G상0

G0 phase
이 9xH 뉴런과 같은 많은 포유동물 세포들은 G에 영구적으로0 혹은 반영구적으로 남아있습니다.

G단계는 복제0 세포 주기 외부에 있는 세포 상태를 나타냅니다.전형적으로 세포는 증식에 필요한 자원을 제한하는 영양소 결핍과 같은 환경적 요인에 의해 주로 G에 들어가는0 것으로 생각되었다.그래서 휴식기라고 생각되었다.현재0 G는 여러 가지 이유로 다른 형태를 취하고 있는 것으로 알려져 있습니다.예를 들어 대부분의 성체 신경세포는 체내에서 가장 대사활성이 높은 세포 중 완전히 분화되어 말기0 G상에 존재한다.뉴런은 확률적이거나 제한된 영양 공급 때문이 아니라 그들의 발달 프로그램의 일부로서 이 상태에 있습니다.

G는0 초기 세포 주기 연구에 기초한 세포 상태로 처음 제안되었다.첫 번째 연구에서 방사성 라벨링 기법을 사용하여 세포 주기의 네 단계를 정의했을 때, 모집단의 모든 세포가 [1]유사한 속도로 증식하는 것은 아니라는 것이 밝혀졌다.인구의 "성장률" 즉, 증가하던 인구의 비율이 활발하게 증가하고 있었지만, 다른 세포들은 비증식 상태로 존재했습니다.이러한 비증식 세포 중 일부는 외부 자극에 반응하여 세포 주기에 [2]재진입함으로써 증식할 수 있다.초기 대조적인 견해는 비증식 세포로 간주되는 세포는 단순히 확장된1 G 단계이거나 [3]G라고 불리는0 G와1 구별되는 세포 주기 단계에 있는 것으로 간주되었다.후속 연구는 세포가 R 지점 전에는 G에 들어갈0 수 있지만 R [4]지점 이후 유사분열에는 전념하는 G의 제한1 지점(R 지점)을 지적했다.이러한 초기 연구는 접근이 제한된 G 상태의0 존재에 대한 증거를 제공했다.더 이상 분열하지 않는 이러한 세포는 G1 단계를 벗어나 대기 단계라고 불리는 비활성 단계로 진입합니다.

G0 상태의 다양성

세0 가지 G 상태가 존재하며 가역적(Quiscent) 또는 불가역적(노년 및 차별화)으로 분류할 수 있습니다.이들 3가지 상태는 각각 셀이 셀 사이클의 다음 라운드로 커밋되기 전에 G 단계에서1 입력할 수 있습니다.정지상태는 세포 하위집단이 외부신호에 반응하여 활성화 후 세포주기에 들어가기 전에 '퀴센트' 상태로 존재하는 가역적인0 G상태를 말한다.정지 세포는 종종 낮은 RNA 함량, 세포 증식 마커 부족, 낮은 세포 [5][6]교체를 나타내는 라벨 보존 증가로 확인됩니다.노화는 세포의 자손을 생존할 수 없게 만드는 DNA 손상이나 열화에 반응하여 세포가 들어가는 돌이킬 수 없는 상태이기 때문에 정지상태와 구별된다.이러한 DNA 손상은 많은 세포 분열에 걸친 텔로미어 감소뿐만 아니라 활성 산소종 노출, 종양 유전자 활성화, 그리고 세포-세포 융합으로 인해 발생할 수 있습니다.노화전지는 더 이상 복제할 수 없지만, 많은 정상적인 세포 [7][8][9][10]기능을 수행할 수 있습니다.노화는 종종 아포토시스에 의해 손상된 세포가 스스로 파괴되는 것에 대한 생화학적인 대안이다.세포 노화와는 대조적으로, 정지 상태는 반응성 이벤트가 아니라 여러 다른 세포 유형의 핵심 프로그래밍의 일부이다.마지막으로, 분화 세포는 분화 프로그램을 통해 성숙한 말단 분화 상태에 도달한 줄기세포이다.분화된 세포는 G에 계속0 머무르며 그 주요 기능을 무한히 수행한다.

대기줄기세포의 특성

문자 변환기

조혈, 근육, 모낭과 같은 여러 종류의 대기줄기세포의 전사체는 마이크로어레이와 RNA 배열과 같은 높은 처리량 기술을 통해 특징지어져 왔다.비록 각각의 트랜스크립텀에 변화가 존재하지만, 대부분의 휴지 조직 줄기세포는 시클린 A2, 시클린 B1, 시클린 E2, 그리고 생존자와 같은 세포 주기 진행 유전자의 하향 조절과 전사와 줄기세포 운명의 조절에 관여하는 유전자의 상향 조절을 포함하는 공통적인 유전자 발현 패턴을 공유합니다.FOXO3와 EZH1로 표시됩니다.미토콘드리아 시토크롬 C의 하향 조절은 또한 정지 줄기세포의 [11]낮은 대사 상태를 반영한다.

후생학

많은 정지 상태의 줄기세포들, 특히 성체 줄기세포들 또한 비슷한 후생유전학적 패턴을 공유한다.예를 들어 H3K4me3와 H3K27me3는 2가의 도메인을 형성하는 2개의 주요 히스톤 메틸화 패턴으로 전사 개시 부위 근처에 위치한다.이러한 후생유전학적 지표는 염색질 [11]변형을 통해 모낭과 근육줄기세포의 정지를 제어할 뿐만 아니라 배아줄기세포의 혈통 결정을 조절하는 것으로 밝혀졌다.

정지 조절

셀 사이클 레귤레이터

기능성 종양 억제 유전자, 특히 p53 및 Rb 유전자는 줄기세포의 정지 상태를 유지하고 과도한 분열을 통한 전구 세포 풀의 소진을 방지하기 위해 필요하다.예를 들어, Rb 계열의 단백질의 세 가지 성분 모두 결실은 조혈 줄기세포의 정지를 멈추는 것으로 나타났다.p53이 부족하면 세포주기에서 G기로의0 분화를 막을 수 있는 것으로 나타났다.p53 및 Rb 외에 p21, p27 및 p57과 같은 사이클린 의존성 키나제 억제제(CKIs)도 정지 유지에 중요하다.마우스 조혈모세포에서 p57과 p27의 녹아웃은 사이클린 D1의 핵수입과 후속 Rb의 인산화로 G를 배출한다0.마지막으로,[11] 노치 신호 경로는 정지 상태를 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

전사 후 규정

miRNA 합성을 통한 유전자 발현의 전사 후 조절은 줄기세포 정지 유지에 동등하게 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. miRNA 가닥은 표적 mRNA의 3' 미번역 영역(3' UTR)에 결합하여 기능성 단백질로의 변환을 방해한다.유전자의 3' UTR 길이는 miRNA 가닥에 결합하는 능력을 결정하여 정지 조절을 가능하게 한다.줄기세포의 miRNA의 예로는 조혈모세포의 PI3K/AKT/mTOR 경로를 제어하는 miR-126, 근육줄기세포의 DEK 종양유전자를 억제하는 miR-489, miRNA의 배열 내에서 miR-5를 조절하는 miR-31 등이 있다.G1 [11]단계로 빠르게 진입하기 위해 필요합니다.

스트레스에 대한 반응

오랫동안 정지해 있던 줄기세포는 산화적 스트레스와 같은 다양한 환경적 스트레스 요인에 직면하는 경우가 많다.그러나, 몇 가지 메커니즘에 의해 이러한 세포가 그러한 스트레스 요인에 반응할 수 있다.예를 들어 FOXO 전사인자는 활성산소종(ROS)의 존재에 반응하는 반면 HIF1A와 LKB1은 저산소 조건에 반응한다.조혈모세포는 신진대사 [11]스트레스에 반응하기 위해 자가파지를 유도한다.

가역0 G상의 예

조직줄기세포

줄기세포는 분화된 딸세포를 생산하고 자가 [12]재생을 통해 줄기세포의 정체성을 보존하는 독특한 능력을 가진 세포이다.포유류의 경우, 대부분의 성체 조직은 조직 내에 상주하고 증식하여 유기체의 수명 동안 항상성을 유지하는 조직 특이 줄기세포를 포함합니다.이 세포들은 분화되고 재생에 관여하기 전에 조직 손상에 반응하여 엄청난 증식을 겪을 수 있다.일부 조직 줄기세포는 외부 자극에 의해 활성화될 때까지 무한히 가역적이고 정지된 상태로 존재한다.근육줄기세포, 신경줄기세포, 장줄기세포, 그리고 많은 다른 종류의 조직줄기세포가 존재한다.

줄기세포 정지 상태는 G와 [13]G로 불리는Alert '경보' 단계라는0 두 가지 뚜렷한 기능 단계로 구성되는 것이 최근 제안되었다.줄기세포는 손상 자극에 반응하기 위해 이러한 단계들 사이에서 능동적이고 가역적으로 이행하는 것으로 믿어지며 G에서Alert 향상된 조직 재생 기능을 얻는 것으로 보인다.따라서, 줄기세포가 손상이나 스트레스에 신속하게 반응할 수 있도록 세포 주기 진입을 준비함으로써 적응 반응으로Alert G로의 전환이 제안되었다.근육줄기세포에서는 HGF 수용체 cMet을 [13]통한 시그널링과 함께 G에서0 G로의Alert 전환을 제어하는 mTORC1 활성이 확인되었다.

성숙한 간세포

조직 줄기세포가 자극에 빠르게 반응하고 적절한 항상성과 재생을 유지하는 데 가역적 대기 상태가 가장 중요한 반면, 가역적 G상은 [14]성숙한 간세포와 같은 비줄기0 세포에서 발견될 수 있다.간세포는 일반적으로 정상 간에서 정지하지만 부분 간 절제술 후 간 재생 중에 제한적인 복제(2개 세포 분할 미만)를 거친다.그러나 간세포가 엄청난 증식([14]70개 이상의 세포분열)을 경험할 수 있으며, 이는 간세포의 증식능력이 가역적 정지상태에서 존재하는 것에 의해 방해받지 않음을 나타낸다.

불가역0 G상의 예

노화 전지

노화 및 노화와 관련된 생체 내 질병과 종종 관련된 노화 전지는 스트로마, 혈관 구조, 조혈 시스템, 그리고 많은 상피 기관을 포함한 많은 재생 가능한 조직에서 발견될 수 있다.많은 세포 분열에 걸쳐 축적된 결과, 노화는 나이와 관련된 퇴행성 표현형에서 종종 나타난다.유방 상피 세포 기능 모델의 노화 섬유아세포는 매트릭스 금속단백질가수분해효소의 [15]분비로 인해 우유 단백질 생성을 방해하는 것으로 밝혀졌다.마찬가지로, 노인성 폐동맥 평활근 세포는 근처의 평활근 세포를 증식시키고 이동시켜 폐동맥의 비대화와 최종적으로는 폐고혈압의 [16]원인이 될 수 있다.

분화근육

골격 근생성 동안, 근아세포로 알려진 순환 전구 세포는 분화되고 말기0 G 단계에 [17]남아있는 근세포라고 불리는 비순환 근육 세포로 함께 융합됩니다.결과적으로, 골격근(myofiber)을 구성하는 섬유는 각각의 근핵이 하나의 근아세포에서 유래되었기 때문에 근핵이라고 불리는 여러 개의 핵을 가진 세포입니다.골격근 세포는 세포 구조의 동시 수축을 통해 수축력을 무한히 제공하기 위해 계속된다.중요한 것은 근섬유 형성 후 근섬유 구조의 교란이 근육의 길이를 통한 힘의 적절한 전달을 방해하기 때문에 이들 세포는 말기0 G상에 유지된다는 것이다.근육의 성장은 성장이나 부상에 의해 촉진될 수 있으며, 근육 줄기 세포 (위성 세포라고도 알려져 있는)가 가역적 정지 상태에서 회복되는 것을 포함한다.이러한 줄기세포는 분화 및 융합하여 새로운 근육 섬유를 병렬 및 직렬로 생성하여 힘 생성 용량을 증가시킵니다.

심근 또한 근생성을 통해 형성되지만, 새로운 세포를 융합하고 형성하기 위해 줄기세포를 모집하는 대신, 심근 세포로 알려진 심장 근육 세포는 심장이 커짐에 따라 단순히 크기가 증가한다.골격근과 유사하게, 심근세포가 근육조직을 추가하기 위해 계속 분열해야 한다면 심장기능에 필요한 수축구조가 붕괴될 것이다.

분화골

골세포의 4가지 주요 유형 중 골세포가 가장 흔하고 말기0 G상에도 존재한다.골세포는 스스로 분비된 매트릭스 안에 갇힌 골아세포에서 발생한다.골세포는 또한 합성 활동을 감소시키지만, 그들은 여전히 구조를 생성하는 것 외에 뼈의 기능을 한다.골세포는 뼈 매트릭스에 대한 일상적인 교체를 돕기 위해 다양한 기계 감각 메커니즘을 통해 작동한다.

분화신경

뇌의 몇 가지 신경학적 틈새들 외에는, 대부분의 뉴런들이 완전히 분화되어 말기0 G 단계에 있습니다.이 완전히 분화된 뉴런들은 축삭에 의해 근처 뉴런의 수상돌기로 전기 신호가 전달되는 시냅스를 형성합니다.이0 G상태에서 뉴런은 노화 또는 아포토시스까지 기능을 계속한다.많은 연구들이 포유류의 뇌에 [18]나이가 들면서 DNA 손상이 축적되는 것을 보고해 왔다.

G엔트리의0 메커니즘

Rim15의 역할

림15는 이배체 효모세포에서 감수분열을 시작하는데 중요한 역할을 하는 것으로 처음 발견되었다.효모의 생존을 위한 핵심 영양소인 낮은 포도당과 질소의 조건에서, 이배체 효모 세포는 초기 감수 분열 특이 유전자(EMG)의 활성화를 통해 감수 분열을 시작합니다.EMG의 발현은 Ume6에 의해 규제된다.Ume6는 히스톤탈아세틸화효소인 Rpd3, Sin3를 신병합하여 포도당 및 질소 수치가 높을 때 EMG 발현을 억제하고 포도당 및 질소 수치가 낮을 때 EMG 전사인자 Ime1을 신병합한다.림15는 IME2라고 불리는 EMG를 조절하는 역할로 명명되었으며, Rpd3와 Sin3를 대체하여 Ume6가 감수분열 [19]개시를 위해 EMG의 프로모터에 Ime1을 가져올 수 있도록 한다.

Rim15는 감수분열 시작에서 역할을 할 뿐만 아니라 스트레스 존재 하에서 효모세포가 G로0 진입하는 데 중요한 이펙터인 것으로 나타났다.여러 다른 영양소 신호 경로로부터의 신호는 Rim15에 수렴되어 전사인 Gis1, Msn2, 및 Msn4를 활성화합니다.Gis1은 PDS(Post-Dioxic Growth Shift) 요소를 포함하는 프로모터와 결합하고 활성화하며, MSN2 및 MSN4는 STRE(Stress-Response Element) 요소를 포함하는 프로모터와 결합하고 활성화합니다.Rim15가 Gis1과 Msn2/4를 어떻게 활성화하는지는 확실하지 않지만, 직접 인산화하거나 염색질 리모델링에 관여할 수 있다는 추측이 있다.Rim15는 또한 N 말단에 PAS 도메인을 포함하는 것으로 밝혀져 새롭게 발견된 PAS 키나제 패밀리의 구성원이 되었다.PAS 도메인은 [19]효모에서 산화 스트레스를 감지하는 역할을 할 수 있는 Rim15 단백질의 조절 단위이다.

영양소 신호 경로

포도당

효모는 포도당의 발효를 통해 기하급수적으로 성장한다.포도당 수치가 떨어지면 효모는 발효에서 세포 호흡으로 바뀌어 지수 성장 단계에서 발효 생성물을 대사한다.이 변화는 효모가 G로 들어가는0 산소 이동으로 알려져 있다.주변의 포도당 수치가 높을 때, RAS-cAMP-PKA 경로(cAMP-PKA 경로)를 통한 cAMP의 생산이 증가하여 단백질 키나제 A(PKA)가 하류 표적 Rim15를 억제하고 세포 증식을 허용한다.포도당 수치가 떨어지면 cAMP 생산량이 감소하여 PKA의 Rim15 억제를 해제하고 효모세포가 [19]G로0 들어갈 수 있게 됩니다.

질소

포도당 외에, 질소의 존재는 효모의 증식에 매우 중요하다.저질소 조건 하에서 Rim15는 단백질 키나아제 TORC1, Sch9의 불활성화를 통해 세포주기 정지를 촉진한다.TORC1과 Sch9은 각각 TOR과 발효배지 유도 경로라는 두 가지 개별 경로에 속하지만, 두 단백질 키나아제 모두 Rim15의 세포질 유지를 촉진하기 위해 작용한다.정상 조건에서 Rim15는 Thr1075의 인산화를 통해 세포질 14-3-3 단백질 Bmh2에 고정된다.TORC1은 세포질에서 특정 포스파타아제를 비활성화하여 Rim15를 Bmh2에 고정시키고, Sch9은 Thr1075에 가까운 또 다른 14-3 결합 부위의 인산화로 Rim15 세포질 유지를 촉진하는 것으로 생각된다.세포외 질소가 낮으면 TORC1과 Sch9가 비활성화되어 Rim15의 탈인산화와 그에 따른 핵으로의 운반이 가능하며, 여기서 G로의 세포0 진입을 촉진하는 전사인자를 활성화시킬 수 있다.또한 Rim15는 [19]자가인산화로 핵으로부터의 자체 수출을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.

인산염

효모세포는 무기인산의 생산과 상향조절에 관여하는 유전자를 활성화함으로써 낮은 세포외 인산염 수준에 반응한다.PHO 경로는 인산염 수치 조절에 관여한다.정상적인 조건에서 효모 사이클린 의존성 키나제 복합체인 Pho80-Pho85는 인산화를 통해 Pho4 전사 인자를 비활성화한다.그러나 인산염 수치가 떨어지면 Pho81이 Pho80-Pho85를 억제하여 Pho4가 활성화된다.인산염이 풍부할 때 Pho80-Pho85는 또한 Thr1075 Bmh2 결합 부위의 인산화를 촉진하여 Rim 15의 핵풀을 억제한다.따라서 Pho80-Pho85는 Sch9 및 TORC1과 함께 정상 조건에서 [19]Rim15의 세포질 유지를 촉진합니다.

G 출구 메커니즘0

Cyclin C/Cdk3 및 Rb

G단계에서1 S단계로의 이행은 후기1 G에서 Cyclin D/Cdk4 및 Cyclin E/Cdk2 복합체에 의한 진행성 과인산화를 통해 Rb의 불활성화에 의해 촉진된다.Rb의 상실이 G세포에서의0 세포주기 재진입을 촉진한다는 초기 관찰은 Rb가 정지세포에서의 [20]G-G01 전이를 조절하는데도 필수적이라는 것을 시사했다.추가 관찰 결과 인간 세포가 G를 빠져나갈0 때 사이클린 C mRNA의 수치가 가장 높은 것으로 밝혀졌으며, 이는 사이클린 C가 G가 구속된 세포의 세포0 주기 재진입을 촉진하기 위해 Rb 인산화와 관련될 수 있음을 시사한다.면역침강인산화효소 분석 결과 사이클린 C가 Rb인산화효소 활성을 가진 것으로 밝혀졌다.또한 사이클린 D 및 E와는 달리 사이클린 C의 Rb인산화효소 활성은 초기1 G에서 가장 높고 후기1 G 및 S 단계에서 가장 낮으며, 이는 G에서1 G로의0 이행에 관여할 수 있음을 시사한다.G세포에 비해1 DNA 대 RNA 비율이 높은 것이 특징인 G세포를 식별하기0 위해 형광활성화 세포 분류를 사용한 결과 포유류 세포에서 RNAi에 의한 내인성 사이클린 C의 억제가 G세포에서0 포착되는 세포의 비율을 증가시킴으로써 사이클린 C가 G의 출구를 촉진한다는0 의혹이 확인되었다.특정 인산화 부위에서 Rb의 돌연변이를 포함하는 추가 실험은 G 출구에0 S807/811에서 Rb의 사이클린 C 인산화 과정이 필요하다는 것을 보여주었다.그러나 이러한 인산화 패턴이 G0 출구에 충분한지는 여전히 불분명하다.마지막으로 공동면역침입측정 결과 사이클린 의존성 키나제3(cdk3)은 S807/811에서 사이클린C와 착체를 형성하여 Rb를 인산화함으로써 G 출구를 촉진하는0 것으로 밝혀졌다.흥미롭게도, S807/811은 또한 G에서 S로의1 이행 중에 사이클린 D/cdk4 인산화 대상이다.이는 cdk3가 부족하지만 cdk4에서 기능하는 세포에서 G의 출구가 지연될 뿐 영구히 억제되지 않는다는0 관찰에 비추어 cdk4에 의한 cdk3 활성의 가능한 보상을 제안할 수 있다.인산화 목표물의 중복에도 불구하고, cdk3는 여전히 G에서0 [21]G로의 가장1 효과적인 전환을 위해 필요한 것으로 보인다.

Rb 및 G0 출구

연구에 따르면 E2F 계열의 전사 인자의 Rb 억제는 G에서 S로의1 전환과 마찬가지로 G에서1 G로의 전환을 조절한다0.E2F 복합체 활성화는 G 진입에 필요한1 유전자 발현을 활성화하는 히스톤 아세틸전달효소의 모집과 관련이 있으며, E2F4 복합체는 유전자 발현을 억제하는 히스톤탈아세틸화효소를 모집한다.Rb by Cdk 복합체의 인산화는 E2F 전사인자로부터의 해리와 G 출구에 필요한0 유전자의 후속 발현을 가능하게 한다.p107 및 p130과 같은 Rb 포켓 단백질 패밀리의 다른 구성원들도 G 구속에0 관여하는 것으로 밝혀졌다. p130 수치는 G에서0 상승하며 E2F-4 복합체와 관련지어 E2F 표적 유전자의 전사를 억제하는 것으로 밝혀졌다.한편 p107은 G세포에서 비교적0 낮은 수준으로 발현되더라도 Rb 손실 후 세포 정지 표현형을 구하는 것으로 밝혀졌다.종합하면, 이러한 연구 결과는 E2F 전사 인자의 Rb 억제가 세포 정지를 촉진하는 반면, Rb의 인산화 작용은 E2F 표적 [20]유전자의 억제를 통해 G 출구로 이끈다는0 것을 시사한다.Rb는 E2F 조절 외에도 rRNA 합성에 관여하는 RNA 중합효소 I 및 RNA 중합효소 III를 억제하는 것으로 나타났다.따라서 Rb의 인산화는 또한 [21]G에1 진입할 때 단백질 합성에 중요한 rRNA 합성의 활성화를 허용한다.

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