DNAJA3
DNAJA3
DnaJ homological subfamily A멤버 3 미토콘드리아(Thomochondrial, TID1)는 인간에서 16번 염색체의 DNAJA3 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7] 이 단백질은 DNAJ/Hsp40 단백질군에 속하며, Hsp70 샤페론 단백질을 결합·활성화시켜 단백질 접힘, 분해, 복잡한 조립을 하는 것으로 알려져 있다.[6][7][8] 미토콘드리아 단백질로서 세포 이동, 성장, 사망 등의 세포 과정뿐만 아니라 막 전위 및 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 무결성 유지에 관여한다.[6][7][9][10][11] 나아가 신경퇴행성질환, 염증성질환, 암 등 광범위한 질병과 연관되어 있다.[7][9][11][12]
구조
DNAJ/Hsp40 단백질 계열의 일원으로서 DNAJA3에는 보존된 DnaJ 도메인이 포함되어 있는데, 여기에는 Hsp70과 상호 작용하여 코커페론 기능을 수행하는 HPD 모티브가 포함되어 있다.[6][7][8][9][10] DnaJ 영역은 두 나선 사이에 위치한 히스티딘, 프롤라인, 아스파르트산의 3중주를 포함하는 사차원 영역으로 구성되어 있다. 또한 이 단백질에는 글리신/페닐알라닌(G/F) 리치 링커 부위와 아연 핑거 반복과 유사한 중심 사이스테인이 풍부한 부위가 들어 있는데, 두 가지 모두 타입 I DNAJ 분자 샤페론의 특징이다.[8][9][10] N단자에서의 미토콘드리아 표적 배열은 단백질의 국산화 과정을 미토콘드리아 매트릭스로 유도한다.[8][9][10]
DNAJA3는 대안으로 분할된 두 가지 형태, 즉 43kDa의 긴 이소 형태와 40kDa의 짧은 이소 형태를 가지고 있다.[6][7][9][12] 긴 이소폼은 짧은 이소폼에 비해 C단자에 33개의 잔류물을 추가로 함유하고 있으며, 이 부위는 긴 이소폼이 막 전위를 조절하는 것을 방해할 것으로 예측된다.[7]
함수
DNAJA3는 DNAJ/Hsp40 단백질 계열의 일원으로, Hsp70 체패론의 ATPase 활성을 자극하고 단백질 접힘, 분해, 다단백질 복합체 조립에 중요한 역할을 한다.[6][7][8] DNAJA3는 미토콘드리아에 국부화하여 미토콘드리아 Hsp70 샤페론(mtHsp70)과 상호 작용하여 샤페론 시스템을 수행한다.[6][7] 이 단백질은 mtDNA를 유지하기 위한 메커니즘은 아직 알려져 있지 않지만 복잡한 I 집계의 규제를 통해 mtDNA의 균일한 분포와 mtDNA의 무결성을 유지하는 데 중요하다.[7] 그런 다음 이 기능들은 DNAJA3가 DRP1을 통한 미토콘드리아 핵분열과 세포 이동, 성장, 증식, 분화, 노화, 사멸과 같은 세포 과정을 중재할 수 있도록 한다.[6][7][9][10][11] 그러나, DNAJA3의 두 등소 형태는 세포 생존과 관련되어 있지만, 두 개의 반대되는 결과에도 영향을 미치는 것으로 관찰된다. 프로포토틱스 롱 이소폼은 미토콘드리아에서 시토크롬 C 방출을 자극하고 카스파아제 활성화를 유도하는 반면, 안티포토틱스 쇼트 이소폼은 시토크롬 C 방출을 막아 사포화를 유도한다.[7][11] 신경근 접합에서는 오직 짧은 이소성형만이 효율적인 시냅스 전달을 위해 아세틸콜린 수용체를 구성한다.[7] 두 개의 이소형식은 또한 그들의 특정한 미토콘드리아 국산화에서도 서로 다른 기능을 부분적으로 설명할 수 있다.[7][11]
미토콘드리아에 대한 국산화 이전에 DNAJA3는 일시적으로 시토솔에 보존되는데, 여기서도 시토솔 단백질과 상호작용을 할 수 있고 이러한 단백질을 운반하는 기능을 할 수 있다.[8][11]
임상적 유의성
이 단백질은 피부암, 유방암, 대장암 등 여러 암에 관여한다.[12] ErbB2와 p53 종양 억제 단백질 등 종양 유발 단백질과의 상호작용을 통한 종양 억제 핵심 플레이어다.[6][8] 저산소 조건에서 DNAJA3는 MDM2와 같은 유비쿼티틴 리깅스를 통해 p53 복합체 조립이나 개조 등에 직접 영향을 미치거나 간접적으로 유비쿼티비닐 p53을 이용할 수 있다. 더욱이 세포 내 세포사멸을 유도하기 위해서는 p53과 DNAJA3가 모두 미토콘드리아에 존재해야 한다.[8] 머리와 목의 편평한 세포암(HNSC) 암에서 DNAJA3는 EGFR을 완화하고 신호 경로 하류인 AKT를 감소시킴으로써 세포증식, 앵커리지 독립 성장, 세포 운동성, 세포 침입을 억제한다.[12] 따라서 DNAJA3의 발현과 기능을 촉진하는 치료법은 종양의 제거에 크게 도움이 될 수 있다.[8]
또한 DNAJA3는 mtHsp70과 연계하여 미토콘드리아 단백질을 보호하고 미토콘드리아 형태학을 매개하는 주요 역할 때문에 파킨슨병 같은 신경퇴행성 질환에 연루되어 있다.[7][9] 또 다른 질환인 건선은 만성 염증성 피부질환으로, 그 결과 MK5의 활성화, HSP27의 인산화 증가, 액틴 시토스켈레톤 조직 증가, 과염성 피부 등이 발생한다.[11]
상호작용
DNAJA3는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.
참조
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