ATG8

ATG8
자동포기 관련 단백질 8
1ugm bio r 500.jpg
미세관류 관련 단백질 라이트 체인 3의 결정 구조로, 사카로마이오스 세레비시아아 atg8의 포유류 호몰로게이션이다.[1]
식별자
유기체S. 세레비시아계 변종 S288c (베이커의 효모)
기호앳8
Alt. 기호Apg8, Auto7, Cvt5
엔트레스852200
RefSeq(mRNA)NM_001178318
RefSeq(프로토콜)NP_009475
유니프로트P38182
기타자료
염색체VII: 0.16 - 0.16Mb

자동포기 관련 단백질 8(Atg8)은 자기포자극막 형성에 필요한 유비퀴틴 유사 단백질이다. 유비퀴틴과 같은 결합 시스템을 통해 Atg8의 자가포자막으로의 과도적 결합은 진핵생물의 자가포자기에 필수적이다. Even though there are homologues in animals (see for example GABARAP, GABARAPL1, GABARAPL2, MAP1LC3A, MAP1LC3B, MAP1LC3B2, and MAP1LC3C), this article mainly focuses on its role in lower eukaryotes such as Saccharomyces cerevisiae.

구조

atg8은 아미노산 117개의 모노머로 분자량은 13,6kDa이다. 5 가닥의 β-시트(β-시트)로 구성되며, 한쪽은 α-헬리크 2개, 다른 한쪽은 α-헬릭스 1개로 둘러싸여 있으며 보존된 GABARAP 도메인을 보여준다.[2] atg8은 유비퀴틴에 대한 명확한 서열 호몰로지를 보여주지 않지만, 그것의 결정 구조는 보존된 유비퀴틴처럼 접힌 접힌 것을 보여준다.[3][4]

함수

자동포기서

Atg8은 자가포기에 관련된 주요 분자 성분 중 하나로, 대분자와 유기체의 리소솜/바쿠올 의존적 이전을 매개하는 세포 과정이다.[5] 오토파기는 영양소 고갈이나 라파마이신 치료 시 유도되며 ATG8을 포함해 지금까지 알려진 30개 이상의 오토파기 관련(ATG) 유전자의 반응으로 이어진다. ATG 단백질이 정확히 어떻게 조절되는지는 아직 조사 중이지만, 탄소 및 질소 공급원의 가용성에 대한 모든 신호가 TOR 신호 전달 경로에 수렴되고 ATG 단백질이 이 경로의 다운스트림 이펙터라는 것은 분명하다.[6] 영양소 공급량이 충분한 경우 TOR 신호 경로 하이퍼인산염은 특정 Atg 단백질을 생성하여 자가포자극 형성을 억제한다. atg 단백질의 활성화를 통해 단백질 변형과 전사적 수준의 atg 단백질의 활성화를 통해 기아 자동포기가 유도된 후.

atg8은 특히 매크로오토파게이에서 중요하다. 매크로오토파기는 이른바 자기소포좀인 시토솔의 일부를 분리하는 이중 메모리 밀폐된 베시클의 형성으로 특징지어진다. 이러한 자기소개체의 외부막은 이후 리소솜/바쿠올과 결합하여 분해될 예정인 단일막간(자율체)을 방출한다.[5] 이 과정에서 Atg8은 특히 자동포자극 성숙(지질)에 중요하다.[7]

대부분의 Atg 단백질과 마찬가지로 Atg8은 영양소가 풍부한 조건에서 세포질, PAS에서 국부화되지만 자가포착 유도의 경우 막과 연관된다. 그런 다음 자기소개 핵, 즉 PAS(Pagophore-assembly site)의 현장에 국부화한다.[2] 포고포레 핵은 atg 단백질의 집합과 PAS에 3급 인산염 3-키나제 복합체의 축적을 요구한다. 이후 Atg8과 다른 자가포장 관련 단백질의 모집은 아마도 막 곡률의 추진력을 제공함으로써, 합치된 방식으로 복실 팽창을 촉발한다고 생각된다.[8] Atg8의 멤브레인 지질인산화다닐타놀라민의 과도적 결합은 포고포어의 돌연변이가 자가포자성 형성의 결함으로 이어지기 때문에 포고포어의 확장에 필수적이다.[9] 자포자기의 양쪽에 대칭적으로 분포하며, atg8의 양과 vesicle 크기 사이에 정량적 상관관계가 있다고 가정한다.[10][11][12][13]

자폐증축을 마친 후 자가포좀은 리소솜과의 융접 준비가 완료되고 앳그8은 재활용을 위해 막에서 방출할 수 있거나(아래 참조) 삼촌을 남겨두면 자가포솜에서 분해될 수 있다.

또한 ATG8은 Cvt(Cytoplasm-to-vacuole targeting) 경로라고 하는 다른 자동포기 관련 프로세스에도 필요하다.[14] 이 효모 특유의 과정은 영양소가 풍부한 조건에서 구성적으로 작용하며 아미노펩티다아제 1과 같은 하이드롤레이스를 선택적으로 효모 바쿠올에 운반한다. 또한 Cvt 경로에는 Cvt vesicle의 형성을 위해 PAS에 국부화된 Atg8이 필요하며, 이 형성은 분해에 필요한 하이드롤을 전달하기 위해 Vacuole과 융합된다.

변환 후 수정 및 규제 주기

atg8은 세포질에서 막과 관련된 형태로 존재한다.[15] 멤브레인 연결은 Atg8과 플라즈마 막의 지질 성분인 인산염다닐타놀아민(PE)을 결합하여 이루어진다. 지질화라고 불리는 이 변환 후 수정 과정은 ATG7, ATG3, ATG12 복합체뿐만 아니라 (카스파제 계열에 해당) 시스테인 프로테아제 ATG4로 구성된 Atg8 결합 시스템에 의해 수행된다.[16]

Atg8 결합 시스템은 유비쿼터스 시스템과 유사하게 작동한다. 그러나 유비퀴틴 유사 단백질(Ubl)이 PE로 전이되는 것은 Atg8 그 자체인 반면, ATG7은 E1 효소처럼, ATG3는 E2 효소처럼, ATG12-ATG5 복합체는 E3 리기아제처럼 기능한다.

지질화 과정은 ATG4 의존적 Atg8의 마지막 C-단자 아미노산 잔류물의 변환 후 분할에 의해 시작된다. 분할 후 Atg8은 C-단자 글리신 잔류물(Gly 116)을 노출하며, 다음 단계에서 PE를 결합할 수 있다. 첫 번째 단계에서, Atg8의 글리116 잔여물은 ATP 의존적인 방식으로 티오에스터 결합을 통해 ATG7의 시스틴 잔여물에 결합된다. 두 번째 단계 동안, Atg8은 동일한 유형의 티오에스터 결합을 가정하여 Atg3로 전송된다. 마지막으로 Atg8은 Atg3에서 분리되고 아미드 결합을 통해 아민 PE의 아민 헤드 그룹과 결합된다. 이 최종 단계는 ATG5-ATG12 복합체에 의해 촉진되고 자극되는 것으로 밝혀졌다.[17]

Atg5와 Atg12는 원래 ATG7과 Atg10을 통해 ATG12와 ATG5의 결합을 촉진하는 또 다른 Ubl 결합 시스템의 일부로 식별되었다. 이것은 ATG12와 Atg8 결합 시스템이 실제로 상호의존적이라는 것을 암시한다.

포유동물의 동음이의어

상위 eukaryotes Atg8은 효모에서와 같이 하나의 유전자에 의해 암호화되지 않고 멀티게네 계열에서 파생된다. 그것의 동음이의어 중 4개는 이미 포유류 세포에서 확인되었다.

그[18] 중 하나가 미세관 관련 단백질 1 LC8의 라이트 체인인 LC3(MAP1LC3A)인데, LC3는 자가포자막으로 국소화가 가능한 활성 형태로 전환하기 위해 단백질 분해와 지질화가 필요하다. 효모의 상황과 마찬가지로 LC3의 활성화 과정은 호르몬에 대한 반응뿐만 아니라 영양소 고갈에 의해 유발된다.[11]

포유류 LC3 이소폼은 보존된 Ser/Thr12를 함유하고 있는데, 이는 단백질 키나제 A에 의해 인산염되어 자가포기/미토파기 참여를 억제한다.[19]

고 골지 v-SNARE GOS-28과 상호 작용하는 NSF(N-ethylmaleimide-sensitive 인자)ATPase 활동을 자극하여, GABARAP(γ-aminobutyric 산성형 A수용체 관련된 proteintra-golgi 소포 운송에 중요한 역할을 한다 다른 homologues 있는 수송률 GATE-16(16kDa의 Golgi-associated ATP아제 강화제)[20].[21][22])에 GAB의 클러스터링을 용이하게 한다.AA 수용체들은 마이크로 관과 결합한다.

세 가지 단백질은 모두 그들이 혈장 막에 립을 바르고 국부화 되는 단백질 활성화 과정이 특징적이다. 단, GATE-16과 GABARAP 막 연결은 미립형이라도 가능한 것 같다. LC3, GABARAP 및 GATE-16 외에 가장 최근에 그러나 덜 특징적인 포유류 호몰로뉴는 ATGL8이다. 포유류 ATG4 호몰로로그 중 하나인 HATG4A와의 상호작용을 제외하면 실제 활성화 과정에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.[23]

참고 항목

참조

  1. ^ PDB: 1UGM; Sugawara K, Suzuki NN, Fujioka Y, Mizushima N, Ohsumi Y, Inagaki F (July 2004). "The crystal structure of microtubule-associated protein light chain 3, a mammalian homologue of Saccharomyces cerevisiae Atg8". Genes to Cells. 9 (7): 611–8. doi:10.1111/j.1356-9597.2004.00750.x. PMID 15265004.
  2. ^ a b Geng J, Klionsky DJ (September 2008). "The Atg8 and Atg12 ubiquitin-like conjugation systems in macroautophagy. 'Protein modifications: beyond the usual suspects' review series". EMBO Reports. 9 (9): 859–64. doi:10.1038/embor.2008.163. PMC 2529362. PMID 18704115.
  3. ^ Sugawara K, Suzuki NN, Fujioka Y, Mizushima N, Ohsumi Y, Inagaki F (July 2004). "The crystal structure of microtubule-associated protein light chain 3, a mammalian homologue of Saccharomyces cerevisiae Atg8". Genes to Cells. 9 (7): 611–8. doi:10.1111/j.1356-9597.2004.00750.x. PMID 15265004.
  4. ^ Suzuki NN, Yoshimoto K, Fujioka Y, Ohsumi Y, Inagaki F (July 2005). "The crystal structure of plant ATG12 and its biological implication in autophagy". Autophagy. 1 (2): 119–26. doi:10.4161/auto.1.2.1859. PMID 16874047.
  5. ^ a b Ohsumi Y (March 2001). "Molecular dissection of autophagy: two ubiquitin-like systems". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2 (3): 211–6. doi:10.1038/35056522. PMID 11265251.
  6. ^ Kamada Y; Sekito T; Ohsumi Y (2004). Autophagy in yeast: a TOR-mediated response to nutrient starvation. Current Topics in Microbiology and Immunology. Vol. 279. pp. 73–84. doi:10.1007/978-3-642-18930-2_5. ISBN 978-3-540-00534-6. PMID 14560952.
  7. ^ JEave-Liisa Eskelinen (2008). New insights into the mechanisms of macroautophagy in mammalian cells. International Review of Cell and Molecular Biology. Vol. 266. pp. 207–247. doi:10.1016/S1937-6448(07)66005-5. ISBN 978-0-12-374372-5. PMID 18544495.
  8. ^ Mizushima N, Yamamoto A, Hatano M, Kobayashi Y, Kabeya Y, Suzuki K, et al. (February 2001). "Dissection of autophagosome formation using Apg5-deficient mouse embryonic stem cells". The Journal of Cell Biology. 152 (4): 657–68. doi:10.1083/jcb.152.4.657. PMC 2195787. PMID 11266458.
  9. ^ Xie Z, Klionsky DJ (October 2007). "Autophagosome formation: core machinery and adaptations". Nature Cell Biology. 9 (10): 1102–9. doi:10.1038/ncb1007-1102. PMID 17909521.
  10. ^ Huang WP, Scott SV, Kim J, Klionsky DJ (February 2000). "The itinerary of a vesicle component, Aut7p/Cvt5p, terminates in the yeast vacuole via the autophagy/Cvt pathways". The Journal of Biological Chemistry. 275 (8): 5845–51. doi:10.1074/jbc.275.8.5845. PMID 10681575.
  11. ^ a b Kabeya Y, Mizushima N, Ueno T, Yamamoto A, Kirisako T, Noda T, et al. (November 2000). "LC3, a mammalian homologue of yeast Apg8p, is localized in autophagosome membranes after processing". The EMBO Journal. 19 (21): 5720–8. doi:10.1093/emboj/19.21.5720. PMC 305793. PMID 11060023.
  12. ^ Kirisako T, Baba M, Ishihara N, Miyazawa K, Ohsumi M, Yoshimori T, et al. (October 1999). "Formation process of autophagosome is traced with Apg8/Aut7p in yeast". The Journal of Cell Biology. 147 (2): 435–46. doi:10.1083/jcb.147.2.435. PMC 2174223. PMID 10525546.
  13. ^ Xie Z, Nair U, Klionsky DJ (August 2008). "Atg8 controls phagophore expansion during autophagosome formation". Molecular Biology of the Cell. 19 (8): 3290–8. doi:10.1091/mbc.E07-12-1292. PMC 2488302. PMID 18508918.
  14. ^ Kim J, Klionsky DJ (2000). "Autophagy, cytoplasm-to-vacuole targeting pathway, and pexophagy in yeast and mammalian cells". Annual Review of Biochemistry. 69: 303–42. doi:10.1146/annurev.biochem.69.1.303. PMID 10966461.
  15. ^ Kirisako T, Ichimura Y, Okada H, Kabeya Y, Mizushima N, Yoshimori T, et al. (October 2000). "The reversible modification regulates the membrane-binding state of Apg8/Aut7 essential for autophagy and the cytoplasm to vacuole targeting pathway". The Journal of Cell Biology. 151 (2): 263–76. doi:10.1083/jcb.151.2.263. PMC 2192639. PMID 11038174.
  16. ^ Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, et al. (November 2000). "A ubiquitin-like system mediates protein lipidation". Nature. 408 (6811): 488–92. doi:10.1038/35044114. PMID 11100732.
  17. ^ Geng J, Klionsky DJ (September 2008). "The Atg8 and Atg12 ubiquitin-like conjugation systems in macroautophagy. 'Protein modifications: beyond the usual suspects' review series". EMBO Reports. 9 (9): 859–64. doi:10.1038/embor.2008.163. PMC 2529362. PMID 18704115.
  18. ^ Tanida I, Ueno T, Kominami E (December 2004). "LC3 conjugation system in mammalian autophagy". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 36 (12): 2503–18. doi:10.1016/j.biocel.2004.05.009. PMC 7129593. PMID 15325588.
  19. ^ Cherra SJ, Kulich SM, Uechi G, Balasubramani M, Mountzouris J, Day BW, Chu CT (August 2010). "Regulation of the autophagy protein LC3 by phosphorylation". The Journal of Cell Biology. 190 (4): 533–9. doi:10.1083/jcb.201002108. PMC 2928022. PMID 20713600.
  20. ^ Sagiv Y, Legesse-Miller A, Porat A, Elazar Z (April 2000). "GATE-16, a membrane transport modulator, interacts with NSF and the Golgi v-SNARE GOS-28". The EMBO Journal. 19 (7): 1494–504. doi:10.1093/emboj/19.7.1494. PMC 310219. PMID 10747018.
  21. ^ Chen ZW, Chang CS, Leil TA, Olsen RW (June 2007). "C-terminal modification is required for GABARAP-mediated GABA(A) receptor trafficking". The Journal of Neuroscience. 27 (25): 6655–63. doi:10.1523/JNEUROSCI.0919-07.2007. PMID 17581952.
  22. ^ Wang H, Bedford FK, Brandon NJ, Moss SJ, Olsen RW (January 1999). "GABA(A)-receptor-associated protein links GABA(A) receptors and the cytoskeleton". Nature. 397 (6714): 69–72. doi:10.1038/16264. PMID 9892355.
  23. ^ Tanida I, Sou YS, Minematsu-Ikeguchi N, Ueno T, Kominami E (June 2006). "Atg8L/Apg8L is the fourth mammalian modifier of mammalian Atg8 conjugation mediated by human Atg4B, Atg7 and Atg3". The FEBS Journal. 273 (11): 2553–62. doi:10.1111/j.1742-4658.2006.05260.x. PMID 16704426.

외부 링크