HIPK2

HIPK2
HIPK2
HIPK2 .png
식별자
별칭HIPK2, PRO0593, 단백질 키나아제 2 상호 작용하는 홈도메인
외부 IDOMIM: 606868 MGI: 1314872 HomoloGene: 68766 GeneCard: HIPK2
직교체
종인간마우스
엔트레스

28996

15258

앙상블

ENSG00000064393

ENSMUSG00000061436

유니프로트

Q9H2X6

Q9QZR5

RefSeq(mRNA)

NM_001113239
NM_022740

NM_001136065
NM_001294143
NM_001294144
NM_010433

RefSeq(단백질)

NP_001106710
NP_073577

NP_001129537
NP_001281072
NP_001281073
NP_034563

위치(UCSC)Cr 7: 139.56 – 139.78MbChr 6: 38.67 – 38.85Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

호모도메인 상호작용 단백질 키나제2는 인간에서 HIPK2 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5]HIPK2는 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 홈도메인 전사 인자와 상호작용하는 것으로 분류할 수 있다.[6]그것은 DYRK 키나제라고 알려진 단백질 키나제 계열에 속한다.[7]이 제품군 내에서 HIPK2는 HIPK1과 HIPK3를 포함한 일련의 HIPKs에 속한다.[8]HIPK2는 다양한 종에서 발견될 수 있으며 유전자 발현과 사멸의 기능은 몇 가지 다른 메커니즘에 의해 조절된다.

디스커버리

HIPK2는 1998년에 HIPKs 1과 3과 동시에 발견되었다.HIPKs는 표현되었을 때 산출된 제품이 NK 홈도메인과 관련된 전사 인자와 상호작용하는 유전자를 식별하려는 실험에서 발견되었다.[8] HIPKs는 Two-hybrid screening이라는 기술을 사용하여 발견되었다.[8]2-하이브리드 스크리닝은 cDNA 복제와 연계되어 있는데, 이 복제에서는 배아 마우스 cDNA 라이브러리를 생쥐의 homeoprotin Nkx-1.2와 함께 사용하여 동종 전사인자에 관련된 유전자를 찾아냈다.[8]연구원들은 단백질 순서가 유사한 두 개의 복제체를 발견했고, 동종 단백질과 강한 상호작용과 단백질 키나아제의 활성 부위 특성을 보여주었다.[8]이러한 특징들은 "HIPK"라는 이름으로 이어졌다.2000년에 HIPK2 유전자의 위치가 인간 게놈의 7번 염색체(인간)의 긴 팔에서 발견되었다.[7]생쥐에서 HIPK2는 6번 염색체에 있는 것으로 밝혀졌다.[7]

호몰로지

HIPK2를 포함한 HIPK가 다양한 종에 걸쳐 진화적으로 보존된 단백질이라는 것을 암시하는 증거가 있다.인간 염기서열은 선충의 게놈에서 나온 염기서열과 매우 유사하다.[8]또한 HIPK는 효모에서 YAK1과 밀접한 유사성을 가지고 있으며, 딕티오스텔리움에서 나오는 키나아제와 같은 계열이다.[7][8]게다가, HIPKs는 쥐의 Nkx-2.5뿐만 아니라 드로소필라의 NK-1과 NK-3와 같은 다른 종의 동종백질들과 상호작용할 수 있다.[8]HIPK2는 다른 많은 [9][10]종뿐만 아니라 개,[11] 고양이[12], 양, 제브라피쉬에서도 발견될 수 있다.

현지화

조직 내 표현

HIPK2는 거의 모든 조직 유형으로 표현되지만, 심장, 근육, 신장에 고도로 표현된다.[13]HIPK2는 뇌와 신경조직에서 가장 높은 수준으로 표현되는 것으로 나타났다.[14]HIPK2는 성인 조직 외에도 인간 배아의 발달, 특히 망막, 근육, 신경 조직에서 늦게 표현된다.[14]

아세포 국산화

HIPK2는 핵 반점이라고 불리는 구조 내의 핵에서 발견된다.[7][15]그것은 또한 핵에서 발견되는 구조인 PML 몸체와도 관련이 있다.[16]핵에서 주로 발견되었음에도 불구하고, HIPK2는 세포질일 수도 있다.[17]

구조

유전자

HIPK2 유전자는 전체 59.1Kilo-base 쌍 시퀀스 내에 13개의 엑손과 13개의 인트론을 포함한다.[18][19]다른 HIPK와 함께, 그것은 세 개의 보존된 시퀀스, 즉 단백질 키나제 도메인, 상호작용 도메인, PEST 시퀀스, 그리고 YH 도메인을 포함한다.[8]대체 스플라이싱은 3개의 다른 메신저 RNA를 생산하고, 그 결과 3개의 단백질 등소형태를 생산하게 된다.[20]

단백질

HIPK2 단백질은 길이 1198개의 아미노산으로 분자량은 130.97킬로달톤이다.[21][22]단백질에서 가장 풍부한 아미노산은 세린, 트레오닌, 알라닌으로 총 아미노산수의 약 30%를 차지한다.[21]단백질의 본래의 형태가 불안정하다.[21]단백질은 기능, 규제, 국산화 등과 직접 관련된 여러 지역으로 이루어져 있다.단백질 키나제 영역은 330개의 아미노산이며 단백질의 N-terminus 근처에 위치한다.[23][24]HIPK2는 그것의 키나제 영역 외에도 두 개의 핵 지역화 신호,[25] 즉 SMO 상호작용 모티브,[25] 전사적[23] 공동억제 도메인,[13] 그리고 p53용 하나를 포함한 여러 개의 상호 작용 도메인을 가지고 있다.[26]HIPK2에서 핵 반점을 대상으로 하는 신호가 있는 반면, HIPK2가 핵 반점에 머무르게 하는 반점 유지 순서도 있다.[17]K1182 잔여물의 편재 부지를 포함하고 있는 자동 억제 영역은 C-terminus에 위치한다.[24]

함수

HIPK2에는 두 가지 주요 기능이 있다.그것은 NK 홈도메인 전사 요인에 대한 공동억제자 역할을 하며, 이들의 DNA 결합 친화력과 전사 억제 효과를 증가시킨다.[8]HIPK2는 홈박스 유전자를 규제하는 기여를 통해 유전자 발현 규제에 참여한다.이 유전자들은 표적 유전자를 조절하는 데 작용하는 전사 인자를 암호화한다.[8]또한 HIPK2는 신호 전달, 특히 프로그래밍된 세포 사망(사멸)으로 이어지는 경로에 작용한다.HIPK2는 p53 또는 별도의 메커니즘에 의해 사멸을 촉진할 수 있다.HIPK2 인산염은 p53의 S46 잔류물을 분해하여 활성으로 이어지며, 이는 다시 사멸을 유발하는 인자의 전사로 이어진다.[27]HIPK2에 의한 p53의 인산화 작용은 음의 조절기 Mdm2와 p53의 연관성을 방지하며 p53의 K382 잔여물의 아세틸화에 필요하며, 기능적으로 중요한 수정의 역할도 한다.[27]p53 기능을 위해서는 p53의 적절한 접기가 필수적이다.p53의 접기는 아연의 유무에 따라 달라지며, HIPK2는 아연 조절에 역할을 한다.[28]결과적으로, HIPK2의 부재는 p53 잘못 접히는 결과를 초래한다.[27]HIPK2는 CtBP1 및 Mdm2와 같은 p53의 음의 조절기를 인산화하여 p53 활성도를 간접적으로 향상시켜 프로테아솜에 의해 분해되도록 한다.[27][29]또한 HIPK2는 산화제와 항산화 유전자의 발현을 조절하여 활성산소 종에 대한 세포 반응을 조절하는 기능을 가지고 있다.[30]

규정

HIPK2는 세포 조건과 변환 후 수정뿐만 아니라 다른 단백질에 의해 조절된다.[31][30][32][33]

긍정적인

DNA 손상 조건에서 HIPK2는 안정화되며 양성 조절을 받는다.HIPK2의 활성은 캐스파제6의 작용을 통해 증가한다.[17]Caspase 6은 잔류물 D916과 D977에서 HIPK2를 분쇄한다.[17]그 결과 자동 입력 도메인이 제거되고 HIPK2의 활동이 증가한다.또한 체크포인트 키나아제의 작용을 통해 HIPK2 활동을 증가시킬 수 있다.이러한 키나아제 인산화 HIPK2는 유비퀴틴 연고와 연관되어 HIPK2와의 결합을 방지한다.그 결과 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통한 HIPK2의 저하가 억제된다.[17][31]산화스트레스의 조건에서는 HIPK2의 섬오일화는 아세틸화를 방지하고, 그 결과 사멸을 촉진하는 기능을 유지한다.[30]그러나 정상적인 생리학적 조건 하에서 p300이라는 단백질에 의한 HIPK2의 아세틸화는 다시 HIPK2를 안정화시키지만, 사멸을 유도하는 능력을 증가시킨다.[32]잔류물 T880과 S882에서 다른 키나제 또는 자동 인산화를 통해 HIPK2의 인산염은 PIN1의 모집과 HIPK2의 안정화로 이어진다.[33]이것은 HIPK2의 세포기능을 증가시킨다.[33]

네거티브

정규 조건에서 HIPK2는 불안정하며 음의 규제를 받는다.HIPK2는 유비퀴틴 프로테아솜 경로에 의해 규제를 받게 되는데, 유비퀴틴 리깅스가 HIPK2에 결합하여 K1182 잔류물에서 다규혈화, 프로테아솜으로의 국산화 및 이후 단백질 분해로 이어진다.단백질 분해로 이어지다.[17][31]HIPK2에서 발견된 PEST 시퀀스는 단백질 분해와도 관련이 있다.[34]HIPK2 활동도 단백질 HMGA1에 의해 하향 조절될 수 있으며, HMGA1은 그것을 세포질로 다시 운반한다.[17]HIPK2의 산화 응력 섬유를 억제하는 조건에서는 HIPK2의 산화 응력 섬유를 억제하고 아세틸화를 촉진하여 안정화시키고 세포사멸을 촉진하는 능력을 억제한다.[30]

p53

p53은 양성과 음의 메커니즘을 모두 사용하여 HIPK2를 조절한다.[17] p53은 카스파아제 6 유전자의 세 번째 인트론에 결합하여 유전자의 활성화를 촉진한다.[35]Caspase 6은 차례로 HIPK2를 활성화한다.반대로 p53 down은 유비퀴틴 리가제 mdm2를 활성화하여 HIPK2를 조절한다.mdm2와 HIPK2의 상호작용은 HIPK2의 편재화 및 최종 열화를 초래한다.[17]

돌연변이

얼룩 보존 순서에서 두 개의 돌연변이가 발견되었는데, 둘 다 오식이다.[36]그 중 하나는 R868W라는 이름이 붙었는데, 이는 야생형 아미노산 염기서열에서 아르기닌 잔류물을 함유했을 잔류물 868에서 트립토판 잔류물을 함유하고 있다는 것을 의미한다.다른 돌연변이의 이름은 N958I로, 야생형 아미노산 염기서열이 아스파라긴 잔류물을 포함하고 있었을 잔류물 958에서, 현재 이솔레우신 잔류물을 포함하고 있다는 것을 의미한다.R868W 돌연변이는 티민 지점 돌연변이에 대한 시토신 및 아데닌에서 티민 지점 돌연변이에 따른 N985I 돌연변이다.[36]R868W 돌연변이는 exon 12에서, N985I 돌연변이는 exon 13에서 발견되었다.[36]이러한 돌연변이는 활동성이 떨어지고 핵 반점에 대한 혐오스러운 국산화 현상을 보이는 HIPK2의 형태로 이어진다.[36]이 시퀀스를 삭제하면 기능이 억제되므로 전사 활성화 시 HIPK2 기능에 얼룩 유지 순서가 필요하다.[36]

상호작용

HIPK2는 몇 가지 다른 단백질과 상호작용한다.

임상적 유의성

HIPK2 기능은 급성 골수성 백혈병,[36] 반점유착순서의 돌연변이를 통한 골수이식성 증후군[36], HIPK2의 과분해를 통한 알츠하이머병과 같은 질병의 병리학에 관련되어 있다.[40]조직 표현 패턴과 일관되게, HIPK2 기능의 상실은 신장 섬유화와[41] 심혈관 질환에도 연관되어 있다.[42]

참조

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