클러스터링
Clusterin
클러스터린(apolipoprotein J)은 75 - 80 kDa의 이황화물 연계 이질화합성 단백질로 세포 이물질의 간극 및 세포사멸과 관련이 있다.[5] 인간에게 있어서, 클러스터린은 8번 염색체에 있는 CLU 유전자에 의해 암호화된다.[6] CLU는 분비된 단백질의 단백질 접힘을 돕는 역할을 하는 분자 체퍼론이며, 그것의 세 가지 이소 형태는 친 또는 반독성 과정에 미분적으로 관여되어 왔다. 이 기능을 통해 CLU는 신경퇴행성질환, 암, 염증성질환, 노화 등 산화스트레스와 관련된 많은 질병에 관여하게 된다.[7][8][9]
구조
CLU 유전자는 9개의 exon을 포함하고 있으며 첫 번째 exon에서 번갈아 분할된 3개의 exon 형식을 나타낸다.[7] 인코딩된 단백질 이소는 다른 세포하 구획에 모두 국소화된다. 하나는 핵에 국소화된다. 다른 하나는 세포질에 국소화된다. 그리고 세 번째는 세포에서 분비된다.[7][9] 그들은 또한 반대되는 기능을 수행한다: 핵 CLU는 Ku70을 결합하여 BAX를 방출하고 사멸을 유도하는 반면, 세포질 및 분비물 이소 형태는 사멸을 억제한다.[7][8] 핵 이소폼은 49 kDa 단백질을 암호화하고, 주요 유전자 대본인 분비물 이소폼은 성숙 후 75-80 kDa 단백질(글리코실화, 분비물, 조광화)을 암호화하고 있다.[7][8] 성숙한 단백질은 40 kDa α-와 β-체인의 2개의 아유니트로 구성된 449-레시듀, 이황화연계 글리코프로틴이다.[7][8][9]
함수
클라스틴은 램 레테 고환액에서 처음으로 확인되었는데, 거기서 쥐의 톱톨리 세포와 홍반으로 군집한 흔적이 나타났기 때문에 그 이름이 붙여졌다.[10]
CLU는 작은 열충격 단백질 계열로 분자 샤페론 계열이다. 세포내 단백질을 돕는 대부분의 다른 세포내 단백질과 달리, CLU는 ATP에 의존하지 않는 방식으로 분비된 단백질의 접기를 용이하게 하는 골기 세포다.[9] 이 유전자는 종에서 보존율이 높고 단백질은 많은 조직과 장기에 널리 분포하며, 지질 이동, 막 재활용, 세포 접착, 프로그램된 세포 사망, 보완적 세포 용해 등 많은 생물학적 과정에 참여한다.[7][8][9] 분비물 CLU 이소폼의 과도한 압착은 화학요법, 방사선요법 또는 안드로겐/에스트로겐 고갈과 같은 세포 스트레스에 의해 유도된 세포사멸로부터 세포를 보호한다. CLU는 미토콘드리아 막에 대한 BAX 억제, 인산염리노시톨 3-키나제/단백질키나제 B 경로 활성화, 세포외 신호조절키나제(ERK) 1/2 신호 및 매트릭스 야금화효소-9 표현, 혈관신생 촉진, ngiogenesis의 조정 등 여러 가지 방법으로 세포 생존을 촉진한다.Uclear factor 카파 B(NF-164B) 경로. 한편, 그것의 하향 조정은 p53 활성화를 허용하고, 이것은 현재 Bcl-2 가족의 원액복제:항복제 비율을 왜곡하여 미토콘드리아 기능장애와 세포사멸을 초래한다. p53은 또한 원액복제 폭포를 더욱 촉진하기 위해 미토콘드리아 CLU를 전사적으로 억제할 수도 있다.[7]
임상 연관성
두 개의 독립적인 게놈 전체 연관성 연구는 클러스터린 유전자 내의 SNP와 알츠하이머병에 걸릴 위험 사이의 통계적 연관성을 발견했다. 추가 연구는 이미 알츠하이머병을 앓고 있는 사람들의 혈액 속에 더 많은 클러스터린이 들어 있고, 혈액 속의 클러스터린 수치는 알츠하이머병을 앓고 있는 사람들의 더 빠른 인지 저하와 관련이 있다고 제안했지만, 클러스터린 수치가 알츠하이머병의 시작을 예측했다는 것을 발견하지는 못했다.[11][12][13][14] 알츠하이머병 외에도 CLU는 헌팅턴병 등 다른 신경퇴행성 질환에 관여하고 있다.[8]
CLU는 BAX-KLU70 결합을 촉진하여 종양세포를 촉진하고 결과적으로 BAX가 외부 미토콘드리아 막으로 국소화하여 세포사멸을 촉진할 수 있다. 투명한 세포신세포암에서 CLU는 ERK 1/2 신호전달과 매트릭스 메탈펩티다아제-9 발현을 조절하여 종양세포의 이동, 침입, 전이를 촉진하는 기능을 한다. 상피 난소암에서 CLU는 혈관신생과 내화학성을 촉진하는 것으로 관찰되었다. 종양 세포에서 다운플레이 사멸에 CLU가 참여하는 다른 경로로는 PI3K/AKT/mTOR 경로와 NF-118B 경로가 있다. 종양 세포 생존을 강화하기 위해 조절된 CLU 수준을 특징으로 하는 대부분의 다른 암과는 달리, 고환 정맥종은 조절된 CLU 수준을 특징으로 하여 화학요법 치료에 대한 민감도를 높일 수 있다. 다른 암 CLU는 유방암, 췌장암, 간세포암, 흑색종과 관련이 있다.
암발달에 있어 그것의 주요 역할에서 분명히 알 수 있듯이, CLU는 종양의 성장과 화학적 저항력을 퇴치하는 치료목표 역할을 할 수 있다. 연구 결과 CLU의 억제가 종양세포를 죽이기 위한 화학요법제의 효과를 높인 것으로 나타났다.[7] 특히 CLU mRNA 대본을 차단하는 항이소성 올리고뉴클레오티드인 커스티르센은 거세 저항성 전립선암에서 열충격 반응을 억제해 열충격 단백질 90(HSP90) 억제제 활성을 강화했으며 현재 임상 3상 시험을 진행 중이다.[7][9]
CLU 활동은 C형 간염과 같은 전염병에도 관여한다. CLU는 C형 간염 바이러스 감염의 스트레스에 의해 유발되어 포도당 조절에 지장을 준다. 이어 체퍼론 단백질은 C형 간염 바이러스 어셈블리의 핵심과 NS5A 단위를 안정화시켜 도움을 준다.[9] 신장 내 CLU 표현은 판코니 증후군의 주요 원인인 신피질 낭포증과 같은 신장 질환에도 역할을 한다.[8] CLU는 위의 질병 외에도 노화, 글루머론염, 아테롬성 동맥경화증, 심근경색 등 산화적 손상에 따른 다른 질환과 연계되어 왔다.[8][9]
상호작용
CLU는 ku70과 상호작용하는 것으로 나타났다.[7]
참조
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외부 링크
- 미국 국립 의학 라이브러리 클러스터링(MSH)
- 아폴리포프로테인과 응용연구
