포스포프룩토키나아제1

Phosphofructokinase 1
6-글루토프룩토키나아제
Phosphofructokinase 6PFK wpmp.png
식별자
EC 번호2.7.1.11
CAS 번호9001-80-3
데이터베이스
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프라이머리프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum
진 온톨로지AmiGO / QuickGO
포스포프룩토키나아제
식별자
기호.PFK
팜PF00365
빠맘 클랜CL0240
인터프로IPR000023
프로 사이트PDOC00336
SCOP25pfk/SCOPe/SUPFAM

포스포프룩토키나아제-1(PFK-1)은 해당과정의 가장 중요한 조절 효소(EC 2.7.1.11) 중 하나이다.4개의 서브유닛으로 이루어진 알로스테릭 효소이며 많은 활성제와 억제제에 의해 제어됩니다.PFK-1은 해당과정의 중요한 "커밋된" 단계인 과당 6-인산 및 ATP를 과당 1,6-이인산 및 ADP로 변환하는 것을 촉매한다.당분해는 혐기성 및 유산소성 호흡의 기초이다.포스포프룩토키나아제(PFK)는 ATP 의존성 인산화 작용을 촉매하여 과당-6-인산을 과당 1,6-이인산 및 ADP로 전환하기 때문에 해당과정의 핵심 조절 단계 중 하나이다.PFK는 알로스테릭 억제를 통해 해당과정을 조절할 수 있으며, 이러한 방식으로 세포는 세포의 에너지 요구 사항에 반응하여 해당과정 속도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다.예를 들어 ATP 대 ADP의 비율이 높으면 PFK와 해당과정을 억제할 수 있다.진핵 생물과 원핵 생물에서 PFK 조절의 주요 차이점은 진핵 생물에서 PFK가 과당 2,6-이인산에 의해 활성화된다는 것이다.과당 2,6-이인산의 목적은 ATP 억제를 대체하여 진핵생물이 글루카곤과 [1]인슐린과 같은 호르몬에 의한 조절에 더 큰 민감성을 갖도록 하는 것이다.

β-D-프룩토스6-인산 포스포프룩토키나아제1 β-D-프룩토스 1,6-이인산
Beta-D-fructose-6-phosphate wpmp.png Beta-D-fructose-1,6-bisphosphate wpmp.png
ATP ADP
Biochem reaction arrow reversible YYYY horiz med.svg
Pi. 호2
과당비스포스파타아제


구조.

포유류의 PFK1은 근육(M), 간(L), 혈소판(P)의 3종류의 서브유닛의 다른 조합으로 이루어진 340kd의[2] 사량체이다.PFK1 테트라머의 구성은 존재하는 조직 유형에 따라 다릅니다.예를 들어 성숙한 근육은 M의 동질효소만을 발현하므로 근육 PFK1은 M4의 호모테트라머만으로 구성되어 있다.간과 신장은 주로 L 동소체를 발현한다.적혈구에서는 M 및 L의 서브유닛이 랜덤하게 4분자화되어 M4, L4 및 세 가지 하이브리드 형태의 효소(ML3, M2L2, M3L)를 형성한다.그 결과, 다양한 아이소엔자임 풀의 운동학적 특성과 조절적 특성은 서브유닛 조성에 의존합니다.PFK 활성과 동질효소 함량의 조직 특이적 변화는 서로 다른 조직에 [3]대해 관찰된 당분해 및 글루코네제닉 속도의 다양성에 유의하게 기여한다.

PFK1은 알로스테릭 효소이며, 이합체의 [4]이합체라는 점에서 헤모글로빈과 유사한 구조를 가지고 있다.각 이합체의 절반은 ATP 결합 부위를 포함하고, 다른 절반은 기질(과당 6-인산 또는 (F6P) 결합 부위 및 별도의 알로스테릭 결합 [5]부위를 포함한다.

테트라머의 각 서브유닛은 319개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 하나는 기질 ATP를 결합하는 도메인이고 다른 하나는 과당 6-인산을 결합하는 도메인이다.각 도메인은 b 배럴이며 알파 헬리크로 둘러싸인 원통형 b시트를 가진다.

각 활성 부위로부터의 각 서브유닛의 반대편에는 이합체 내의 서브유닛 사이의 계면에 알로스테릭 부위가 있다.ATP와 AMP는 이 사이트를 위해 경쟁합니다.N 말단 도메인은 ATP와 결합하는 촉매 역할을 가지며, C 말단은 조절 역할을 가진다.

메커니즘

PFK1은 효소적으로 비활성화된 T-상태에서 활성 R-상태로 일치된 전이가 있는 알로스테리즘의[7] 대칭 모델을 사용하여 활성을 기술할 수 있는 알로스테릭 효소이다.F6P는 R 상태에는 높은 친화력으로 결합하지만 T 상태 효소는 결합하지 않는다.PFK1에 결합하는 모든 F6P 분자에 대해 효소는 T 상태에서 R 상태로 점진적으로 이행한다.따라서 증가하는 F6P 농도에 대한 PFK1 활성도를 나타내는 그래프는 전통적으로 알로스테릭 효소와 관련된 S자 곡선 형태를 채택할 것이다.

PFK1은 포스포트랜스퍼레이스 계열에 속하며 ATP에서 과당 6-인산으로의 γ-인산 전달을 촉매한다.PFK1 활성 부위는 ATP-Mg2+ 및 F6P 결합 부위로 구성됩니다.대장균 PFK1의 기질 결합과 관련된 일부 제안된 잔류물에는 Asp127과 [8]Arg171이 포함된다.B. 스테아더모필러스 PFK1에서는 Arg162 잔기의 양전하 측쇄가 음전하 인산기 F6P와 수소결합 염교를 형성하며, 이 상호작용은 T상태에 대해 R상태를 안정시키고 F6P 결합의 균질효과를 부분적으로 담당한다.T상태에서는 Arg162가 이전에 차지했던 공간이 Glu161로 치환되도록 효소 배치가 약간 변화한다.인접한 아미노산 잔류물 사이의 이러한 위치 교환은 효소와 결합하는 F6P의 능력을 억제한다.

AMP, ADP 등의 알로스테릭 활성제는 효소의 구조적 변화를 유도함으로써 R상태 형성을 용이하게 하기 위해 알로스테릭 부위에 결합한다.마찬가지로 ATP 및 PEP와 같은 억제제는 동일한 알로스테릭 부위에 결합하고 T 상태의 형성을 촉진하여 효소 활성을 저해한다.

탄소 1의 수산기 산소는 ATP의 β인산에 친핵성 공격을 가한다.이 전자들은 ATP의 [9][10]베타와 감마 인산염 사이의 무수 산소로 밀려난다.

포스포프룩토키나아제1의 메커니즘

규정

PFK1은 포유류의 당화 경로에서 가장 중요한 대조군 부위이다.이 단계는 생리학적 조건 하에서 고도로 발열적일 뿐만 아니라 해당과정에 고유한 첫 번째 불가역 반응인 헌신적 단계이기 때문에 광범위한 조절을 받는다.이것은 포도당과 다른 단당류 갈락토스와 과당의 해당과정의 정확한 제어로 이어진다.이 효소의 반응 전에 포도당 6-인산은 잠재적으로 펜토오스 인산 경로를 따라 이동하거나 글리코제네시스 생성을 위해 포도당 1-인산으로 전환될 수 있다.

PFK1은 높은 수준의 ATP에 의해 알로스테릭하게 억제되지만 AMP는 ATP의 억제 작용을 역전시킨다.따라서 세포 ATP/AMP 비율이 낮을 때 효소의 활성은 증가한다.따라서 에너지 전하가 떨어지면 당분해가 촉진된다.PFK1은 기질인 동시에 [2]억제제인 ATP에 대한 친화력이 다른 두 부위를 가지고 있다.

또한 PFK1은 ATP의 억제 효과를 증가시키는 낮은 pH 수준에 의해 억제된다.근육이 혐기적으로 작동하고 과도한 양의 젖산을 생성할 때 pH가 떨어집니다(비록 젖산 자체가 pH[11] 감소의 원인은 아닙니다).이 억제 효과는 너무 많은 [2]산의 축적으로 인한 손상으로부터 근육을 보호하는 역할을 한다.

마지막으로 PFK1은 PEP, 구연산염 및 ATP에 의해 알로스테릭하게 억제된다.포스포에놀피루브산은 해당과정 경로 하류에 있는 생성물이다.구연산염은 크렙스 사이클 효소가 최대 속도에 근접할 때 생성되지만, 구연산염이 정상적인 생리 조건에서[citation needed] PFK-1을 억제하기에 충분한 농도로 축적되는지는 의문이다.ATP 농도 축적은 에너지의 과잉을 나타내며, PFK1에 알로스테릭 변조 부위가 있으며, 기질에 대한 PFK1의 친화력을 감소시킨다.

PFK1은 고농도의 AMP에 의해 알로스테릭하게 활성화되지만, 가장 강력한 활성 인자는 과당 2,6-이인산이며, 또한 PFK2에 의해 과당 6-인산으로부터 생성된다.따라서 F6P가 풍부할수록 과당 2,6-이인산(F-2,6-BP)의 농도가 높아진다.F-2,6-BP의 결합은 F6P에 대한 PFK1의 친화력을 증가시키고 ATP의 억제 효과를 감소시킨다.이것은 포도당이 풍부할 [2]때 해당과정이 가속화되기 때문에 피드포워드 자극의 한 예이다.

글루카곤에 의한 합성 억제를 통해 PFK 활성을 감소시킨다.글루카곤은 단백질 키나아제 A를 활성화하여 PFK2의 키나아제 활성을 차단한다.이것에 의해, F6P 로부터의 F-2,6-BP 의 합성이 반전해, PFK1 가 무효가 됩니다.

PFK1의 정확한 조절은 당분해와 포도당생성이 동시에 발생하는 것을 방지한다.단, F6P와 F-1,6-BP 사이에는 기판사이클링이 있다.과당-1,6-비스포스파타아제(FBPase)는 F-1,6-BP의 F6P로의 가수분해를 촉매하며, 이는 PFK1에 의해 촉매되는 역반응이다.해당과정 중에는 소량의 FBPase 활성과 당합성 중에는 일부 PFK1 활성이 있다.이 사이클은 대사 신호의 증폭과 ATP 가수 분해에 의한 열의 생성을 가능하게 한다.

세로토닌(5-HT)은 5-HT(2A) 수용체에 결합함으로써 PFK를 증가시켜 PFK의 티로신 잔기가 포스포리파아제 C를 통해 인산화되도록 한다.이것은 차례로 골격근 세포 내에서 PFK를 재배포한다.PFK는 해당과정의 플럭스를 조절하기 때문에 세로토닌은 해당과정의 조절 역할을 한다.

유전자

인간에는 세 가지 포스포프룩토키나아제 유전자가 있다.

임상적 의의

PFKM 유전자의 유전자 돌연변이는 탄수화물을 에너지원으로 이용하는 특정 세포형의 능력이 [13]저하되는 글리코겐 저장병인 타루이병을 일으킨다.

타루이병은 근육 약화(근병증)와 운동으로 인한 경련과 경련, 미오글로빈뇨(뇨중 미오글로빈의 존재, 근육 파괴를 나타냄), 보상 용혈 등의 증상을 가진 글리코겐 저장 질환이다.ATP는 해당과정을 통한 ATP의 불필요한 생성을 방지하기 위해 PFK의 천연 알로스테릭 억제제이다.그러나 Asp(543)Ala의 돌연변이는 (PFK의 억제성 알로스테릭 결합 부위에 [14][15]대한 결합 증가로) ATP가 더 강한 억제 효과를 가질 수 있다.

포스포프룩토키나아제 돌연변이 및 암:암세포가 빠른 성장과 분열로 에너지 요구량을 충족하기 위해서는 고활성 포스포프룩토키나아제1효소가 [16][17]있어야 더 효과적으로 생존할 수 있다.암세포가 빠르게 성장하고 분열하면 처음에는 혈액 공급이 많지 않아 저산소증(산소 결핍)이 생길 수 있으며, 이는 PFK의 세린 529에서 O-GlcNAcylation을 유발한다.이러한 수정은 높은 PFK1 활성이 암에 필요하다는 견해와 대조적으로 PFK1 활성을 억제하고 암 증식을 지원한다.이는 활성산소종을 [18]해독하기 위해 NADPH를 생성하기 위해 포도당 플럭스를 펜토오스 인산 경로로 리디렉션하기 때문일 수 있다.

단순 헤르페스 1형 및 포스포프룩토키나아제:HIV, HCMV 및 마야로를 포함한 일부 바이러스는 PFK 활성의 MOI 의존적 증가에 의해 당분해와 같은 세포 대사 경로에 영향을 미친다.헤르페스가 PFK 활성을 증가시키는 메커니즘은 세린 잔류물에서 효소를 인산화하는 것이다.HSV-1 유도 해당과정은 바이러스의 [19]복제에 중요한 ATP 함량을 증가시킨다.

「 」를 참조해 주세요.

  • PFK2(과당 6-인산염에서 과당 2,6-이인산염으로 전환)
  • PFP(ATP 대신 무기 피로인산을 사용하여 과당 6-인산과 과당 1,6-이인산을 역방향으로 상호 변환)
  • 과당비스포스파타아제(과당1,6-이인산을 과당6-인산으로 가수분해)

레퍼런스

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외부 링크