헤이플릭 한계

Hayflick limit
DNA의 한 부분의 구조에 대한 애니메이션. 밑받침은 나선형의 두 가닥 사이에 수평으로 놓여 있다. 질소:파란색,산소:빨간색,탄소:녹색,수소:흰색,인:오렌지색

헤이플릭 한계, 즉 헤이플릭 현상은 세포분열이 멈추기 전에 정상적인 체세포 분열을 일으키는 인간의 세포군이 분열하는 횟수다.[1][2] 그러나 이 한계는 줄기세포에는 적용되지 않는다.

헤이플릭 한계치의 개념은 1961년 미국 해부학자 레오나드 헤이플릭에 의해 펜실베이니아 주 필라델피아에 있는 위스타 연구소에서 발전되었다.[3] Hayflick은 정상적인 인간의 태아 세포 수는 노쇠기에 접어들기 전에 세포 배양에서 40배에서 60배 사이로 분열될 것이라는 것을 증명했다. 이 발견은 정상 세포는 불멸이라는 알렉시스 카렐의 주장을 반박했다.

세포가 유사분열을 겪을 때마다 각 염색체 끝에 있는 말단소립자는 약간 짧아진다. 세포분열은 일단 말단소립이 임계길이로 짧아지면 중단될 것이다. Hayflick은 그의 발견이 세포 수준에서 노화되고 있다고 해석했다. 세포 인구의 노화는 유기체의 전반적인 물리적 노화와 관련이 있는 것으로 보인다.[3][4]

맥팔레인 버넷은 자신의 저서 '내재적인 무타게네시스'에서 '헤이플릭 한계(Hayflick limit)'라는 이름을 만들었다. 노화에 대한 유전적 접근, 1974년에 출판되었다.[5]

역사

세포 불멸에 대한 믿음

레너드 헤이플릭의 발견 이전에 척추동물 세포는 무한한 복제 잠재력을 가지고 있다고 믿어졌다. 노벨상을 수상한 외과의사인 알렉시스 카렐은 "조직 배양에서 탐구한 모든 세포는 불멸이며, 지속적인 세포 복제가 없는 것은 어떻게 하면 세포 배양에 가장 좋은지 모르는 탓"[5]이라고 말했다. 그는 (일반적으로 5년에서 10년을 사는) 닭의 심장으로부터 섬유질을 배양했고 34년 동안 그 문화를 계속 성장시켰다고 주장했다.[6]

그러나 다른 과학자들은 카렐의 결과를 복제할 수 없었고,[5] 실험 절차상의 오류 때문일 것으로 추측된다. 필요한 영양소를 공급하기 위해 닭의 배아줄기세포를 매일 배양에 다시 첨가했을 수도 있다. 이렇게 되면 문화 속에서 쉽게 새롭고 신선한 세포의 재배가 가능했을 것이기 때문에 원세포의 무한 재생산이 이루어지지 않았다.[3] 카렐이 이 오류를 알고 있으리라는 추측이 있었지만 그는 결코 인정하지 않았다.[7][8]

또한, Carrel이 사용한 세포는 만능 줄기세포를 포함할 수 있을 만큼 충분히 어렸으며, 만약 이 세포가 지원 텔로머레이즈-활성화 영양소와 함께 공급되었다면, 복제 노화를 방지하거나 심지어 역전시킬 수도 있었을 것이라는 이론이 있다. 텔로머레이즈-능동적 전능줄기세포를 포함하지 않는 문화는 텔로머레이즈-비능동적 줄기세포로 채워졌을 것이며, 헤이플릭의 연구결과에 설명된 바와 같이 세포 노화가 일어날 때까지 50 ± 10의 체세포증 발생 한계의 대상이 되었을 것이다.[4]

실험과 발견

헤이플릭은 먼저 위스타 연구소의 연구실에서 일하던 중 카렐의 주장을 의심하게 되었다. 헤일릭은 그의 배아 인간 섬유아세포 배양균 중 하나가 특이한 외모를 발달시켰고 세포분열이 느려졌다는 것을 알아챘다. 처음에 그는 이것을 오염이나 기술적 오류로 인한 이상 현상으로 치부했다. 그러나 그는 후에 유사한 징후를 보이는 다른 세포 문화를 관찰했다. 헤이플릭은 자신의 연구 노트를 확인했고 비정상적인 세포 문화가 모두 약 40배로 배양된 반면 젊은 문화는 같은 문제를 보인 적이 없다는 것을 발견하고 놀랐다. 게다가, 조건은 그가 관찰한 젊은 문화와 나이든 문화 사이, 즉 같은 문화 매체, 문화 용기, 기술자 사이에서도 비슷했다. 이로 인해 그는 그 징후가 오염이나 기술적 오류에 의한 것인지 의심하게 되었다.[9]

헤일릭은 다음에 그가 관찰한 정상 세포 복제 능력의 중단이 바이러스 오염, 열악한 배양 조건 또는 알려지지 않은 유물의 결과가 아니라는 것을 증명하기 시작했다. 헤이플릭은 폴 무어헤드와 팀을 이뤄 이러한 요소들을 인과적 요인으로 제거하기 위한 결정적인 실험을 했다. 무어헤드는 숙련된 세포유전학자로서 문화에서 남성 세포와 여성 세포를 구별할 수 있었다. 실험은 다음과 같이 진행되었다. 헤이플릭은 여러 번 분리한 정상적 인간 남성 섬유질(40번째 모집단의 세포가 두 배로 증가함)과 적은 횟수로 분리한 여성 섬유질(15번째 모집단의 세포가 두 배로 증가함)을 혼합했다. 혼합되지 않은 세포 집단은 대조군으로 유지되었다. 혼혈문화에 대한 20번의 의심 끝에 암세포만 남았다. 예상된 시기에 혼합되지 않은 통제 문화에서 세포 분열이 중단되었다. 남성 통제문화가 분열을 멈추자 혼성문화에 암세포만 남았다. 이것은 왜 세포 분열은 나이 든 세포들에 중단으로 기술적 오류나 오염시키고 바이러스 있지 설명 그리고는 바이러스나 공예품 남성과 여성 세포(이는 그것을 볼 수 없었다.)을 구별할 수 있고 정상적인 세포 복제의 중단을 내부 계산 장치에 의해 지배되는 것을 제안했다.[3][5][9]

이러한 결과는 Carrel의 불멸의 주장을 반증하고 Hayflick 한계를 신뢰할 수 있는 생물학적 이론으로 확립했다. Carrel의 실험과는 달리 Hayflick의 실험은 다른 과학자들에 의해 성공적으로 반복되었다.

그러나 L. Franks 등(Loo et al. 1987; Nuden and Tompson 1995; Frolkis 1988a)은 세포분할 횟수가 "Hayflick Limit"에서 규정한 횟수보다 상당히 클 수 있다는 것을 보여 주었으며, 실제로는 제한이 전혀 없다.

셀 페이즈

헤이플릭은 정상 배양 세포의 삶에서 3단계를 묘사한다. 그의 실험의 시작에서 그는 주요 문화를 "1단계"라고 명명했다. 2단계는 세포가 증식하는 기간으로 정의된다. 헤일릭은 이것을 "명품 성장기"라고 불렀다. 수개월 동안 세포를 두 배로 늘린 후, 그는 결국 세 번째 단계에 도달하는데, 이것은 세포 복제율이 느려지고 완전히 멈추는 현상이다.

텔로미어 길이

일반적인 인간의 태아 세포는 노화를 경험하기 전에 50배에서 70배 사이로 분열될 것이다. 세포가 분열하면서 염색체 끝에 있는 말단소립자가 짧아진다. 헤이플릭 제한은 각 부서와의 텔로미어 단축에 의해 부과되는 세포 복제의 제한이다. 이 마지막 단계는 세포 노화라고 알려져 있다.

헤이플릭 한계는 염색체 끝에 있는 말단 부위의 길이와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 염색체의 DNA 복제 과정 동안 각 말단소립 내의 작은 DNA 조각들은 복제될 수 없고 손실된다.[10] 이는 선행 및 후행 가닥이 대칭적으로 복제되지 않는 DNA 복제의 성질이 불균일하기 때문에 발생한다.[11] DNA의 말단 부위는 어떤 단백질을 위한 코드도 아니다; 그것은 단순히 선형 진핵 염색체의 끝 부위에서 반복된 코드일 뿐이다. 많은 분열을 거친 후, 말단소립은 임계 길이에 도달하고 세포는 노년기에 접어들게 된다. 한 셀이 헤이플릭의 한계에 도달한 것은 이 시점이다.[12][13]

헤이플릭은 암세포만 불사신이라고 처음 보고했다. 이것은 그가 정상적인 세포가 치명적이라는 것을 증명하기 전까지는 증명될 수 없었다.[3][4] 세포 노쇠는 텔로머레이즈라는 효소의 발현으로 인해 대부분의 암세포에서 발생하지 않는다. 이 효소는 말단소립을 확장시켜 암세포의 말단소립이 짧아지는 것을 막고 무한한 복제 잠재력을 부여한다.[14] 제안된 암 치료법은 텔로미어의 회복을 방해하는 텔로머레이즈 억제제를 사용하는 것으로, 다른 체세포처럼 세포가 죽을 수 있도록 한다.[15]

유기체 노화

Hayflick은 정상 세포가 제한된 복제 능력을 가지고 있는 그의 결과가 세포 수준에서 인간의 노화를 이해하는 데 중요한 의미를 가질 수 있다고 제안했다.[4]

세포 배양에서 관찰된 인간 섬유질의 제한된 복제능력은 정상 산후수명 동안 비줄기세포가 체내 경험하는 복제사건의 수보다 훨씬 큰 것으로 보고되었다.[16] 또한, 앞에서 주장했듯이 정상적 인간 세포 변종의 복제능력과 세포가 파생된 인간 기증자의 나이 사이에는 역상관관계가 존재하지 않는다고 제안되었다. 이제 적어도 이러한 변수 결과들 중 일부는 셀을 채취한 다른 신체 부위에서 셀 복제 번호의 모자이크에 기인한다는 것이 명백해졌다.[16]

다른 종들의 비교는 세포 복제 능력이 주로 종들의 신체 질량과 상관관계가 있을 수 있지만, 종들의 수명에 더 영향을 미칠 가능성이 높다는 것을 나타낸다. 따라서 배양균에서 복제할 수 있는 세포의 제한된 용량은 유기체의 노화와 직접 관련될 수 있다.

참고 항목

참조

  1. ^ Rodriguez-Brenes, Ignacio A.; Wodarz, Dominik; Komarova, Natalia L. (December 9, 2015). "Quantifying replicative senescence as a tumor suppressor pathway and a target for cancer therapy". Scientific Reports. 5: 17660. Bibcode:2015NatSR...517660R. doi:10.1038/srep17660. PMC 4673423. PMID 26647820.
  2. ^ Petersen, Thomas; Niklason, Laura (September 2007). "Cellular Lifespan and Regenerative Medicine". Biomaterials. 28 (26): 3751–3756. doi:10.1016/j.biomaterials.2007.05.012. PMC 2706083. PMID 17574669.
  3. ^ a b c d e Hayflick L, Moorhead PS (1961). "The serial cultivation of human diploid cell strains". Exp Cell Res. 25 (3): 585–621. doi:10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID 13905658.
  4. ^ a b c d Hayflick L. (1965). "The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains". Exp. Cell Res. 37 (3): 614–636. doi:10.1016/0014-4827(65)90211-9. PMID 14315085.
  5. ^ a b c d Shay, JW; Wright, WE (October 2000). "Hayflick, his limit, and cellular ageing". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 1 (1): 72–6. doi:10.1038/35036093. PMID 11413492. S2CID 6821048.
  6. ^ Carrel A, Ebeling AH (1921). "Age and multiplication of fibroblasts". J. Exp. Med. 34 (6): 599–606. doi:10.1084/jem.34.6.599. PMC 2128071. PMID 19868581.
  7. ^ Witkowski JA (1985). "The myth of cell immortality". Trends Biochem. Sci. 10 (7): 258–260. doi:10.1016/0968-0004(85)90076-3.
  8. ^ Witkowski JA (1980). "Dr. Carrel's immortal cells". Med. Hist. 24 (2): 129–142. doi:10.1017/S0025727300040126. PMC 1082700. PMID 6990125.
  9. ^ a b Hayflick, L (19 May 2016). "Unlike Aging, Longevity is Sexually Determined". In Bengtson, VL; Settersten, RA (eds.). Handbook of Theories of Aging (Third ed.). Springer Publishing Company. pp. 31–52. ISBN 9780826129420.
  10. ^ Watson JD (1972). "Origin of concatemeric T7 DNA". Nature New Biology. 239 (94): 197–201. doi:10.1038/newbio239197a0. PMID 4507727.
  11. ^ Rousseau, Philippe; Autexier, Chantal (October 2015). "Telomere biology: Rationale for diagnostics and therapeutics in cancer". RNA Biology. 12 (10): 1078–1082. doi:10.1080/15476286.2015.1081329. PMC 4829327. PMID 26291128.
  12. ^ Olovnikov AM (1996). "Telomeres, telomerase and aging: Origin of the theory". Exp. Gerontol. 31 (4): 443–448. doi:10.1016/0531-5565(96)00005-8. PMID 9415101. S2CID 26381790.
  13. ^ Olovnikov, A. M. (1971). "Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов" [Principles of marginotomy in template synthesis of polynucleotides]. Doklady Akademii Nauk SSSR. 201 (6): 1496–1499. PMID 5158754.
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  15. ^ Wright WE, Shay JW (2000). "Telomere dynamics in cancer progression and prevention: Fundamental differences in human and mouse telomere biology". Nature Medicine. 6 (8): 849–851. doi:10.1038/78592. PMID 10932210. S2CID 20339035.
  16. ^ a b Cristofalo VJ, Allen RG, Pignolo RJ, Martin BG, Beck JC (1998). "Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: a reevaluation". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (18): 10614–9. Bibcode:1998PNAS...9510614C. doi:10.1073/pnas.95.18.10614. PMC 27943. PMID 9724752.


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