.
  5. ^ a b c d "NINDS Leigh's Disease Information Page". National Institute of Neurological Diseases and Stroke. NIH. 16 December 2011. Archived from the original on 3 December 2013. Retrieved 25 November 2013.
  6. ^ a b c d e f g h i j Baertling, F; Rodenburg, R. J; Schaper, J; Smeitink, J. A; Koopman, W. J. H; Mayatepek, E; Morava, E; Distelmaier, F (2013). "A guide to diagnosis and treatment of Leigh syndrome". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 85 (3): 257–65. doi:10.1136/jnnp-2012-304426. PMID 23772060. S2CID 45323262.
  7. ^ a b c d e f g "Leigh Syndrome". Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick–Nathans Institute of Genetic Medicine. 13 March 2013. Retrieved 25 November 2013.
  8. ^ Pronicki, M; Matyja, E; Piekutowska-Abramczuk, D; Szymanska-Debinska, T; Karkucinska-Wieckowska, A; Karczmarewicz, E; Grajkowska, W; Kmiec, T; Popowska, E; Sykut-Cegielska, J (2008). "Light and electron microscopy characteristics of the muscle of patients with SURF1 gene mutations associated with Leigh disease". Journal of Clinical Pathology. 61 (4): 460–6. doi:10.1136/jcp.2007.051060. PMC 2571978. PMID 17908801.
  9. ^ "MT-ATP6". Genetics Home Reference. NIH. 19 November 2013. Retrieved 25 November 2013.
  10. ^ Poole, Olivia V.; Everett, Chris M.; Gandhi, Sonia; Marino, Silvia; Bugiardini, Enrico; Woodward, Cathy; Lam, Amanda; Quinlivan, Ros; Hanna, Michael G.; Pitceathly, Robert D.S. (July 2019). "Adult-onset Leigh syndrome linked to the novel stop codon mutation m.6579G>A in MT-CO1". Mitochondrion. 47: 294–297. doi:10.1016/j.mito.2019.02.004. PMID 30743023. S2CID 73445211.
  11. ^ "SURF1". Genetics Home Reference. NIH. 19 November 2013. Retrieved 25 November 2013.
  12. ^ a b c d "Leigh Syndrome, French Canadian type". Online Mendelian Inheritance in Man. Johns Hopkins University. 1 December 2011. Retrieved 25 December 2013.
  13. ^ Ehinger, Johannes K; Piel, Sarah; Ford, Rhonan; Karlsson, Michael; Sjövall, Fredrik; Frostner, Eleonor Åsander; Morota, Saori; Taylor, Robert W; Turnbull, Doug M; Cornell, Clive; Moss, Steven J; Metzsch, Carsten; Hansson, Magnus J; Fliri, Hans; Elmér, Eskil (2016). "Cell-permeable succinate prodrugs bypass mitochondrial complex I deficiency". Nature Communications. 7: 12317. Bibcode:2016NatCo...712317E. doi:10.1038/ncomms12317. PMC 4980488. PMID 27502960.
  14. ^ Oguro, Hiroaki; Iijima, Kenichi; Takahashi, Kazuo; Nagai, Atsushi; Bokura, Hirokazu; Yamaguchi, Shuhei; Kobayashi, Shotai (2004). "Successful Treatment with Succinate in a Patient with MELAS". Internal Medicine. 43 (5): 427–31. doi:10.2169/internalmedicine.43.427. PMID 15206559.
  15. ^ "Archived copy". Archived from the original on 2013-08-19. Retrieved 2013-07-24.{{cite web}}: CS1 maint: 제목으로 아카이브된 복사(링크)
  16. ^ Roberts, Michelle (2016-09-27). "First 'three person baby' born using new method". BBC News. Retrieved 2016-09-28.
  17. ^ Leigh, D (1951). "Subacute Necrotizing Encephalomyelopathy in an Infant". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 14 (3): 216–21. doi:10.1136/jnnp.14.3.216. PMC 499520. PMID 14874135.

추가 정보

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