Cdc6

Cdc6
세포분할단백질Cdc6/18
식별자
기호Cdc6
인터프로IPR016314
Orc1/Cdc6형 DNA 복제단백질, 고고학
Cdc6.png
PDB: 1FNN에서 CDC6의 결정 구조.녹색 및 파란색 도메인은 AAA 도메인이고, 빨간색 도메인은 Cdc6 C-단자 HTH 도메인(아래 infoobox)이다.[1]
식별자
기호Orc1/Cdc6_arc
인터프로IPR014277
Cdc6/Orc1, C단자
식별자
기호Cdc6_C
PfamPF09079
인터프로IPR015163
CDDcd08768

Cdc6, 즉 세포분열 주기 6은 진핵세포의 단백질이다.주로 싹이 트는 효모 사카로마이오스 세레비시아아(P09119)에서 연구된다.DNA복제의 필수적인 조절기로서 S상 및 유사분열을 조정하는 세포주기에서 체크포인트 메커니즘의 활성화와 유지에 중요한 역할을 한다.사전복제 복합체(pre-RC)의 일부로서 DNA 합성 시작의 필수 단계인 미니크로모솜 유지관리(MCM) 단백질을 DNA에 적재하는 데 필요하다.게다가, 그것은 AAA+ ATPases의 가족의 일원이며 ORC1과 매우 관련이 깊다; 둘 다 고고학에서 동일한 단백질이다.[2]

함수

DNA 복제를 시작할 때 Cdc6의 잠재적인 역할.[3]

CDC6는 ATP 결합 단백질이며, 원산지 인식 복합체(ORC), Cdt1 및 MCM 복합체(MCM2-7p 포함)와 함께 사전 복제 복합체(pre-RC)의 구성원이다.CDC6는 ATP 의존적인 방식으로 ORC 이후를 조립하며, MCM 단백질을 DNA에 로드하는 데 필요하다.전자현미경 영상의 재구성을 통해 ORC-CDC6 복합체가 고리 모양의 MCM 헬리코아제와 비슷한 치수의 고리 모양의 구조를 형성하고 있는 것으로 나타났다.[4]2017년 전자파 데이터에서 DNA가 있는 ORC-Cdc6-Cdt1-Mcm2-7(OCCM) 복합체 전체의 근원자 분해능 모델이 조립됐다.[5]CDC6-Cdt1 콤플렉스는 ATP 가수분해를 이용하여 MCM 도넛의 중앙 구멍을 통해 DNA를 꿰맨다고 생각된다.[6]CDC6의 바인딩 모티브의 돌연변이는 ATP 바인딩과 가수분해가 그 기능에 필수적이라는 것을 강하게 시사한다.[7]DNA 결합에 대한 최소 요건은 47-아미노산 수열 내에서 지도화되었다.[8]나아가 Cdc6는 p34cdc2/CDC28 M상 키나제의 활성화를 간접적으로 억제하여 핵분열을 억제한다.[9]

규정

CDC6는 일반적으로 셀 주기의 G1상 동안 높은 레벨에 존재한다.이것은 부분적으로 CDC6 유전자가 G1 단계 동안만 기록되기 때문이다.S 단계가 시작될 때, CDC6는 Cdc28-Clb5-Clb6 복합체(Cdk2)에 의해 인산화되어 결과적으로 비활성화된다.이는 CDC6에서 성능저하를 억제하는 Cdk2 인산화(N-terminus 부근) 합의 현장에서 돌연변이를 도입함으로써 나타났다.인산화 작용은 더 나아가 Cdc28-Cln에 의해 촉매화될 수 있다.비활성화된 CDC6는 SCFCDC4 의존성 유비퀴티비닐화에 의해 분해되고 그 후에 프로테아솜에 의해 분해된다.따라서 CDC6의 규제는 Cdk2의 활동과 밀접하게 상관되며, Cdk2-activity는 셀 사이클당 한 번 진동하므로 CDC6의 축적과 열화도 진동한다.

두 주를 구별할 수 있다.첫 번째 상태(G1 단계 중)에서는 Cdk2-activity가 낮으며, CDC6가 누적될 수 있으므로 사전 RC를 형성할 수는 있지만 활성화할 수는 없다.두 번째 상태에서는 Cdk2-activity가 높으면 CDC6가 비활성화되므로 사전 RC가 활성화되지만 형성되지는 않는다.이 변화는 DNA 복제가 세포 주기당 한 번만 수행된다는 것을 보장한다.CDC6의 과도한 압착은 동일 세포에서 재복제를 유도하지 않는 것으로 나타났는데, 아마도 세포주기 시계를 G1로 재설정하는 CDK를 통한 억제 때문일 것이다.그럼에도 불구하고 CDC6의 규제는 진핵세포에서 DNA의 재복제를 막는 여러 가지 중복 메커니즘 중 하나라는 주장이 제기되었다.[10]

구조

화로바쿨룸의 CDC6 결정구조.녹색의 도메인 I, 파란색의 도메인 II, 빨간색의 도메인 III.베타 시트는 주황색으로 표시되어 있다.

고고학 파이로바쿨룸 에어로필럼에서 추출한 Cdc6/Orc1 관련 단백질의 결정 구조가 해결되었으며, 3개의 구조 영역이 확인되었다.[1]도메인 I과 II는 ATP 바인딩/유압 분해 사이트를 형성하며 다른 AAA+ ATPases와 유사하다.도메인 III는 구조적으로 날개 달린 헥스 도메인과 연관되어 있기 때문에 원본 DNA와 상호작용할 수 있다.대장균 γ 클램프 로딩 복합체와의 연구에서는 도메인 III가 사전 RC의 다른 AAA+ ATPases와의 단백질-단백질 상호작용을 매개하여 CDC6가 본래의 형태로 호모디머를 구축함을 제안하였다.도메인 I과 II는 ATP를 구획에 묶는 캐슈 모양의 분자를 형성하고 ATP/ADP 인식을 위한 센서 모티브를 추가로 구축한다.이 영역들은 또한 이후의 순응적 변화를 중재하는 것으로 생각된다.그럼에도 불구하고 이들 영역의 정확한 기능적 역할은 여전히 불명확하다.[8]

병

그것은 CDC6가 프로토-온-증발성 활동을 보여주는 것으로 보여졌다.Cdc6 과다압축은 INK4/ARF 로커스에서 염색질의 후유전적 수정을 포함하는 메커니즘을 통해 INK4/ARF 종양 억제기 유전자의 발현을 방해한다.또한 1차 세포에서 CDC6 과다압박은 DNA 과대복제를 촉진하고 종양유전자 활성화에 의한 것과 유사한 노쇠 반응을 유도할 수 있다.이러한 연구 결과는 인간 세포에서 CDC6 발암물질의 규제완화가 심각한 발암 위험을 야기한다는 것을 보여준다.[3]전립선암에서 CDC6의 하향 조절이 관찰되었고 공격적인 전립선암의 표현형 특성과 연관되었다.[11]게다가, Cdc6는 자궁경부암, 폐암, 뇌암에서 크게 상향 조정되고 있는 것으로 관찰되었다.[12]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Liu J, Smith CL, DeRyckere D, DeAngelis K, Martin GS, Berger JM (September 2000). "Structure and function of Cdc6/Cdc18: implications for origin recognition and checkpoint control". Mol. Cell. 6 (3): 637–48. doi:10.1016/S1097-2765(00)00062-9. PMID 11030343.
  2. ^ Ausiannikava, Darya; Allers, Thorsten (31 January 2017). "Diversity of DNA Replication in the Archaea". Genes. 8 (2): 56. doi:10.3390/genes8020056. PMC 5333045. PMID 28146124.
  3. ^ a b Borlado LR, Méndez J (February 2008). "CDC6: from DNA replication to cell cycle checkpoints and oncogenesis". Carcinogenesis. 29 (2): 237–43. doi:10.1093/carcin/bgm268. PMID 18048387.
  4. ^ Speck C, Chen Z, Li H, Stillman B (November 2005). "ATPase-dependent cooperative binding of ORC and Cdc6 to origin DNA". Nat. Struct. Mol. Biol. 12 (11): 965–71. doi:10.1038/nsmb1002. PMC 2952294. PMID 16228006.
  5. ^ Yuan, Zuanning; Riera, Alberto; Bai, Lin; Sun, Jingchuan; Nandi, Saikat; Spanos, Christos; Chen, Zhuo Angel; Barbon, Marta; Rappsilber, Juri; Stillman, Bruce; Speck, Christian; Li, Huilin (13 February 2017). "Structural basis of Mcm2–7 replicative helicase loading by ORC–Cdc6 and Cdt1". Nature Structural & Molecular Biology. 24 (3): 316–324. doi:10.1038/nsmb.3372. PMC 5503505. PMID 28191893.
  6. ^ Jennifer Lippincott-Schwartz; Pollard, Thomas D.; Earnshaw, William (2007). Cell biology. Saunders Elsevier. pp. 766–767. ISBN 1-4160-2255-4.
  7. ^ Bell SP, Dutta A (2002). "DNA replication in eukaryotic cells". Annu. Rev. Biochem. 71: 333–74. doi:10.1146/annurev.biochem.71.110601.135425. PMID 12045100.
  8. ^ a b Feng L, Wang B, Driscoll B, Jong A (May 2000). "Identification and characterization of Saccharomyces cerevisiae Cdc6 DNA-binding properties". Mol. Biol. Cell. 11 (5): 1673–85. doi:10.1091/mbc.11.5.1673. PMC 14875. PMID 10793143.
  9. ^ Bueno A, Russell P (June 1992). "Dual functions of CDC6: a yeast protein required for DNA replication also inhibits nuclear division". EMBO J. 11 (6): 2167–76. PMC 556684. PMID 1600944.
  10. ^ Drury LS, Perkins G, Diffley JF (October 1997). "The Cdc4/34/53 pathway targets CDC6 for proteolysis in budding yeast". EMBO J. 16 (19): 5966–76. doi:10.1093/emboj/16.19.5966. PMC 1170227. PMID 9312054.
  11. ^ Robles LD, Frost AR, Davila M, Hutson AD, Grizzle WE, Chakrabarti R (July 2002). "Down-regulation of Cdc6, a cell cycle regulatory gene, in prostate cancer". J. Biol. Chem. 277 (28): 25431–8. doi:10.1074/jbc.M201199200. PMID 12006585.
  12. ^ Lau E, Tsuji T, Guo L, Lu SH, Jiang W (December 2007). "The role of pre-replicative complex (pre-RC) components in oncogenesis". FASEB J. 21 (14): 3786–94. doi:10.1096/fj.07-8900rev. PMID 17690155.

외부 링크