피루바이트 탈수소효소 리포아미드 키나아제 이소자임 1
Pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase isozyme 1| PDK1 | |||||||||||||||||||||||||
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| 별칭 | PDK1, 엔트레스:5163, 화리산탈수소효소 키나제 1 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 602524 MGI: 1926119 호몰로진: 134437 GeneCard: PDK1 | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Chr 2: 172.56 – 172.61Mb | Cr 2: 71.7 – 71.73Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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피루베이트 탈수소효소 리포아미드 키나아제 이소자임 1, 미토콘드리아는 인간에서 PDK1 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5][6]그것은 화농산 탈수소효소 키나아제 (PDK)의 이소자임을 나타낸다.
피루베이트 탈수소효소(PDH)는 피루베이트의 산화 디카복시화를 촉진하는 미토콘드리아 복합체의 일부분으로 포유류 탄수화물 연료의 동점화 조절을 담당하는 주요 효소 중 하나이다.효소 활성은 인산화/탈인산화 사이클에 의해 조절된다.특정 화농산탈수소효소 키나아제(PDK)에 의한 PDH의 인산화 작용은 비활성화된다.[6]
구조
PDK4 유전자에 의해 암호화된 성숙한 단백질은 그 순서에 407개의 아미노산을 포함하고 있다.활성 단백질을 형성하기 위해, 폴리펩타이드 체인 중 두 개가 함께 모여 열린 순응을 형성한다.[6]PDK1의 촉매 영역은 셀에 별도로 존재하며 PDK1 기질 규제에 중요할 수 있다.결정 구조 연구는 PIF 포켓이 촉매 영역에도 위치한다는 것을 시사한다.[7]
함수
피루베이트 탈수소효소(PDH) 복합체는 일반적인 신진대사에 중심적인 역할을 하기 때문에 엄격하게 규제해야 한다.단지 내에서 E1 성분에 인산화 현장인 세린 잔류물이 3개 있는데, 이 인산화 성분은 콤플렉스를 비활성화시킨다.인간에게 있어서, 이 3개 부위의 인산화효소인 PDK1, PDK2, PDK3, PDK4 등 4개의 이소성분이 존재해 왔으며, PDK1은 제3세린 부위의 인산화 효소가 가능한 유일한 효소다.티아민 피로인산효소(TPP) 코엔자임(Coenzyme, TPP)이 결합되면 4개의 이소자임 모두에 의한 인산염의 비율이 크게 영향을 받는다. 구체적으로는 PDK1에 의한 인산염 집단을 사이트 2와 3에 통합하는 것이 현저히 감소한다.[8]
규정
중앙 대사 경로에서 중요한 단계의 주요 규제자로서, 화농산 탈수소효소군은 수많은 요인에 의해 그 자체를 엄격하게 규제한다.PDK 활동은 n-3지방산이 많이 함유된 식단을 섭취하는 개인이 감소하는 것으로 나타났으나 PDH 활동은 영향을 받지 않았다.[9]또한, PDK1은 AZD7545와 디클로로아세트산(DCA)에 의해 억제되며, 이 메커니즘은 PDK1의 지질 결합 포켓에 투영된 AZD7545의 트리플루오로메틸프로파미나미드 말단인 것으로 밝혀졌다.디클로로아세트산은 PDK1의 N단자 영역에 있는 나선 묶음 근처에서 발견되었다.바운드 DCA는 PDK1의 뉴클레오티드 바인딩과 지오일 바인딩 포켓에 모두 전달되는 국소 순응적 변화를 촉진하여 키나제 활성의 불활성화를 유도한다.[10]
임상적 중요성
PDK1은 신체 전체의 다양한 임상 조건에 관련된다.PDK1이 PDH 콤플렉스를 규제하면서 췌장 섬 내 베타세포 등 특정 세포에서 중요한 조절기 역할을 하는 것으로 입증됐다.췌장의 1차 기능인 포도당 자극 인슐린 분비물(GSIS)을 최적화하기 위해서는 PDH를 비인산화 및 활성 상태로 유지하기 위해 낮은 PDK1 활동을 유지해야 한다.[11]낮은 PDK1 수치를 유지하는 것도 알츠하이머병 발병과 직접 상관관계가 있는 대사물인 아밀로이드 베타에 높은 내성을 부여하기 때문에 뇌의 특정 부위에서 유익하다는 것이 입증되었다.[12]
암
이 유전자의 어디서나 볼 수 있는 역할은 암을 포함한 다양한 질병 병리학에 관여하게 한다.PDK1 mRNA 표현은 종양 진행과 상당히 관련이 있다. 사실, PDK1의 존재는 환자가 성취할 수 있는 성공 수준을 나타내는 예측 표식 역할을 할 수 있다.특히 위암 환자에게는 이것이 바이오마커 역할을 할 수도 있다.조정에서 억제제 디클로로아세트산을 이러한 유형의 암을 가진 환자에 대한 치료 옵션으로 미래에 사용할 수 있다.[13]PDK1은 저산소증과 젖산염을 조절하기 때문에 머리와 목의 편평한 암 환자의 결과가 좋지 않은 것과 관련이 있다.[14][15]당화 대사물의 증가는 악성 종양 진행을 위한 피드-포워드 루프를 생성하는 저산소 유도 인자(HIF) 활성화를 촉진할 수 있다.이와 같이, PDK1을 조절하기 위해 HIF-1을 대사물로 사용하는 것은 이러한 유형의 암에 대해 자체 또는 다른 치료법과 병행하여 또 다른 잠재적 치료법으로 간주된다.[16][17]추가적으로 개발된 연구에서, 교모세포종 줄기세포를 시험관내와 생체내 죽이기 위해서는 PDK1과 CHK1 억제가 필요한 것으로 나타났다.[18]
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000152256 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG00000006494 - 앙상블, 2017년 5월
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추가 읽기
- Sugden MC, Holness MJ (2003). "Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs". Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284 (5): E855–62. doi:10.1152/ajpendo.00526.2002. PMID 12676647.
- Liu S, Baker JC, Andrews PC, Roche TE (1995). "Recombinant expression and evaluation of the lipoyl domains of the dihydrolipoyl acetyltransferase component of the human pyruvate dehydrogenase complex". Arch. Biochem. Biophys. 316 (2): 926–40. doi:10.1006/abbi.1995.1124. PMID 7864652.
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- Korotchkina LG, Patel MS (2001). "Site specificity of four pyruvate dehydrogenase kinase isoenzymes toward the three phosphorylation sites of human pyruvate dehydrogenase". J. Biol. Chem. 276 (40): 37223–9. doi:10.1074/jbc.M103069200. PMID 11486000.
- Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (2002). "Interaction between the individual isoenzymes of pyruvate dehydrogenase kinase and the inner lipoyl-bearing domain of transacetylase component of pyruvate dehydrogenase complex". Biochem. J. 366 (Pt 1): 129–36. doi:10.1042/BJ20020301. PMC 1222743. PMID 11978179.
