HSPA8

HSPA8
HSPA8
Protein HSPA8 PDB 1atr.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭HSPA8, HS-33, HEL-S-72p, HSC54, HSC70, HSC71, HSP71, HSP73, HSPA10, LAP-1, LAP1, NIP71, 열충격단백질 A(HSp70) 멤버 8
외부 IDOMIM: 600816 MGI: 105384 HomoloGene: 68524 GeneCard: HSPA8
직교체
종인간마우스
엔트레스

3312

15481

앙상블

ENSG00000109971

ENSMUSG00000015656

유니프로트

P11142

P63017

RefSeq(mRNA)

NM_006597
NM_153201

NM_031165
NM_001364480

RefSeq(단백질)

NP_006588
NP_694881

NP_112442
NP_001351409

위치(UCSC)Chr 11: 123.06 – 123.06MbChr 9: 40.8 – 40.81Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

열충격 70 kDa 단백질 8은 열충격 인지 71 kDa 단백질 또는 Hsc70 또는 Hsp73으로도 알려져 있으며 인간에서 열충격 단백질로 11번 염색체의 HSPA8 유전자에 의해 암호화된다.[5] 열충격단백질70 계열과 샤페론 단백질의 일원으로서 새롭게 번역되고 잘못 접힌 단백질의 적절한 접기를 촉진하는 것은 물론 돌연변이 단백질을 안정시키거나 저하시킨다.[5][6] 그것의 기능은 신호 전달, 세포사멸, 자가포진, 단백질 동종, 세포 성장과 분화를 포함한 생물학적 과정에 기여한다.[6][7][8] 그것은 광범위한 암, 신경퇴행성 질환, 세포 노화, 노화와 관련이 있다.[6][7]

구조

이 유전자는 70kDa 열충격단백질 70(Hsp70) 계열의 인코딩이다.[5] Hsp70단백질로서 C단말단백질기질결합영역과 N단자 ATP결합영역을 가지고 있다.[9][10][11] 기질 결합 영역은 2층 β-샌드위치 하위 도메인(SBDβ)과 α-헬리컬 하위 도메인(SBDα) 두 개의 서브 도메인으로 구성되며, 루프 Lα, β로 연결된다. SBDβ는 펩타이드 결합 주머니를 포함하고 SBDα는 기질 결합 분할을 덮는 뚜껑 역할을 한다. ATP 바인딩 영역은 중앙 ATP/ADP 바인딩 포켓에 의해 두 개의 로브로 분할된 네 개의 서브 도메인으로 구성된다. 두 개의 터미널 도메인은 고리 LL,1로 불리는 보존된 지역에 의해 함께 연결되어 있는데, 이것은 모든 불가침 규제에 매우 중요하다. C-단자 맨 끝에 있는 구조화되지 않은 영역은 공동 채권을 위한 도킹 사이트로 여겨진다.[11]

함수

열충격 단백질 70(Hsp70) 계열은 열유도성 및 구성성 표현성 부재를 모두 함유하고 있다. 후자는 열충격 인지 단백질(Hsc)이라고 불린다. Hsc70으로도 알려진 70 kDa 단백질 8은 열충격 인지 하위 그룹에 속한다. 이 단백질은 초기 폴리펩타이드에 결합되어 정확한 단백질 접힘이 용이하다.[5] 비원성 단백질을 적절히 접기 위해 Hsp70 샤페론은 ATP 제어 방식으로 단백질의 소수성 펩타이드 부분과 상호작용한다. 정확한 메커니즘은 여전히 불명확하지만, 적어도 두 가지 대안적인 행동 방식이 있다: 운동 분할과 국소 전개. 운동 분할에서 Hsp70s는 낮은 농도의 자유 기질을 유지하는 사이클에서 기판을 반복적으로 결합하고 방출한다. 이것은 자연 상태로 자유로운 분자가 접히는 것을 허용하면서 효과적으로 집집을 방지한다. 국부적 전개에서 결합 및 해제 사이클은 기질에서 국부적 전개를 유도하여 원상태로 접기 위한 운동장벽을 극복하는데 도움을 준다. 궁극적으로, 단백질 접힘에서 그것의 역할은 신호 전달, 세포 사멸, 단백질 동태, 세포 성장과 분화에서 그것의 기능에 기여한다.[6][7] Hsc70은 세포질 및 리소솜에 국소화하는 것으로 알려져 있는데, 여기서 막을 가로질러 기질 단백질의 전개와 리소솜 루멘으로의 변환을 보조하여 샤페론 매개 자가포기에 참여한다.[12][13] 또한 Hsc70은 이러한 경로를 통해 정상 조건에서 proapoptotic bbc3/PUMA의 저하에도 기여하여 세포절제술을 부여한다.[13]

Hsc70은 또한 세포 주기 전환과 발암에 대한 긍정적인 조절기 역할을 한다. 예를 들어 Hsc70은 G1에서 S상세포 주기 전환의 핵심 당사자인 사이클린 D1의 핵 축적을 규제한다.[14][15]

Hsc70의 또 다른 기능은 셀을 통해 멤브레인 구성요소를 운반하는 동안 클라트린 코팅된 베시클을 분해하는 데 있어 ATPase로서의 기능이다.[5][16] 그것은 코팅된 Vesicle에서 Clathrin을 제거하기 위해 보조와 함께 작동한다. 뉴런에서 시냅토자닌은 또한 복실유니션에 관여하는 중요한 단백질이다.[5] Hsc70은 리소솜 경로에 의해 분해되는 단백질에 선택성을 부여하는 샤페론 매개 자가포기의 핵심 성분이다.[5][16]

Hsc70과 Hsp70 비교

휴먼 HSC70은 휴먼 HSP70(SDSC 워크벤치, Blosom26 디폴트 분석)과 85%의 아이덴티티를 가지고 있다. 과학계는 오래 전부터 hsp70과 hsc70이 세포 역할이 비슷하다고 추정해 왔지만, 이 가정은 불완전했다. Hsc70은 표준 열충격 단백질과 달리 정상 조건에서 샤페론 기능도 수행한 반면, Hsc70은 구성적으로 표현되며 단백질 유비쿼터스화, 분해 등 정상 세포 과정과 관련된 기능을 수행한다.[16][17]

임상적 유의성

Hsp70 멤버 단백질은 중요한 세포성분이다. 정상적인 발생 과정 동안 또는 세포 손상 동안(심장마비와 뇌졸중 동안 허혈-재융성 부상과 같은) 또는 암의 발달과 과정 동안, 세포 수축, 혈장막 표백, 핵 응결, DNA와 핵의 분열과 같은 구조적인 변화를 겪는다. 이것은 뒤이어 포구세포에 의해 빠르게 제거되는 세포사체로 분열되어 염증 반응을 예방한다.[18] 특징적인 형태학적, 생화학적, 분자적 변화로 정의되는 세포사멸의 한 방식이다. 처음에는 "수축 괴사"로 묘사되었고, 그 후 이 용어는 세포 운동학에서 유사 분열 반대 역할을 강조하기 위해 세포 사멸로 대체되었다. 세포사멸의 후기에는 전체 세포가 분열되어 핵 및 세포질 원소를 포함하는 다수의 플라스마 막 경계 세포 사체를 형성한다. 괴사의 초구조적 외형은 상당히 다른데, 주된 특징은 미토콘드리아 붓기, 혈장막파괴, 세포분해 등이다. 사멸은 많은 생리적, 병리적 과정에서 발생한다. 프로그래밍된 세포사멸로서 발생발달 중 중요한 역할을 하며, "원하지 않은" 세포를 제거하는 메커니즘의 역할을 하는 다양한 정상적인 비자발적 과정을 수반한다.

Hsp72를 포함한 Hsp70 멤버 단백질은 카스파제 의존 경로에 작용하여 종양 괴사 인자-α(TNFα), 스타로스포린, 독소루비신 등 세포사멸 유발 물질에 대하여 작용하여 세포사멸을 억제한다. 이 역할은 종양 발생, 신경퇴행, 노쇠와 같은 많은 병리학적 과정에 관여하게 된다. 특히 HSP72의 과다압박은 간세포암, 위암, 대장암, 유방암, 폐암과 같은 일부 암의 발달과 연관되어 있어 이러한 암의 예후 지표로 사용하게 되었다.[7] 종양세포의 Hsp70 수치가 높아지면 복합화에 의해 악성종양성 및 치료에 대한 저항성을 높일 수 있으며, 따라서 온코페탈 단백질과 제품을 안정화시켜 세포내 부위로 운반함으로써 종양세포 증식을 촉진할 수 있다.[19][7] 그 결과 hsp70s를 위한 종양 백신 전략은 동물 모델에서 크게 성공해 임상시험으로 진척됐다.[7] 한 치료법인 Hsp72/AFP 재조합 백신은 마우스 실험에서 AFP 추출 종양에 대한 강력한 보호 면역성을 이끌어냈다. 그러므로, 그 백신은 간세포암을 치료할 가능성이 있다.[7] 로 100세 이상 고령자 열 충격 도전에 직면한에서 관찰된 또는, Hsp70의 overexpression, 심장 근육에 ischemia-reperfusion의 피해, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 무도 병, 척수 소뇌 ataxias고 세포 노화 노화와 같은 신경 변성 질환의 손상을 완화할 수 있다.[19][20] 특히 Hsc70은 앞서 언급한 질환뿐만 아니라 조현병 등 다른 신경정신과 질환에서도 보호 역할을 한다.[21] 이것의 보호 역할은 보다 넓은 보호자 상호작용의 핵심 하위 네트워크에서 HSPA8과 함께 다른 HSPA70 단백질과 함께 다른 HSPA8을 식별한 연구에서 더욱 강조되었다. 이 상호작용은 노화된 뇌와 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병 환자의 뇌에서 억제된다.[22]

상호작용

Hsc70은 40kDa(Hsp40), 90kDa(Hsp90), hsc70 상호작용 단백질(HIP), hsc70-hsp90 조직단백질(HOP), Bcl2 연관 아타노제1단백질(BAG1)과 상호 작용하여 샤페론 콤플렉스를 형성한다.[12]

HSPA8은 또한 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

참조

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추가 읽기

외부 링크

  • 미국 국립 의학 도서관의 Hsc70+단백질 (MesH)
  • PDBe-KB는 71kDa 단백질을 인지하는 인간 열 충격에 대해 PDB에서 사용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요를 제공한다.