리보자임

Ribozyme
이 기사는 화학 물질에 관한 것이다.록밴드는 리보자임(밴드)을 참조하십시오.
해머헤드 리보자임의 3차원 구조

리보자임(리보핵산 효소)은 단백질 효소의 작용과 유사하게 유전자 발현에서의 RNA 스플라이싱을 포함한 특정 생화학 반응을 촉매하는 능력을 가진 RNA 분자입니다.1982년 리보자임의 발견은 RNA가 유전 물질(DNA와 같은)과 생물학적 촉매(단백질 효소 같은)일 수 있다는 것을 증명했고, RNA가 생물전 자가 복제 시스템의 [1]진화에 중요했을 수 있다는 것을 암시하는 RNA 세계 가설에 기여했다.자연적 또는 시험관내 진화된 리보자임의 가장 일반적인 활동은 RNA와 DNA의 절단 또는 결찰과 펩타이드 결합 [2]형성이다.예를 들어 알려진 가장 작은 리보자임(GUGGC-3')은 PeAMP의 [3]존재 하에서 GCCU-3' 배열을 아미노아실화할 수 있다.리보솜 내에서 리보자임은 단백질 합성 중에 아미노산을 연결하는 큰 서브유닛 리보자임 RNA의 일부로 기능한다.그들은 또한 RNA 스플라이싱, 바이러스 복제, 전달 RNA 생합성을 포함한 다양한 RNA 처리 반응에 참여합니다.리보자임의 예로는 해머헤드 리보자임, VS 리보자임, 납자임 및 헤어핀 리보자임이 있다.

RNA 세계 가설을 통해 생명체의 기원을 조사하고 있는 연구원들은 자가 복제 능력을 가진 리보자임을 발견하기 위해 연구해왔는데, 리보자임은 RNA의 중합체를 촉매적으로 합성하는 능력을 필요로 한다.이는 정보의 저하를 방지하기 위해 복사 정확도가 높은 생물적으로 타당한 상황에서 발생할 수 있을 뿐만 아니라 복사 프로세스 중에 가끔 오류가 발생하여 다윈의 진화가 [4]진행되도록 해야 합니다.

리보자임을 치료제, 분해, 바이오센서, 기능 유전체학 및 유전자 [5]발견에 적용하기 위해 정의된 RNA 서열을 대상으로 하는 효소로 개발하려는 시도가 있었다.

검출

RNA의 리보자임 분열을 나타내는 개략도

리보자임이 발견되기 전에는 촉매 [6]단백질로 정의되는 효소가 유일하게 알려진 생물학적 촉매였다.1967년, Carl Woese, Francis Crick, 그리고 Leslie Orgel은 RNA가 촉매 역할을 할 수 있다고 처음으로 제안했다.이 아이디어는 RNA가 복잡한 2차 [7]구조를 형성할 수 있다는 발견에 기초했다.이러한 리보자임은 전사체에서 스스로를 제거한 RNA 전사체의 인트론에서 발견되었고, 또한 사전 tRNA의 성숙에 관여하는 RNAase P 복합체의 RNA 성분에서 발견되었다.1989년 토마스 R. 체흐와 시드니 알트만은 "[8]RNA의 촉매 성질의 발견"으로 노벨 화학상을 공동 수상했다.리보자임이라는 용어는 1982년 [1]켈리 크루거 등이 Cell에 발표한 논문에서 처음 도입했다.

촉매 작용은 단백질을 위해 남겨진다는 것이 생물학에서 확고하게 확립된 믿음이었다.그러나 RNA 촉매의 개념은 부분적으로 생명의 기원에 관한 오래된 질문에서 비롯되었다.세포의 작용을 하는 효소와 효소를 생산하는 데 필요한 정보를 전달하는 핵산 중 어느 것이 먼저인가?"촉매로서의 리보핵산"이라는 개념은 이 문제를 회피합니다.RNA는 본질적으로 닭과 [9]달걀이 될 수 있다.

1980년대에 볼더에 있는 콜로라도 대학의 토마스 체흐는 테트라히메나 테르모필라에서 리보솜 RNA 유전자의 침입자 절제를 연구하고 있었다.스플라이싱 반응에 책임이 있는 효소를 정화하려고 노력하는 동안, 그는 추가된 세포 추출물이 없을 때 인트론이 스플라이싱될 수 있다는 것을 발견했습니다.체흐와 그의 동료들은 시도했지만 스플라이싱 반응과 관련된 단백질을 확인할 수 없었다.많은 연구 후에, Cech는 RNA의 인트론 배열 부분이 포스포디에스터 결합을 파괴하고 변형시킬 수 있다고 제안했다.비슷한 시기에, 예일 대학의 시드니 알트먼 교수는 tRNA 분자가 세포에서 어떻게 처리되는지를 연구하던 중 그와 그의 동료들이 전구체 tRNA를 활성 tRNA로 변환시키는 역할을 하는 RNase-P라고 불리는 효소를 분리했다.놀랍게도, 그들은 RNase-P가 단백질 외에 RNA를 포함하고 있고 RNA가 활성 효소의 필수 성분이라는 것을 발견했다.이것은 매우 이국적인 생각이어서 그들은 그들의 연구 결과를 발표하는데 어려움을 겪었다.이듬해 Altman은 RNase-P RNA 서브유닛이 단백질 성분이 없는 상태에서 전구체 tRNA를 활성 tRNA로 분해하는 것을 촉매로 작용한다는 것을 보여줌으로써 RNA가 촉매로 작용할 수 있음을 입증했다.

체흐와 알트먼의 발견 이후, 다른 연구자들은 자가 소거 RNA 또는 촉매 RNA 분자의 다른 예를 발견했다.많은 리보자임은 머리핀 또는 망치머리 모양의 활성 중심과 특정한 배열에서 다른 RNA 분자를 절단할 수 있는 독특한 2차 구조를 가지고 있습니다.이제 RNA 분자를 특이적으로 절단하는 리보자임을 만드는 것이 가능하다.이러한 RNA 촉매는 의학적 용도로 사용될 수 있습니다.예를 들어, 리보자임은 HIV의 RNA를 절단하도록 설계되었다.만약 그러한 리보자임이 세포에 의해 만들어진다면, 들어오는 모든 바이러스 입자들은 리보자임에 의해 그들의 RNA 게놈을 절단하게 될 것이고, 이것은 감염을 막을 것이다.

구조 및 메커니즘

단백질에서 발견되는 20개의 아미노산 곁사슬과 비교하여, 각 단량체 단위(뉴클레오티드)에 대해 단지 4개의 선택지를 가지고 있음에도 불구하고, 리보자임은 다양한 구조와 메커니즘을 가지고 있다.많은 경우에 그들은 단백질에 의해 사용되는 메커니즘을 모방할 수 있다.예를 들어 리보자임 RNA는 2' 하이드록실기를 친핵체로 하여 브릿지인산을 공격하여 N+1 염기의 5' 산소를 이탈기로 작용시키는 인라인 SN2 반응을 실시한다.이에 비해 같은 반응을 촉매하는 단백질인 RNAase A는 배위 히스티딘과 리신을 이용해 인산염 [2][clarification needed]골격을 공격하는 염기 역할을 한다.

많은 단백질 효소들처럼 금속 결합 또한 많은 리보자임의 [10]기능에 중요하다.종종 이러한 상호작용은 인산염 골격과 뉴클레오티드의 염기 모두를 사용하여 급격한 구조 [11]변화를 일으킨다.금속이 존재하는 상태에서 포스포디에스테르 골격을 분할하는 두 가지 메커니즘 클래스가 있습니다.첫 번째 메커니즘에서 내부 2'-OH 그룹은 SN 메커니즘의2 인 중심을 공격한다.금속 이온은 먼저 인산 산소를 배위하고 나중에 옥시 음이온을 안정화시킴으로써 이 반응을 촉진합니다.두 번째 메커니즘도 SN 치환을 따르지만2, 친핵성은 RNA 자체보다는 물이나 외인성 수산기로부터 온다.가장 작은 리보 자임은 UUU는 G와 A는 GAAA tetranucleotide의 Mn2+의 존재의 첫번째 메커니즘을 통해 분열을 촉진한다.왜냐하면 UUU-AAA 층 위주고 가장 유연한 trinucleotide가 64confor 중에서 왜 보완적 tetramer보다 오히려 trinucleotide 이 반응 촉진시키는 이유는 수 있다.Mn의 바인딩2+ 사이트를 제공합니다.[12]

포스포릴 전달은 또한 금속 이온 없이 촉매될 수 있다.예를 들어 췌장리보핵산가수분해효소A 및 간염델타바이러스(HDV) 리보자임은 금속이온 [13][14]없이 산염기 촉매를 통해 RNA 골격의 분열을 촉매할 수 있다.헤어핀 리보자임은 또한 금속 이온 없이 RNA의 자가 분리를 촉매할 수 있지만 그 메커니즘은 여전히 [14]불분명하다.

리보자임은 또한 활성화 [13]엔트로피를 낮춤으로써 인접한 아미노산 사이의 펩타이드 결합 형성을 촉매할 수 있다.

Ribozyme structure pictures
리보자임 구조의 다양성을 보여주는 이미지.왼쪽에서 오른쪽으로 : 납자임, 해머헤드 리보자임, 트위스터 리보자임

활동.

리보솜은 RNA를 단백질로 변환하기 위해 리보자임을 이용하는 생물학적 기계이다.

비록 리보자임이 대부분의 세포에서 매우 드물지만, 그들의 역할은 때때로 생명에 필수적입니다.예를 들어 RNA를 단백질로 변환하는 생물학적 기계인 [15]리보솜의 기능부는 기본적으로 리보자임으로, 종종 보조인자로서 Mg와 같은 금속2+ 이온과 배위되는 RNA 3차 구조 모티브로 구성되어 있다.모델 시스템에서 촉매/[16]기판이 C3 리보자임을 잘라냄으로써 촉매/기질을 고안한 촉매와 상보적인 3개의 염기쌍을 가진 4뉴클레오티드 기판의 트랜스페닐알라닝을 촉매하는 5뉴클레오티드 RNA에서 2가 양이온을 필요로 하지 않는다.

가장 잘 연구된 리보자임은 아마도 Cech와 [18]Altman에 의한[17] 최초 발견에서와 같이 자신이나 다른 RNA를 절단한 리보자임일 것이다.그러나 리보자임은 다양한 반응을 촉매하도록 설계될 수 있으며(아래 참조), 많은 리보자임은 평생 발생할 수 있지만 [19]세포에서 발견되지 않았다.

RNA는 샤페로닌과 [20]유사한 방법으로 프리온의 병리학적 단백질 배열을 접는 것을 촉매할 수 있다.

리보자임과 생명의 기원

RNA는 또한 유전적인 분자로 작용할 수 있는데, 이것은 먼 과거에 세포가 DNA와 단백질 사이에 이러한 기능을 나누는 대신 유전 물질과 구조 및 촉매 분자로 RNA를 사용했다고 Walter Gilbert가 제안하도록 격려했다; 이 가설은 기원의 "RNA 세계 가설"로 알려져 있다.살아가고 있습니다.[21]뉴클레오티드와 RNA, 그리고 리보자임은 무기 화학 물질에 의해 발생할 수 있기 때문에, 그들은 첫 번째 효소의 후보이며, 사실, 자신을 복제하는 첫 번째 "복제자" 즉, 정보를 포함하는 매크로 분자이다.2개의 기질을 연결하여 정확한 자기복제를 생성하는 자가복제 리보자임의 예는 [22]2002년에 설명되었다.RNA의 촉매 활성 발견은 생명의 기원에 대한 "닭과 달걀"의 역설을 해결함으로써 펩타이드와 핵산의 중심 도그마의 기원 문제를 해결했다.이 시나리오에 따르면, 생명의 기원에서 모든 효소 활성과 유전자 정보 인코딩은 RNA라는 한 분자에 의해 이루어졌다.

리보자임은 매우 특정한 조건에서 활성화된 단량체로부터 다른 RNA 분자의 합성을 촉매할 수 있는, RNA 중합효소 [23]리보자임으로 알려진 실험실에서 생산되었다.첫 번째 RNA 중합효소 리보자임은 1996년에 보고되었고,[24] 최대 6개의 뉴클레오티드를 합성할 수 있었다.돌연변이 유발 및 선택은 무작위 RNA [25]배열의 큰 풀에서 RNA 리가아제 리보자임에 대해 수행되었고, 그 결과 2001년에 개량된 "Round-18" 중합효소 리보자임이 분리되었으며, 이는 현재 길이가 [26]14 뉴클레오티드에 이르는 RNA 중합체를 촉매할 수 있다.Round-18 리보자임에 추가 선택을 했을 때, B6.61 리보자임은 생성되었고, 포스포디에스터 [27]결합을 분해하여 분해될 때까지 24시간 내에 프라이머 템플릿에 최대 20개의 뉴클레오티드를 추가할 수 있었다.

리보자임이 미셀 내에서 발생할 때 RNA 서열을 중합할 [28]수 있는 속도는 상당히 배가 됩니다.

다음으로 발견된 리보자임은 "tC19Z" 리보자임으로, 0.0083 돌연변이/뉴클레오티드의 [29]충실도로 최대 95개의 뉴클레오티드를 추가할 수 있다.다음으로 'tC9'은Y" 리보자임은 연구자들에 의해 발견되었고 리보자임 중합효소 [31]활성을 촉진하는 것으로 이전에 보여졌던 조건인 영하의 [30]공정상 조건에서 최대 206 뉴클레오티드까지 RNA 가닥을 합성할 수 있었다.

tC9-4M이라 불리는 RNA 중합효소 리보자임(RPR)은 생리적 수준에 가까운 마그네슘 이온 농도에서 자신보다 더 긴 RNA 사슬을 중합할 수 있었지만(즉, 177nt보다 긴 시간) 이전의 RPR은 최대 200M의 생체공학적으로 믿을 수 없는 농도를 필요로 했다.이를 달성하기 위해 필요한 유일한 인자는 매우 단순한 아미노산 폴리머인 리신 데카펩타이드의 [32]존재였다.

이 시점에서 합성된 가장 복잡한 RPR은 24-3이라고 불리며, 이는 상당한 다양한 뉴클레오티드 배열의 배열을 중합하고 이전의 리보자임이 접근할 수 없는 RNA 기질의 복잡한 2차 구조를 통해 항행할 수 있는 새로운 능력이었다.사실, 이 실험은 tRNA [33]분자를 합성하기 위해 리보자임을 사용한 첫 번째 실험이었다.Tjhung [34]등은 24-3 리보자임을 시작으로 복잡한 RNA 분자를 복제하는 데 전례 없는 활성도를 갖는 시험관내 진화 '38-6'에 의해 RNA 중합효소 리보자임을 얻기 위해 14차례의 선택을 적용했다.그러나 이 리보자임은 스스로 복제할 수 없으며 RNA 생성물은 높은 돌연변이율을 보인다.후속 연구에서, 연구원들은 38-6 리보자임으로 시작하였고, 38-6에 비해 '52-2' 리보자임은 다시 몇 배 더 활성화되었고 클래스 I 리자임의 검출 가능한 기능적 수준을 생성하기 시작할 수 있었습니다. 비록 여전히 그것의 충실도와 기능성에 제한적이었지만.n T7 RNA 중합효소 [35]등의 단백질에 의한 동일 템플릿 복제와의 비교.

t5(+1)라고 불리는 RPR은 한 번에 하나의 뉴클레오티드 대신 트리플렛 뉴클레오티드를 첨가한다.이 헤테로다이머 RPR은 헤어핀을 포함한 24-3에 접근할 수 없는 2차 구조를 탐색할 수 있습니다.Z RPR로 알려진 이전에 합성된 RPR에서만 파생된 RNA 변이체의 초기 풀에서는 두 개의 배열이 개별적으로 나타나 상호의존적으로 진화했다.Type 1 RNA는 촉매적으로 불활성화되도록 진화했지만 Type 5 RNA와 복합화하면 중합 능력이 향상되고 RPR의 RNA 배열에 직접 템플릿을 테더링할 필요가 없어져 초기 연구의 한계였다.t511)는 템플릿에 대한 테더링이 필요하지 않았을 뿐만 아니라, t5)1)는 3' → 5' 및 5'3' → 3'[36] 방향으로 모두 템플릿을 중합할 수 있기 때문에 프라이머도 필요하지 않았다.

고도로[vague] 진화한 RNA 중합효소 리보자임은 역전사효소로서 기능할 수 있었다. 즉, RNA [37]템플릿을 사용하여 DNA 복사본을 합성할 수 있다.이러한 활동은 지구 생명체의 초기 역사 동안 RNA에서 DNA 게놈으로의 전환에 매우 중요했던 것으로 여겨진다[by whom?].역전사 능력은 초기 RNA의존성 RNA 중합효소 리보자임의 이차적 기능으로서 발생할 수 있었다.

이중화 RNA를 침입할 수 있는 리보자임으로 접혀져 개방된 홀로폴리머라아제 복합체로 재배열된 후 특정 RNA 프로모터 배열을 탐색하고 인식 시 [needs copy edit]다시 배열의 상보적 가닥을 중합하는 프로세스 형태로 재배열되는 RNA 배열.이 리보자임은 이중화 RNA를 107뉴클레오티드까지 확장할 수 있으며, 중합되는 [38]염기서열을 묶을 필요 없이 확장할 수 있습니다.

인공 리보자임

살아있는 유기체에 존재하는 리보자임이 발견된 이후, 실험실에서 만들어진 새로운 합성 리보자임에 대한 연구에 관심이 있었다.예를 들어 효소활성이 좋은 인공 자기절개 RNA가 생성되었다.Tang 및[39] Breaker는 무작위 배열 RNA에서 유래한 RNA의 시험관내 선택을 통해 자가 소거 RNA를 분리했다.생성된 합성 리보자임 중 일부는 새로운 구조를 가지고 있는 반면, 일부는 자연적으로 발생하는 해머헤드 리보자임과 유사했다.2015년, 노스웨스턴 대학과 시카고 일리노이 대학의 연구원들은 세포 내의 모든 단백질과 효소를 생산하는 진짜 세포 성분뿐만 아니라 거의 작동하는 사슬 리보솜을 개발했습니다.Ribosome-T 또는 Ribo-T라고 불리는 인공 리보솜은 Michael Jeeett과 Alexander Mankin에 [40]의해 만들어졌다.인공 리보자임을 만드는 데 사용되는 기술은 유도 진화를 수반한다.이 접근법은 촉매이자 정보 중합체로서 RNA의 이중성을 이용하여 연구자가 중합효소 효소를 사용하여 RNA 촉매의 방대한 집단을 쉽게 만들 수 있게 한다.리보자임은 역전사효소와 함께 다양한 cDNA로 역전사하여 변이되고 오류 발생 가능성이 높은 PCR로 증폭된다.이러한 실험의 선택 매개변수는 종종 다릅니다.리가아제 리보자임을 선택하기 위한 하나의 접근방식은 기질에 공유결합된 비오틴 태그를 사용하는 것을 포함한다.분자가 원하는 리가아제 활성을 가질 경우 스트렙타비딘 매트릭스를 사용하여 활성 분자를 회복할 수 있다.

링컨과 조이스는 사전 합성된 고도로 상보적인 올리고뉴클레오티드의 [41]결합을 통해 약 1시간 만에 자가 복제가 가능한 리보자임 결합 효소를 개발하기 위해 시험관 내 진화를 이용했다.

진정한 촉매는 아니지만, 압타지메스라고 불리는 인공 자가 소거 리보스위치의 생성은 또한 활발한 연구 영역이었다.리보스위치는 작은 분자 배위자에 반응하여 구조를 변화시켜 번역을 조절하는 조절 RNA 모티브입니다.광범위한 대사물과 다른 작은 유기 분자와 결합하는 많은 알려진 천연 리보스위치가 있지만, 리보스위치에 기초한 리보자임은 glmS이다.[42]자가 클리어 리보스위치를 특징짓는 초기 연구는 테오필린을 배위자로 사용하는 데 초점을 맞췄다.이러한 연구에서 RNA 헤어핀은 리보솜 결합 부위를 차단하여 번역을 방해한다.리간드의 존재 하에서, 이러한 경우 테오필린은 조절 RNA 영역을 분리하여 리보솜이 표적 유전자를 결합하고 번역할 수 있도록 한다.이러한 RNA 엔지니어링 작업의 대부분은 위의 예에서와 같이 직접적인 진화가 아닌 합리적인 설계와 이전에 결정된 RNA 구조에 기초했습니다.보다 최근의 연구는 리보자임 리보스위치에 사용되는 리간드를 티민 피로인산(2)을 포함하도록 넓혔다.형광 활성화 세포 분류는 공학적인 [43]압타지름에도 사용되어 왔다.

적용들

유전자 치료(3)를 통한 질병 치료를 위해 리보자임이 제안되고 개발되었습니다.치료제로 RNA 기반 효소를 사용하는 데 있어 한 가지 주요 과제는 체내 촉매 RNA 분자의 짧은 반감기다.이를 방지하기 위해 리보스의 2' 위치가 RNA 안정성을 개선하도록 수정됩니다.리보자임 유전자 치료의 한 영역은 RNA 기반 바이러스의 억제였다.

유전자 가위로 불리는 HIV RNA에 대한 합성 리보자임이 개발되어 HIV [44][45]감염 임상시험에 들어갔다.

마찬가지로 리보자임은 C형 간염 바이러스 RNA, SARS 코로나 바이러스(SARS-CoV),[46] 아데노바이러스[46], 인플루엔자 A 및 B형 바이러스 [47][48][49][46]RNA를 대상으로 설계되었다.리보자임은 포유동물 [50]세포 배양에서 바이러스를 감소시키는 것으로 나타난 바이러스 게놈의 보존된 영역을 분리할 수 있다.연구자들의 이러한 노력에도 불구하고, 이 프로젝트들은 임상 전 단계에 머물러 있다.

알려진 리보자임

잘 검증된 자연 발생 리보자임 클래스:

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주 및 참고 자료

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