텔로머라아제 역전사효소

Telomerase reverse transcriptase
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TERT
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스TERT, CMM9, DKCA2, DKCB4, EST2, PFBMFT1, TCS1, TP2, TRT, hEST2, telomerase reverse transcriptase, HTERT
외부 IDOMIM: 187270 MGI: 1202709 HomoloGene: 31141 GenCards: TERT
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

7015

21752

앙상블

ENSG00000164362

ENSMUSG000021611

유니프로트

O14746

O70372

RefSeq(mRNA)

NM_001193376
NM_198253
NM_198254
NM_198255

NM_009354
NM_001362387
NM_001362388

RefSeq(단백질)

NP_001180305
NP_937983

NP_033380
NP_001349316
NP_001349317

장소(UCSC)Chr 5: 1.25 ~1.3 MbChr 13: 73.78 ~73.8 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

텔로머라아제 역전사효소(인간에서는 TERT 또는 hTERT로 약칭)는 텔로머라아제 [5][6]복합체의 가장 중요한 단위를 구성하는 효소 텔로머라아제의 촉매 서브단위이다.

텔로머라아제는 RNA의존성 중합효소의 별개의 하위 그룹의 일부이다.텔로머라아제는 DNA 가닥의 텔로미어를 연장시켜, 그렇지 않으면 후유기증상이 되어 아포토시스를 겪는 노화세포가 종종 암세포의 경우처럼 헤이플릭 한계를 초과하여 잠재적으로 불멸이 될 수 있게 한다.구체적으로 말하면, TERT는 염색체의 텔로미어 [7]말단에 TTAGG 배열에서 뉴클레오티드의 첨가를 촉매하는 역할을 한다.이러한 반복적인 DNA 배열의 추가는 여러 번의 [8]복제에 따른 염색체 말단의 분해를 막는다.

hTERT 결손(일반적으로 염색체 돌연변이의 결과)은 Cri du [9][10]chat 장애와 관련이 있다.

기능.

텔로머라아제는 텔로미어 반복 TTAGGG를 추가하여 텔로미어 말단을 유지하는 리보핵단백질 중합효소이다.이 효소는 이 유전자에 의해 코드화된 역전사 효소 활성을 가진 단백질 성분과 텔로미어 반복을 위한 템플릿 역할을 하는 RNA 성분으로 구성됩니다.텔로머라아제 발현은 보통 산후 체세포에서 억제되어 텔로미어의 점진적인 단축을 초래하기 때문에 세포 노화에 역할을 한다.생쥐에 대한 연구는 텔로미어 반복의 de novo 합성이 이중가닥 단절에 발생할 수 있기 때문에 텔로머라아제 또한 염색체 수복에 참여한다는 것을 시사한다.텔로머라아제 역전사효소의 다른 아이소폼을 코드하는 대체 스플라이스 변형이 식별되었다.일부 변종의 전체 길이 배열은 결정되지 않았다.이 궤적에서의 대체 스플라이싱은 텔로머라아제 [11]활성 조절 메커니즘 중 하나로 생각된다.

규정

5번 염색체에 위치한 hTERT 유전자는 35kb에 걸쳐 16개의 엑손과 15개의 인트론으로 구성되어 있다.hTERT의 핵심 프로모터는 번역 시작 부위 상류에 있는 330개의 염기쌍('exons'와 'introns'라는 단어를 사용하여 RNA이므로 AUG)과 hTERT [12][13][14]유전자의 37개의 염기쌍을 포함한다.hTERT 프로모터는 GC가 풍부하고 TATA 및 CAAT 박스가 없지만 여러 전사인자에 대한 많은 부위가 포함되어 있어 많은 세포 [12]맥락에서 여러 인자에 의한 높은 수준의 조절을 나타낸다.hTERT를 활성화 할 수 있는 전사인자에는 c-Myc, Sp1, HIF-1, AP2 등 많은 종양유전자(암 유발유전자)가 포함되며, p53, WT1, 메닌 등의 암을 억제하는 인자가 많이 [14][15]생성된다.또 다른 상향조절 형태는 배아줄기세포에서 [16]볼 수 있는 트리메틸화히스톤의 낮은 밀도를 모방한 프로모터 영역에 가까운 히스톤의 탈메틸화를 통해 이루어진다.이것은 유전자 [15]전사를 가능하게 하는 염기서열을 풀기 위해 히스톤 아세틸전달효소(HAT)의 신병을 허용한다.

텔로미어 결핍은 종종 노화, 암 그리고 선천성 각화 장애(DKC)와 크리 뒤 채팅과 관련이 있다.한편, hTERT의 과잉발현은 종종 암과 종양 [9][17][18][19]형성과 관련이 있다.hTERT의 조절은 줄기세포와 암세포의 유지에 매우 중요하며 재생 의학 분야에서 다양한 방법으로 사용될 수 있다.

줄기세포

hTERT는 배아줄기세포와 [18]성체줄기세포를 포함하여 빠르게 분열하는 세포에서 종종 상향 조절된다.이는 줄기세포의 텔로미어를 연장시켜 결과적으로 텔로미어의 단축 없이 무한분열을 허용함으로써 줄기세포의 수명을 증가시킨다.그러므로, 그것은 줄기세포의 자가 재생 특성에 책임이 있다.텔로머라아제는 긴 텔로미어에 대한 텔로머라아제의 친화력을 감소시키는 세포 내부의 다양한 조절 메커니즘 때문에 긴 텔로미어보다 짧은 텔로미어를 목표로 하는 것으로 특별히 발견되었다.이러한 선호 친화력은 텔로미어가 기능에 충분한 길이를 가지도록 세포 내에서 균형을 유지하면서도 동시에 비정상적인 텔로미어 [20]신장에 기여하지 않는다.

hTERT의 높은 발현은 배아줄기세포와 성체줄기세포의 다능성 및 다능성 상태의 랜드마크로도 종종 사용된다.hTERT의 과잉 발현은 특정 세포 유형을 영구화할 뿐만 아니라 다른 줄기세포에 [14][21]다른 흥미로운 특성을 부여하는 것으로 밝혀졌다.

불멸화

hTERT는 배양에서 다양한 정상 세포를 불멸화함으로써 줄기세포의 자가 재생 특성을 비줄기 세포 [14][22]배양에 부여합니다.비줄기세포의 불멸화를 달성할 수 있는 방법은 여러 가지가 있는데, 그 중 하나는 세포에 hTERT를 도입하는 것이다.분화 세포는 종종 hTERC와 TP1을 발현하는데, 이는 텔로머라아제 조립체 형성에 도움을 주지만 hTERT를 발현하지 않는 텔로머라아제 관련 단백질이다.따라서, hTERT는 분화 [14][23]세포에서 텔로머라아제 활성의 제한 인자로 작용한다.단, hTERT 과발현으로 분화세포에서 활성 텔로머라아제를 형성할 수 있다.이 방법은 전형적으로 체외 배양하기 어려운 전립선 상피와 간질 유래 세포를 불멸화시키는데 사용되어 왔다. hTERT 도입은 이러한 세포들의 체외 배양과 가능한 미래 연구에 사용할 수 있다. hTERT 도입은 그것이 불멸화를 위한 바이러스 단백질을 사용하는 것보다 유리하다.암 [22]형성을 초래할 수 있는 종양 억제 유전자의 불활성화를 유도하지 않는다.

확장

줄기세포에서 hTERT의 과잉발현은 [21][24]세포의 특성을 변화시킨다. hTERT 과잉발현은 인간 간엽 줄기세포의 줄기세포 특성을 증가시킨다.중간엽 줄기세포의 발현 프로파일은 배아줄기세포를 향해 수렴되며, 이는 이 세포들이 배아줄기세포와 유사한 특성을 가지고 있을 수 있다는 것을 암시한다.그러나 중간엽 줄기세포는 자연 [21]분화 수준이 감소하는 것으로 관찰되었다.이것은 성인 줄기세포의 분화 능력이 텔로머라아제 활성에 의존할 수 있음을 시사한다.따라서 텔로머라아제 활성을 증가시키는 것과 유사한 hTERT의 과잉 발현은 분화를 위한 더 큰 용량을 가진 성인 줄기세포를 생성할 수 있으며, 따라서 치료 능력도 더 커질 수 있다.

줄기세포에서 텔로머라아제 활성을 증가시키는 것은 다른 종류의 줄기세포의 [18]본질에 따라 다른 효과를 준다.따라서, 모든 줄기세포가 줄기세포의 특성을 증가시키지는 않을 것이다.예를 들어 CD34+ 탯줄혈구에서 텔로머라아제(telomerase)가 hTERT 과잉발현을 통해 상향조절될 수 있다는 연구결과가 나왔다.이러한 줄기세포의 생존은 증가했지만, 개체 수는 [24]두 배로 증가하지는 않았다.

임상적 의의

체세포에서의 텔로머라아제 발현 규제 해제는 [11]발암에 관여할 수 있다.

게놈 전체의 관련 연구는 TERT가 폐암을 [26]포함한 많은 암에 [25]걸리기 쉬운 유전자라는 것을 보여준다.

암에서의 역할

텔로머라아제 활성은 암세포와 같은 세포주의 불멸에 중요한 역할을 하는 세포들이 분열할 수 있는 횟수와 관련이 있습니다.효소 복합체는 염색체 DNA 끝에 텔로미어 반복을 추가함으로써 작용한다.이것은 불멸의 암세포를 [27]생성한다.실제로 텔로머라아제 활성과 악성 종양 또는 암세포주 [28]사이에는 강한 상관관계가 있다.모든 종류의 인간 암이 텔로머라아제 활성을 증가시키지는 않는다.암의 90%는 텔로머라아제 [28]활성의 증가를 특징으로 한다.폐암은 텔로머라아제와 [29]관련된 가장 잘 특징지어지는 암이다.1차 인간 섬유아세포와 같은 일부 세포 유형에서는 실질적인 텔로머라아제 활성이 결여되어 있으며, 이들은 약 30~50개의 모집단이 [28]두 배로 늘어난 후 노화가 된다.또한 생식 세포주와 같이 자가 재생되는 조직에서 텔로머라아제 활성이 증가한다는 증거가 있다.반면, 정상적인 체세포는 검출 가능한 텔로머라아제 [30]활성을 가지고 있지 않다.텔로머라아제의 촉매성분은 역전사효소인 hTERT와 RNA성분 hTERC이기 때문에 hTERT는 암과 종양유전 측면에서 연구해야 할 중요한 유전자이다.

hTERT 유전자는 돌연변이와 암 발병 위험과의 관련성에 대해 조사되었다.200개 이상의 hTERT 다형과 암 발생 조합이 발견되었다.[29]관련된 암에는 여러 가지 다른 유형이 있었고 다형성과 진행 중인 암 사이의 상관관계 강도는 약한 것부터 [29]강한 것까지 다양했다.hTERT의 조절은 암세포에서 텔로머라아제 활성화의 가능한 메커니즘을 결정하기 위해 연구되었다.중요한 것은, hTERT 프로모터의 돌연변이가 최초로 흑색종에서 확인되었고,[31] 그 후에 암에서 가장 흔한 비부호화 돌연변이로 나타났다.글리코겐 합성효소 키나제 3(GSK3)은 대부분의 암세포에서 [27]과잉 발현된 것으로 보인다.GSK3는 전사 [27]인자의 네트워크를 제어함으로써 프로모터 활성화에 관여한다.또한 렙틴은 신호 변환기를 통해 hTERT의 mRNA 발현을 증가시키고 전사 3(STAT3)의 활성화에 관여하여 비만 개인에서 [27]암 발생률을 증가시키는 메커니즘을 제안한다.Ras 시그널링 경로와 [27]다른 전사 조절기를 포함하여 암세포에서 변경되거나 비정상적인 조절 메커니즘이 몇 가지 있습니다.인산화 또한 mRNA 발현과 세포 [27]국재화를 조절하는 전사 후 수정의 핵심 과정이다.세포 내 hTERT 및 텔로머라아제 활성의 활성화 및 억제에는 많은 조절 메커니즘이 있어 암세포에서 불멸화 방법을 제공한다.

치료 가능성

만약 텔로머라아제 활성 증가가 악성종양과 관련이 있다면, 가능한 암 치료법은 효소의 활성을 감소시키고 세포사멸을 야기하기 위해 그것의 촉매 성분인 hTERT를 억제하는 것을 포함할 수 있다.정상적인 체세포는 TERT를 발현하지 않기 때문에 암세포의 텔로머라아제 억제는 정상적인 인간세포에 [27]영향을 주지 않고 노화와 아포토시스를 일으킬 수 있다.hTERT의 우성 음성 돌연변이는 [28]세포 내에서 텔로머라아제 활성을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.이것은 암 치료에 유망한 결과인 텔로미어 길이가 짧은 세포에서 아포토시스와 세포 [28]사멸로 이어졌다.긴 텔로미어를 가진 세포는 아포토시스를 겪지 않았지만, 치명적인 특성을 발달시켰고 텔로미어 [28]단축을 겪었다.텔로머라아제 활성은 또한 이소프레노이드, 제니스테인, 커큐민 [27]등과 같은 피토케미칼에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌다.이러한 화학물질은 인산화 [27]억제 작용을 통해 mTOR 경로를 억제하는 역할을 한다.mTOR 경로는 단백질 합성을 조절하는데 매우 중요하며 텔로머라아제와의 상호작용을 통해 [27]발현을 증가시킨다.텔로머라아제 활성을 억제하는 다른 화학물질이 발견되었으며, 현재 뉴클레오시드 유사체, 레티노산 유도체, 퀴놀론 항생제 및 카테킨 [30]유도체와 같은 잠재적 임상 치료 옵션으로 테스트되고 있습니다.또한 텔로머라아제를 억제하는 다른 분자 유전학적 방법, 예를 들어 안티센스 치료와 RNA [30]간섭이 있다.

hTERT 펩타이드 조각은 [32]시험관내 텔로머라아제 양성 종양세포에 대해 세포독성 T세포 반응을 유도하는 것으로 나타났다.반응은 수상세포에 의해 매개되며, 수상세포는 T세포 [33]반응을 매개하는 아데노바이러스 hT 플라스미드를 수상세포로 변환한 후 MHC 클래스 I 및 II 수용체에 hTERT 관련 항원을 표시할 수 있다.수지상 세포는 hTERT 플라스미드가 존재하는 [34]한 검출 불가능한 양의 텔로머라아제 활성에도 텔로머라아제 관련 항원을 나타낼 수 있다.텔로머라아제 양성 종양 세포에 대한 면역 치료는 체외 및 마우스 모델 연구에서 [35]효과적인 것으로 입증된 암 연구에서 유망한 분야입니다.

의학적 영향

iPS 셀

는 줄기cell-like 상태로 네가지 요소들의 도입(Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc)으로 재프로그래밍해 왔다(iPS 세포)이 체세포 복제 세포만이 만능 세포 유도 만능 줄기 세포.[36]iPS세포는 능력 무기한고 테라토마 형성하는 과정에 배반포 또는 사용에 이식된 세번의 모든 세균 층에 기여하 self-renew야 한다.[36]

iPS 세포주는 줄기세포와 같은 상태로 재프로그래밍된 [37]체세포의 최대 5%를 성공적으로 생산했기 때문에 초기 개발은 효율적이지 않았다.iPS 세포 재프로그래밍은 불멸화 체세포(hTERT 상향 조절된 분화 세포)[37]를 사용함으로써 사망 세포를 사용한 재프로그래밍에 비해 20배 증가했다.

인간 iPS 세포에서 hTERT, 그 후 텔로머라아제의 재활성화는 다능성의 지표로 사용되었으며, 사망 [36]세포를 사용할 때 ES(배아줄기) 세포와 유사한 상태로 재프로그래밍되었다.충분한 hTERT 수준을 나타내지 않는 재프로그래밍된 세포는 줄기세포와 같은 [37]분화 능력을 유지하면서 텔로미어의 길이에 따라 여러 번 복제한 후 정지 상태로 들어갑니다.TERT 활동의 재활성화는 Takahashi와 Yamanaka가 설명한 네 가지 재프로그래밍 요인 중 세 가지만 사용하여 달성할 수 있습니다.구체적으로는 Oct3/4, Sox2 및 Klf4는 필수적이지만 c-Myc는 필수적이지 않습니다.[16]그러나 이 연구는 재프로그래밍에 충분할 수 있는 내생적 수준의 c-Myc를 포함하는 세포를 사용하여 수행되었다.

건강한 성체 세포에서 텔로미어 길이는 iPS 세포로 재프로그래밍될 때 ES 세포와 유사한 후생유전학적 특성을 연장하고 획득한다.배아줄기세포의 후생유전학적 특성으로는 텔로미어에서 낮은 밀도의 트리메틸화 히스톤 H3K9 및 H4K20과 더불어 검출 가능한 양의 TERT 전사 및 단백질 [16]활성이 포함된다.TERT와 관련된 텔로머라아제 단백질의 회복이 없다면, iPS 세포의 효율은 급격히 떨어질 것이다. iPS 세포는 또한 자가 재생 능력을 상실하고 결국 [16]쇠퇴할 것이다.

DKC(Dysceratosis cornita) 환자는 모두 텔로미어가 제대로 유지되지 않아 줄기세포 [17]재생에 문제가 생기는 것이 특징이며, TERT 유전자에 헤테로 접합 변이가 있는 DKC 환자로부터 파생된 iPS 세포는 야생 [38]IPS 세포에 비해 텔로머라아제 활성이 50% 감소한다.반대로 TERT 유전자의 돌연변이(텔로머라아제 복합체의 RNA 부분)는 hTERT 유전자가 온전하고 [39]기능적인 한 재프로그래밍에 의한 업 레귤레이션으로 극복할 수 있다.마지막으로 돌연변이 디스테린(DKC1) 유전자를 가진 DKC 세포에서 생성된 iPS 세포는 hTERT/RNA 복합체를 조립할 수 없기 때문에 기능성 텔로머라아제를 [38]가지고 있지 않다.

재프로그래밍된 iPS 세포의 기능과 효율은 텔로머라아제 복합체를 재활성화하고 텔로미어를 연장하는 세포 능력에 의해 결정된다. hTERT는 텔로머라아제 복합체의 주요 제한 요소이며, 온전한 hTERT의 결핍은 텔로머라아제의 활동을 방해하여 iPS 세포를 부적합하게 만든다.텔로미어 장애 [38]치료를 위한 테이블 경로.

안드로겐 요법

메커니즘이 완전히 이해되지는 않았지만, TERT 결핍 조혈세포가 안드로겐에 노출되면서 TERT [40]활성 수준이 증가했다.일반적으로 낮은 TERT 수준을 보이는 DKC(Dysceratosis cornita) 환자의 것과 같이 헤테로 접합 TERT 돌연변이를 가진 세포는 대조 세포와 동등한 정상 수준으로 복원될 수 있다.TERT mRNA 수치도 안드로겐에 [40]노출되면 증가한다.안드로겐 치료는 DKC 및 다른 텔로머라아제 결핍 [40]상태와 관련된 골수 변성 및 저혈액 수치와 같은 순환기 질환을 치료하는데 적합한 방법이 될 수 있다.

에이징

유기체가 노화되고 세포가 증식함에 따라, 말단소립은 복제의 각 라운드에 따라 감소한다.특정 계통에 한정되어 있는 세포는 [41]소멸하기 전에 텔로미어의 길이로 설정된 정해진 횟수만 분할할 수 있습니다.텔로미어의 고갈과 캡 제거는 선조들이 조용해지고 [20][41]분화할 수 없기 때문에 장기 퇴화, 기능 상실, 섬유화와 관련이 있다.생체 내 TERT 결핍 마우스 모델을 사용하여, 여러 장기의 정지 모집단에서 TERT 유전자의 재활성화는 텔로머라아제를 재활성화하고 세포의 [42]분화 능력을 회복시켰다.TERT의 재활성화는 세포 유사분열 체크포인트와 관련된 DNA 손상 신호를 하향 조절하여 퇴행성 표현형의 [42]증식과 제거를 가능하게 한다.또 다른 연구에서, 조작된 아데노 관련 바이러스를 사용하여 건강한 1세 생쥐에게 TERT 유전자를 도입하는 것은 [43]암의 증가 없이 수명을 24% 증가시켰다.

후생시계와의 관계

역설적으로, 더 긴 백혈구 텔로미어 길이와 연관된 TERT 궤적의 유전적 변이들은 후생유전 [44]시계로 알려진 노화의 분자 바이오마커에 따르면 혈액에서 더 빠른 후생유전 노화 속도와 관련이 있다.마찬가지로, 인간 TERT 발현도 인간 [44]섬유아세포에서 후생유전 노화를 막지 못했다.

유전자 치료

hTERT 유전자는 종양세포에서 발현되지만 성체세포에서는 [45]발현되지 않아 암을 포함한 유전자 치료의 주요 초점이 되고 있다.한 가지 방법은 유전자 전사 [46]후 처리를 막는 mRNA에 결합하는 상보적 배열인 siRNA의 도입을 통해 hTERT mRNA의 번역을 방지하는 것이다.이 방법은 텔로머라아제 활성을 제거하지는 않지만, 세포질에서 보이는 텔로머라아제 [46]활성과 hTERT mRNA 수치를 낮춥니다.PTEN과 [47]같은 아데노바이러스 감염에 의한 종양 억제 플라스미드의 도입과 안티센스 hTERT 시퀀스의 사용을 결합했을 때 시험관내 성공률이 높았다.

연구된 또 다른 방법은 종양 세포에서 아포토시스를 유도하기 위해 hTERT 프로모터를 조작하는 것이다.플라스미드 DNA 배열을 hTERT 프로모터를 사용하여 제조할 수 있으며, 이어서 특정 단백질을 코드하는 유전자를 사용할 수 있다.단백질은 독소, 아포토시스 인자 또는 바이러스 단백질일 수 있습니다.디프테리아 독소와 같은 독소는 세포 과정을 방해하고 결국 아포토시스를 [45]유도한다.Fas-Associated protein with Death Domain(FADD)과 같은 아포토시스 사망 인자는 hTERT를 발현하는 세포에 아포토시스(apoptosis)[48]를 강요하기 위해 사용될 수 있다.바이러스성 티미딘인산화효소 같은 바이러스성 단백질은 [49]약물의 특정 표적에 사용될 수 있다.바이러스 효소에 의해서만 활성화된 프로드러그를 도입하는 것으로, hTERT를 발현하는 세포의 특정의 타겟팅을 달성할 [49]수 있다.hTERT 프로모터를 사용함으로써 hTERT를 발현하는 세포만 영향을 받게 되며 이는 종양세포의 [45][48][49]특정 표적을 가능하게 한다.

암 치료 외에, hTERT 유전자는 [50]모낭의 성장을 촉진하는데 사용되어 왔다.유전자 치료를 위한 개략적인 애니메이션은 다음과 같다.

HTERT Final gif

상호 작용

텔로머라아제 역전사효소는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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