ANC2

ANK2
ANC2
사용 가능한 구조물
PDB휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭ANK2, ANC-2, LQT4, Brank-2, Ankyrin 2, 뉴런, Ankyrin 2
외부 IDOMIM: 106410 HomoloGene: 81655 GeneCard: ANC2
직교체
종인간마우스
엔트레스

287

n/a

앙상블

ENSG00000145362

n/a

유니프로트

Q01484년

n/a

RefSeq(mRNA)

NM_001127493
NM_001148
NM_020977

n/a

RefSeq(단백질)

n/a

위치(UCSC)n/an/a
PubMed 검색[1]n/a
위키다타
인간 보기/편집

Ankyrin-2로도 알려진 Ankyrin-B는 인간에게 있어서 ANC2 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[2][3] Ankyrin-B는 보편적으로 표현되지만, 심장 근육에서는 높은 표현을 보인다. Ankyrin-B는 코스타메레 구조뿐만 아니라 심근세포에서 이온 전달체와 이온 채널의 국산화 및 막 안정화에 필수적인 역할을 한다. Ankyrin-B의 돌연변이는 병든 부비동증후군뿐만 아니라 Ankyrin-B 증후군으로 알려진 지배적으로 상속되는 심장 부정맥 증후군을 유발한다; 또한 변이는 비대성 심근병증과 덜 관련이 있다. 인간 심장마비에서 앤키린-B 표현 수준의 변화는 관찰된다.

구조

Ankyrin-B 단백질은 약 220 kDa이며, 여러 개의 등소 형태를 가지고 있다.[4] ANC2 유전자는 크기가 약 560kb이며 인간 4번 염색체에서 53개의 엑손으로 구성된다. 또한 ANC2는 심장 근육에서 등소 형상을 가변적으로 표현하는 30개 이상의 대체 스플라이싱 이벤트를 통해 전사적으로 조절된다.[5][6][7] 앤키린-B는 앤키린 단백질 계열의 일원으로, 세 가지 구조 영역, 즉 복수의 앤키린 반복을 포함하는 N-단자 영역, 보존도가 높은 분광 결합 영역과 사망 영역을 가진 중앙 영역, 그리고 가장 보존도가 낮고 대상인 C-단자 규제 영역으로 구성된 모듈형 단백질이다. 변동 및 앤키린-B 활성을 결정한다.[2][8][9] 앤키린-B의 멤브레인 결합 부위는 24회 연속 앤키린 반복으로 구성되며, 앤키린 이소형 사이에 기능적 차이를 부여하는 것이 앤키린들의 멤브레인 결합 영역이다.[9] 보편적으로 표현되기는 하지만, Ankyrin-B는 심장 근육에서 높은 표현 수준을 보이며, 골격 근육에서 10배 낮은 수준으로 표현된다. 이는 Ankyrin-B가 심장 근육에서 특별히 적응된 기능적 역할을 하고 있음을 시사한다.[10]

함수

Ankyrin-B는 단백질의 Ankyrin 계열의 일원이다. ankyrin-1은 적혈구의 정상 기능에 필수적인 것으로 판명되었다.[11] 그러나 ankyrin-B와 ankyrin-3는 심근 세포에서 이온 전달체와 이온 채널의 국산화 및 막 안정화에 필수적인 역할을 한다.[10][12]

Ankyrin-B 함수에 대한 기능적 통찰력은 Ankyrin-B 치메릭 단백질을 채택한 연구에서 나왔다. 한 연구는 안키린-B의 사망/C-말단 영역이 세포하 국산화뿐만 아니라 정상적인 이노시톨 트리스인산 수용체 및 라이아노딘 수용체 국산화 및 심근 세포 수축성을 회복하는 활동도 모두 결정한다는 것을 보여주었다.[9] 추가 연구 결과, 이노시톨 트리스인산염 수용체와의 상호작용을 위해 안키린-B의 앤키린 반복영역 내 베타헤어핀 루프가 필요하며, 신생아 심근세포에서 앤키린-B를 감소시키면 이노시톨 트리스인산 수용체 반감기가 3배 감소하고 적절한 국산화도 불안정해진다는 것이 밝혀졌다. 이러한 효과의 일부는 Ankyrin-B를 재도입하여 구조되었다.[13] 더욱이 심근 세포 내 나트륨-칼륨 교환기, ATPase 나트륨 및 이노시톨 삼인산 수용체 정상 수준에 대해 암페타스 알파 나선형으로 접히는 앙키린-B(기타 앤키린 등소형)의 특정 시퀀스는 이 부위에 대한 HDJ1/HSP40 결합에 의해 조절된다.[14]

Ankyrin-B 기능에 대한 추가적인 통찰력은 Ankyrin-B 유전자 변형 동물을 고용한 연구에서 나왔다. Ankyrin-B(-/+) 생쥐의 심근 세포는 불규칙한 공간 패턴과 칼슘 방출의 주기성을 나타냈으며, 또한 ATPase, SERCA2, 라이오딘 수용체들의 비정상적인 분포를 보였으며, 이는 Ankyrin-B의 전염으로 구조된 효과였다.[15] 특히 라이아노딘 수용체에 대한 영향도 강력한 Ca2+/calmodulin 의존 단백질 키나제 II 억제제에 의해 구제되었는데, 이는 Ca2+/[16][17]calmodulin 의존 단백질 키나제 II의 억제도 잠재적 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다. 이 생쥐들은 또한 몇몇 전기생리학적 이상을 보이는데, 여기에는 브래디카드증, 가변 심박수, 긴 QT 간격, 카테콜아민기 다형성 심실빈맥, 싱코프, 갑작스러운 심장사망 등이 포함된다.[18] 이러한 효과의 기저에 있는 기계론적 설명은 후기 Ankyrin-B(-/+) 생쥐에서 행해진 연구에서 설명되었는데, 이 연구에서 Ankyrin-B의 감소는 나트륨과 칼슘의 수송을 변화시키고 라이아노딘 수용체의 결합 개구부를 강화하여 칼슘 스파크와 칼슘의 파동의 발생 빈도가 더 높다는 것을 보여주었다.[19]

이제 아킬린-B가 라이오딘 수용체에 복합된 디히드롭디리딘 수용체와 구별되는 심근세포의 이산 마이크로도메인 내 T관 내에 국부화된 ATPase, 나트륨 칼슘 교환기, 이노시톨 삼인산 수용체를 가진 생체분자 복합체에 존재한다는 것이 명백해지고 있다. 인간 안키린-B 부정맥 유발 돌연변이(Glu1425Gly)는 이 복합체의 형성을 차단해 환자의 심장 부정맥에 대한 메커니즘을 제공한다.[10] 다른 연구소의 연구는 심근세포에서 나트륨 칼슘 교환기의 표적 및 변환 후 안정성에 있어 앤키린-B의 요구사항을 밝혀냈다. 이는 나트륨 칼슘 교환기의 높은 표현은 부정맥과 심부전과 관련된 요소이기 때문에 임상적으로 중요하다.[20] Ankyrin-B는 ATP에 민감한 칼륨 채널을 가진 막 복합체를 형성하는데, 이것은 정상적인 채널 밀거래에 필요하며 사르코일막으로의 채널을 목표로 한다. 이러한 상호작용은 심장 허혈에 대한 심장근육세포의 반응과 대사 조절에도 중요하다.[21][22]

Ankyrin-B는 또한 각각 심장근육과 골격근육의 중격 M-라인과 코스타임에서 연관되어 있는 것으로 확인되었다. Ankyrin-B의 Exon 43′은 주로 심근과 항구의 주요 잔류물로 표현되며, 이는 Ankyrin-B와 Oxcurin의 상호작용을 조절하기 위한 것이다. 이 상호작용은 또한 단백질 인산염 2A에서 심장 M-선을 대상으로 인산염 신호 패러다임을 전파하는 데 핵심적이다.[23] 골격근에서 ankyrin-B는 dynactin-4 및 β2-spectrin과 상호작용을 하는데, β2-spectrin은 운동으로 인한 부상으로부터 보호될 뿐만 아니라 디스트로핀 복합체 및 코스타메레 구조물의 적절한 국산화 및 기능을 위해 필요하다.[24]

임상적 중요성

그 ANK2 유전자의 돌연변이가 한dominantly-inherited, 심장 부정맥 증후군ankyrin-B 증후군으로 알려져, 이전에 있는 비전형적인 부정맥 증후군으로 bradycardia, 심방 세동, 전도 차단, 부정맥이며 갑작스러운 심장 마비로 인한 사망의 위험 설명할 수 없QT연장 증후군, 형식 4로 언급한 관련이 있었다.[25][26][27] 현재 심장의 표현형 심각도 범위와 ANK2 돌연변이를 연관시키는 것에 대해 강도 높은 조사가 진행 중이며, 초기 증거는 다양한 수준의 앤키린-B 단백질이 특정 돌연변이의 영향을 설명할 수 있다는 것을 암시한다.[28][29][30][31][32][33][34][35][36][37]

당초 ANC2에서 Glu1425Gly 돌연변이가 발견돼 지배적으로 상속받는 긴 QT 증후군인 4형 심장 부정맥이 발생했다. 이 돌연변이의 기계론적 기반은 나트륨 펌프, 나트륨-칼슘 교환기, 이노시톨-1,4,5-트리스포산염 수용체를 횡관절까지 비정상적인 발현과 표적이 되는 것뿐만 아니라, 칼슘 취급으로 말미암아 구토점을 유발하는 것을 포함한다.[38] ANK2 돌연변이 ankyrin-2의 ankyrin-2 isoform에 따라 규제 도메인에서 지역의 추가 분석 ANK2 돌연변이들이 QT연장 증후군이 아니었다 일관된 임상적인 징후, 시사했다[39] 하지만, Ca(2+)역학 구도에 미치는 영향에 나트륨 칼슘 교환기, 나트륨 칼륨 ATP아제의 localization/expression.한심근 세포의 d 이노시톨 삼인산 수용체는 일관된 관찰이었다. 본 연구는 모든 ANC2 돌연변이의 공통 병원성 특징이 관련 이온 채널과 전달체 패널의 비정상적인 조정이라는 것을 입증했다.[40] 추가적인 기계론적 연구에 따르면 앤키린-B가 부족한 심방심장근종세포는 전압 의존성 칼슘 채널 발현 감소로 설명될 수 있는 작용 전위를 단축시켰으며, 특히 저전압 활성 L형 Ca(2+) 전류의 원인이 되는 Ca(v)1.3이다. Ankyrin-B는 Ca(v)1.3을 막에 직접 연결하며 표적에 필요하다.[41]

축농증 노드 기능 장애를 가진 환자들에서도 ANC2 돌연변이가 확인되었다. 쥐에 대한 이러한 돌연변이의 영향에 대한 기계론적 연구는 1차 및 보조 심박조율기 세포에서 Ankyrin-B 기반 밀매 경로의 기능 장애뿐만 아니라 심한 심박수 및 심박수의 변동성을 보여주었다.[42][43][44] 874명의 비후성 심근증 환자를 대상으로 한 대규모 유전자형 연구에서, ANC2 변종환자들은 최대 좌심실 벽 두께를 보였다.[45]

허혈성 심부전 및 비허혈성 심부전이 있는 환자의 경우, Ankyrin-B 레벨이 변경된다. 추가적인 기계론적 연구는 활성산소종, 세포내 칼슘, 칼통 등이 심장 혈관 내 혈압-B 수치를 조절하며, 허혈성 레퍼퓨전 손상에 따른 정상적인 심장복제술에 필요한 것으로 나타났다.[46]

상호작용

참조

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외부 링크

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