유비퀴틴활성화효소
Ubiquitin-activating enzyme| 유비퀴틴활성화효소 | |||||||||
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 효모유비퀴틴활성화효소 E1/[1]유비퀴틴복합체의 결정구조. | |||||||||
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| EC 번호 | 6.2.1.45 | ||||||||
| CAS 번호 | 74812-49-0 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 엔트리 | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEGG 엔트리 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사 경로 | ||||||||
| 프라이머리 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBum | ||||||||
| 진 온톨로지 | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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E1 효소로도 알려진 유비퀴틴 활성화 효소는 유비퀴티네이션 반응의 첫 번째 단계를 촉매하는데, 유비퀴티네이션 반응은 프로테아솜을 통해 단백질을 분해하는 것을 목표로 할 수 있습니다.표적 단백질에 대한 유비퀴틴 또는 유비퀴틴 유사 단백질의 공유 결합은 진핵 [2]생물에서 단백질 기능을 조절하는 주요 메커니즘이다.세포 분열, 면역 반응 및 배아 발달과 같은 많은 과정들은 또한 유비퀴틴과 유비퀴틴 [2]유사 단백질에 의한 번역 후 변형에 의해 조절된다.
유비퀴티네이션(유비퀴티플레이션)
유비퀴틴 활성화 효소(E1)는 유비퀴티네이션 프로세스를 시작합니다(그림 1).E1 효소는 ATP와 함께 유비퀴틴 단백질에 결합합니다.그리고 나서 E1 효소는 유비퀴틴 운반체 또는 결합 단백질이라고 불리는 두 번째 단백질로 유비퀴틴 단백질을 전달합니다.E2 단백질은 유비퀴틴 단백질 연결효소(E3)와 복합체이다.이 유비퀴틴 단백질 연결효소는 어떤 단백질이 태그를 붙여야 하는지 인식하고 유비퀴틴이 그 단백질로 전달되는 것을 촉매한다.이 경로는 표적 단백질이 [3]유비퀴틴의 완전한 사슬을 가질 때까지 반복됩니다.
구조 및 메커니즘
유비퀴티네이션 캐스케이드 시작 시 E1 효소(그림2)는 ATP-Mg와2+ 유비퀴틴과 촉매제 유비퀴틴 C 말단 아실 아데닐화를 결합한다.[4]다음 단계에서는 E1 효소의 촉매 시스테인(그림3)이 아실 치환을 통해 유비퀴틴-AMP 복합체를 공격하여 티오에스테르 결합과 AMP 이탈기를 [2]동시에 생성한다.마지막으로 E1-유비퀴틴 착체는 E2 촉매 시스테인이 E1-유비퀴틴 [5]착체의 이면을 공격하는 트란스티오에스테르화 반응을 통해 E2 효소에 유비퀴틴을 전달한다.그러나 E1 및 E2 효소가 서로 [5]결합하기 위해 일련의 배좌변화를 겪는 중간 복합체를 형성하기 때문에 트란스티오에스테르화 과정은 매우 복잡하다.
이 메커니즘을 통해 E1 효소는 두 개의 유비퀴틴 분자에 결합된다.이 2차 유비퀴틴은 마찬가지로 아데닐화되지만 앞에서 설명한 것과 같은 티오에스테르 복합체를 형성하지 않는다.2차 유비퀴틴의 기능은 거의 알려지지 않았지만,[2] E1 효소에서 볼 수 있는 구조 변화를 촉진할 수 있다고 믿어진다.
![Figure 1. shows the sequence of how the ubiquitin activating enzyme attaches to ATP and the ubiquitin substrate. It also shows how two ubiquitin substrates can be bound at one time.[6]](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/01/Ubiquitin-activating_enzyme_bound_to_ATP_and_ubiquitin_substrate.png/300px-Ubiquitin-activating_enzyme_bound_to_ATP_and_ubiquitin_substrate.png)
그림 1은 유비퀴틴 활성화 효소가 ATP와 유비퀴틴 기질에 어떻게 부착되는지를 보여준다.또한 두 개의 유비퀴틴 기질을 동시에 [6]결합할 수 있는 방법도 보여줍니다.
![Figure 2. E1 protein binds a molecule of ubiquitin in each of two identical active sites (highlighted). The important residues, Cysteine and Arginine, are labeled in red.[2]](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/91/Ubiquitin_activating_enzyme_cysteine_highlighted.png/300px-Ubiquitin_activating_enzyme_cysteine_highlighted.png)
그림 2. E1 단백질은 두 개의 동일한 활성 부위 각각에 유비퀴틴 분자를 결합시킨다(강조).중요한 잔류물인 시스테인과 아르기닌은 [2]빨간색으로 표시되어 있습니다.
![Figure 3. Close-up view of the unbound active site. Arg (603) is believed to recharge the catalytic Cys (600) once ubiquitin has been transferred to the E2 enzyme.[2]](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/36/Cys_and_Arg_active_site_of_ubiquitin_activating_enzyme.png/300px-Cys_and_Arg_active_site_of_ubiquitin_activating_enzyme.png)
그림 3바인딩되지 않은 활성 사이트의 확대 보기입니다.Arg(603)는 유비퀴틴이 E2 [2]효소로 전달되면 촉매 Cys(600)를 재충전하는 것으로 여겨진다.
그림 4E1에 대한 유비퀴틴 및 후속 유비퀴틴 결합의 아데닐화를 위한 전체 메커니즘.
유비쿼티플레이션 시스템의 개략도.
![Figure 1. shows the sequence of how the ubiquitin activating enzyme attaches to ATP and the ubiquitin substrate. It also shows how two ubiquitin substrates can be bound at one time.[6]](/wiki/File:Ubiquitin-activating_enzyme_bound_to_ATP_and_ubiquitin_substrate.png)
![Figure 2. E1 protein binds a molecule of ubiquitin in each of two identical active sites (highlighted). The important residues, Cysteine and Arginine, are labeled in red.[2]](/wiki/File:Ubiquitin_activating_enzyme_cysteine_highlighted.png)
![Figure 3. Close-up view of the unbound active site. Arg (603) is believed to recharge the catalytic Cys (600) once ubiquitin has been transferred to the E2 enzyme.[2]](/wiki/File:Cys_and_Arg_active_site_of_ubiquitin_activating_enzyme.png)
아이소자임
다음 유전자는 유비퀴틴 활성화 효소를 코드한다.
질병 관련성
유비퀴틴-단백질 시스템은 세포 내에서 적절한 단백질 분해에 중요하다.이 시스템의 기능 장애는 세포의 항상성을 교란시키고 다수의 장애를 초래할 수 있다.정상적으로 기능하는 세포에서 유비퀴틴 또는 유비퀴틴 유사 단백질과 표적 단백질의 공유 결합은 표적 단백질의 표면을 변화시킨다.이러한 유비쿼티드 단백질은 단백질 분해 경로 [7]및 비단백질 경로에 의해 분해될 수 있다.이 시스템이 오작동하면 암, 당뇨병, 뇌졸중, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장질환, 자가면역 갑상선염, 염증성 관절염, 루푸스 [7]등 수많은 유전 및 후천성 질환이 발생할 수 있습니다.
UBE1 및 X-연관 유아척수근위축증(XL-SMA)의 미센스
유비퀴틴-단백질 경로와 관련된 다양한 장애 중에는 X-결합 유아척수근위축증(XL-SMA)[8]이 있다.치명적인 소아장애는 전방 뿔세포의 상실과 유아 사망과 관련이 있다.임상적 특징으로는 저혈압, 유륜 및 다발성 선천성 수축이 있다.대규모 돌연변이 분석에서, 6개의 XL-SMA 패밀리의 스크리닝은 두 패밀리에서 두 개의 새로운 미스센스 돌연변이와 다른 세 패밀리에서 새로운 동의어인 C→T 치환을 나타내는 결과를 제공했다.검출된 모든 돌연변이는 UBE1 유전자(유비퀴틴 활성화 효소를 코드하는 유전자)의 엑손 15에 위치하여 가족 내 질병과 분리되는 것으로 관찰되었다.간단히 말해, UBE1 미센스는 축삭 구조 및 신경 유지에 관여하는 단백질인 기가소닌과 함께 교란된 복합 건물을 초래할 수 있다.이는 미세관 관련 단백질 1B(MAP1B)의 분해 장애를 초래할 수 있으며, 결과적으로 MAP1B 단백질이 축적되어 신경 [8]세포사를 증가시킬 수 있다.따라서, UBE1의 돌연변이는 XL-SMA 개인의 유전적 결함의 원인으로 의심된다.
레퍼런스
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- ^ a b c d e f Schulman BA, Harper JW (May 2009). "Ubiquitin-like protein activation by E1 enzymes: the apex for downstream signalling pathways". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 10 (5): 319–31. doi:10.1038/nrm2673. PMC 2712597. PMID 19352404.
- ^ Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE (July 2006). "Protein degradation by the ubiquitin-proteasome pathway in normal and disease states" (PDF). Journal of the American Society of Nephrology. 17 (7): 1807–19. doi:10.1681/ASN.2006010083. PMID 16738015.
- ^ Tokgöz Z, Bohnsack RN, Haas AL (May 2006). "Pleiotropic effects of ATP.Mg2+ binding in the catalytic cycle of ubiquitin-activating enzyme". The Journal of Biological Chemistry. 281 (21): 14729–37. doi:10.1074/jbc.M513562200. PMID 16595681.
- ^ a b Lee I, Schindelin H (July 2008). "Structural insights into E1-catalyzed ubiquitin activation and transfer to conjugating enzymes". Cell. 134 (2): 268–78. doi:10.1016/j.cell.2008.05.046. PMID 18662542.
- ^ 이 수치는 "유비퀴틴 활성화 효소의 메커니즘:Arthur Haas의 "운동과 평형 분석"입니다.Haas AL, Rose IA (September 1982). "The mechanism of ubiquitin activating enzyme. A kinetic and equilibrium analysis". The Journal of Biological Chemistry. 257 (17): 10329–37. PMID 6286650.
- ^ a b Wang J, Maldonado MA (August 2006). "The ubiquitin-proteasome system and its role in inflammatory and autoimmune diseases" (PDF). Cellular & Molecular Immunology. 3 (4): 255–61. PMID 16978533.
- ^ a b Ramser J, Ahearn ME, Lenski C, et al. (January 2008). "Rare Missense and Synonymous Variants in UBE1 Are Associated with X-Linked Infantile Spinal Muscular Atrophy". American Journal of Human Genetics. 82 (1): 188–93. doi:10.1016/j.ajhg.2007.09.009. PMC 2253959. PMID 18179898.
