아르기노숙신산합성효소
Argininosuccinate synthase| 아르기노숙신산합성효소 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 인간 아르기노숙신산합성효소의 [1]결정학적 구조. | |||||||||
| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 6.3.4.5 | ||||||||
| CAS 번호 | 9023-58-9 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 엔트리 | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEGG 엔트리 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사 경로 | ||||||||
| 프라이머리 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBum | ||||||||
| 진 온톨로지 | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| 아르기노숙신산합성효소1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 식별자 | |||||||
| 기호. | ASS1 | ||||||
| NCBI유전자 | 445 | ||||||
| HGNC | 758 | ||||||
| 옴 | 603470 | ||||||
| 참조 | NM_000050 | ||||||
| 유니프로트 | P00966 | ||||||
| 기타 데이터 | |||||||
| EC 번호 | 6.3.4.5 | ||||||
| 궤적 | 제9장 문제 34.1 | ||||||
| |||||||
| 아르기노숙신산합성효소 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ATP 및 시트룰린과 복합체 내 서모필러스 hb8 아르기노숙신산합성효소의 결정구조 | |||||||||
| 식별자 | |||||||||
| 기호. | Arginosuc_synth | ||||||||
| 팜 | PF00764 | ||||||||
| 빠맘 클랜 | CL0039 | ||||||||
| 인터프로 | IPR001518 | ||||||||
| 프로 사이트 | PDOC00488 | ||||||||
| SCOP2 | 1kp2 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
아르기노숙신산합성효소 또는 합성효소(ASS; EC 6.3.4.5)는 시트룰린과 아스파르트산으로부터 아르기노숙신산염의 합성을 촉매하는 효소이다.인간에서 아르기노숙신산합성효소는 염색체 9에 위치한 ASS 유전자에 의해 암호화된다.
ASS는 요소 회로의 세 번째 단계와 시트룰린-NO 회로의 반응 중 하나를 담당합니다.
표현
발현된 ASS 유전자는 최소 12개의 [2]인트론을 포함하여 최소 65kb의 길이입니다.인간에게서 ASS는 주로 간과 신장의 세포에서 발현된다.
메커니즘
촉매 반응의 첫 번째 단계에서 시트룰린은 ATP의 α-인산을 공격하여 반응 중간체인 시트룰린 아데닐산을 형성한다.시트룰린의 우레이도(요소 유사) 그룹에 AMP를 부착하면 후속 친핵 공격을 위해 카르보닐 중심이 활성화된다.이 활성화는 아스파르트산염의 α-아미노 그룹이 우레이도 그룹을 공격하는 두 번째 단계를 촉진한다.아스파르트산염에 의한 공격은 반응의 환율 제한 단계입니다.이 단계에서는 유리 AMP 및 L-arginosuccinate가 [3]생성됩니다.
열역학적으로 볼 때 시트룰린 우레이도 그룹의 아데닐화는 유사 인산화보다 유리하다.또한 ATP의 α-인산에 대한 시트룰린의 공격은 피로인산염의 상당량을 생성하며, 피로인산은 열역학적으로 유리한 반응으로 가수분해되어 아데닐화를 [4]촉진하기 위한 추가 에너지를 제공할 수 있다.
구조.
제4기
아르기노숙신산합성효소는 호모테트라머이며, 각 서브유닛은 412개의 [6]잔류물로 구성되어 있다.서브유닛간의 계면은 다수의 염교와 수소결합을 포함하고 있으며, 각 서브유닛의 C-말단은 다른 [7]서브유닛의 C-말단 및 뉴클레오티드 결합 도메인과 상호작용하여 올리고머화에 관여한다.
활성 사이트
Thermus thermophilus, E. coli, Thermotoga 해양, Homo sapiens의 아르기노숙신산 합성 효소에 대한 X선 결정 구조가 생성되었습니다.T. thermophilus, E. coli 및 H. sapiens의 ASS에서 시트룰린과 아스파르트산은 활성 부위에서 세린 및 아르기닌 잔류물과의 상호작용에 의해 단단히 결합되어 있으며 활성 부위의 다른 잔류물과의 상호작용은 종에 따라 다르다.T. 서모필러스에서 시트룰린의 우레이도 그룹은 ATP의 [5]α-인산에 충분히 근접하기 위해 친핵성 공격 중에 재배치되는 것으로 보인다.대장균에서, ATP의 결합은 뉴클레오티드 결합 도메인과 합성효소 [8]도메인을 결합하는 입체구조 변화를 일으키는 것으로 제안된다.모델링을 통해 인간 아르기노숙신산합성효소의 ATP와 시트룰린의 우레이도군 사이의 거리가 대장균의 종류보다 작으므로 고양이에게는 훨씬 작은 구조 변화가 필요할 수 있다.분해.[7] 아르기노숙신산합성효소의 ATP 결합 도메인은 다른 N형 ATP 피로포스파타아제들의 [8]결합 도메인과 유사하다.
기능.
크레아틴, 폴리아민, 아르기닌, 요소 및 [9]산화질소의 합성에 관여하는 아르기노숙신산합성효소.
아르기닌합성
시트룰린이 아르기닌 합성의 속도 제한 단계이다.아르기닌 합성에 있어서의 아르기노숙신산합성효소의 활성은 요소 주기의 일부로서 주로 피질 간세포의 외측 미토콘드리아 막에서 발생하며, 피질 신장 [6]세포에서 일부 활성이 발생한다.{ 아르기노숙신산합성효소가 미토콘드리아 외막에 잘못 위치하는 유전적 결함으로 인해 II형 시트룰린혈증이 [9]발생한다.[9]
태아 및 영유아에서도 아르기닌은 장세포에서 아르기노숙신산합성효소 활성을 통해 생성되며, 아마도 모유에서 발견되는 아르기닌의 저농도를 보충하기 위해 생성된다.장내 아르기노숙신산합성효소의 발현이 2~3년 [9]후에 멈춘다.
아르기닌 합성의 아르기노숙신산합성효소 활성 조절은 주로 글루코콜티코이드, cAMP, 글루카곤 및 [10]인슐린에 반응하여 전사 수준에서 일어나는 것으로 생각된다.아르기닌은 아르기노숙신산합성효소 발현을 하향 조절하고 시트룰린은 [9]상향 조절하는 시험관내에서도 확인되었다.
시트룰린-NO회로
내피 일산화질소 합성효소는 내피 세포에서 [9]아르기닌으로부터 일산화질소를 생성한다.아르기노숙신산합성효소 및 아르기노숙신산분해효소는 산화질소 생성 부산물인 시트룰린을 아르기닌으로 재활용한다.산화질소는 중요한 신호 분자이기 때문에, ASS의 역할은 혈관 생리학에 중요하다.이 역할에서 아르기노숙신산합성효소 활성은 주로 사이토카인과 [6]같은 염증성 세포 신호 분자에 의해 조절된다.
내피세포에서는 맥동성 [11]혈류에 의한 층전단응력에 의해 ASS 발현이 증가하는 것으로 나타났다.새로운 증거는 또한 ASS가 단백질 키나제 C-α에[12] 의한 Ser-328 잔기의 인산화 및 일산화질소 합성효소에 [7]의한 Cys-132 잔기의 니트로실화에 의해 조절될 수 있음을 시사한다.
질병에서의 역할
시트룰린혈증
시트룰린혈증은 유전되는 상염색체 열성 [13]질환이다.ASS 유전자에서 제1형 시트룰린혈증을 일으키는 최소 50개의 돌연변이가 확인되었다.이러한 돌연변이의 대부분은 ASS의 다른 아미노산을 대체한다.이러한 돌연변이는 효소의 구조와 시트룰린, 아스파르트산 및 다른 분자에 결합하는 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.몇몇 돌연변이는 요소 회로에서 효과적으로 역할을 할 수 없는 비정상적으로 짧은 효소의 생산으로 이어진다.
ASS의 결함은 요소 순환의 세 번째 단계를 방해하여 간에서 과도한 질소를 요소 안으로 처리하는 것을 막습니다.그 결과, 질소(암모니아 형태)와 요소 회로의 다른 부산물(예: 시트룰린)이 혈류에 축적됩니다.암모니아는 특히 신경계에 독성이 있다.생후 처음 며칠 동안 암모니아가 축적되면 영양 부족, 구토, 발작, 그리고 I형 시트룰린혈증의 다른 징후와 증상들이 나타난다.
이 결함에 대한 치료에는 저단백 식사와 아르기닌 및 페닐아세테이트에 의한 식이 보충이 포함된다.아르기닌은 암모니아를 고정하는 데 필요한 기질을 생성하면서 요소 사이클이 스스로 완성되도록 합니다.이렇게 하면 혈중 pH가 낮아집니다.또한 페닐아세테이트는 백업된 글루타민과 반응하여 페닐아세토글루타민을 생성하며,[14] 페닐아세토글루타민은 레닌으로 배설될 수 있다.
암
췌장암, 간암,[15] [16]흑색종을 포함한 여러 종류의 암세포에서 아르기노숙신산합성효소 발현 부족이 관찰되었다.예를 들어, ASS의 결함은 췌장암의 87%에서 발견되었습니다.따라서 암세포는 세포과정을 위해 충분한 아르기닌을 합성할 수 없기 때문에 식이 아르기닌에 의존해야 한다.아르기닌 데미나아제를 이용한 혈장 아르기닌의 고갈은 [17]생쥐의 종양 퇴행으로 이어지는 것으로 나타났다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
- ^ PDB: 2nz2;Karlberg T, Collins R, van den Berg S, Flores A, Hammarström M, Högbom M, Holmberg Schiavone L, Uppenberg J (March 2008). "Structure of human argininosuccinate synthetase". Acta Crystallographica Section D. 64 (Pt 3): 279–86. doi:10.1107/S0907444907067455. PMID 18323623.
- ^ Freytag SO, Beaudet AL, Bock HG, O'Brien WE (October 1984). "Molecular structure of the human argininosuccinate synthetase gene: occurrence of alternative mRNA splicing". Molecular and Cellular Biology. 4 (10): 1978–84. doi:10.1128/MCB.4.10.1978. PMC 369014. PMID 6095035.
- ^ Ghose C, Raushel FM (October 1985). "Determination of the mechanism of the argininosuccinate synthetase reaction by static and dynamic quench experiments". Biochemistry. 24 (21): 5894–8. doi:10.1021/bi00342a031. PMID 3878725.
- ^ Kumar S, Lennane J, Ratner S (October 1985). "Argininosuccinate synthetase: essential role of cysteine and arginine residues in relation to structure and mechanism of ATP activation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 82 (20): 6745–9. Bibcode:1985PNAS...82.6745K. doi:10.1073/pnas.82.20.6745. PMC 390763. PMID 3863125.
- ^ a b Goto M, Omi R, Miyahara I, Sugahara M, Hirotsu K (June 2003). "Structures of argininosuccinate synthetase in enzyme-ATP substrates and enzyme-AMP product forms: stereochemistry of the catalytic reaction". The Journal of Biological Chemistry. 278 (25): 22964–71. doi:10.1074/jbc.M213198200. PMID 12684518.
- ^ a b c Husson A, Brasse-Lagnel C, Fairand A, Renouf S, Lavoinne A (May 2003). "Argininosuccinate synthetase from the urea cycle to the citrulline-NO cycle". European Journal of Biochemistry. 270 (9): 1887–99. doi:10.1046/j.1432-1033.2003.03559.x. PMID 12709047.
- ^ a b c Karlberg T, Collins R, van den Berg S, Flores A, Hammarström M, Högbom M, Holmberg Schiavone L, Uppenberg J (March 2008). "Structure of human argininosuccinate synthetase". Acta Crystallographica Section D. 64 (Pt 3): 279–86. doi:10.1107/S0907444907067455. PMID 18323623.
- ^ a b Lemke CT, Howell PL (December 2001). "The 1.6 A crystal structure of E. coli argininosuccinate synthetase suggests a conformational change during catalysis". Structure. 9 (12): 1153–64. doi:10.1016/S0969-2126(01)00683-9. PMID 11738042.
- ^ a b c d e f Haines RJ, Pendleton LC, Eichler DC (2011). "Argininosuccinate synthase: at the center of arginine metabolism". International Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2 (1): 8–23. PMC 3074183. PMID 21494411.
- ^ Morris SM (2002). "Regulation of enzymes of the urea cycle and arginine metabolism". Annual Review of Nutrition. 22: 87–105. doi:10.1146/annurev.nutr.22.110801.140547. PMID 12055339.
- ^ Mun GI, Boo YC (April 2012). "A regulatory role of Kruppel-like factor 4 in endothelial argininosuccinate synthetase 1 expression in response to laminar shear stress". Biochemical and Biophysical Research Communications. 420 (2): 450–5. doi:10.1016/j.bbrc.2012.03.016. PMID 22430140.
- ^ Haines RJ, Corbin KD, Pendleton LC, Eichler DC (July 2012). "Protein kinase Cα phosphorylates a novel argininosuccinate synthase site at serine 328 during calcium-dependent stimulation of endothelial nitric-oxide synthase in vascular endothelial cells". The Journal of Biological Chemistry. 287 (31): 26168–76. doi:10.1074/jbc.M112.378794. PMC 3406701. PMID 22696221.
- ^ Häberle J, Pauli S, Linnebank M, Kleijer WJ, Bakker HD, Wanders RJ, Harms E, Koch HG (April 2002). "Structure of the human argininosuccinate synthetase gene and an improved system for molecular diagnostics in patients with classical and mild citrullinemia". Human Genetics. 110 (4): 327–33. doi:10.1007/s00439-002-0686-6. PMID 11941481. S2CID 267227.
- ^ Devlin TM (2002). Textbook of biochemistry: with clinical correlations. New York: Wiley-Liss. p. 788. ISBN 0-471-41136-1.
- ^ Wu L, Li L, Meng S, Qi R, Mao Z, Lin M (February 2013). "Expression of argininosuccinate synthetase in patients with hepatocellular carcinoma". Journal of Gastroenterology and Hepatology. 28 (2): 365–8. doi:10.1111/jgh.12043. PMID 23339388. S2CID 22969625.
- ^ Yoon JK, Frankel AE, Feun LG, Ekmekcioglu S, Kim KB (2013). "Arginine deprivation therapy for malignant melanoma". Clinical Pharmacology. 5: 11–9. doi:10.2147/CPAA.S37350. PMC 3534294. PMID 23293541.
- ^ Bowles TL, Kim R, Galante J, Parsons CM, Virudachalam S, Kung HJ, Bold RJ (October 2008). "Pancreatic cancer cell lines deficient in argininosuccinate synthetase are sensitive to arginine deprivation by arginine deiminase". International Journal of Cancer. 123 (8): 1950–5. doi:10.1002/ijc.23723. PMC 4294549. PMID 18661517.
