순환 뉴클레오티드

Cyclic nucleotide
주기성 아데노신 단인산염.순환 부분은 인산염 그룹과 리보스 사이의 두 개의 단일 결합을 가리킨다.

순환 핵산염(cyclic nucleotide, cNMP)은 당과 인산염 그룹 사이에 순환 결합 배치가 있는 단일 인산염 핵산염이다.다른 뉴클레오티드와 마찬가지로 순환 뉴클레오티드는 세 가지 기능군, 즉 설탕, 질소 베이스, 그리고 단일 인산염 그룹으로 구성된다.주기적인 아데노신 단인산염(cAMP)과 주기적인 구아노신 단인산염(cGMP) 영상에서 볼 수 있듯이, '주기적' 부분은 인산염 그룹과 설탕의 3'과 5' 히드록실 그룹 사이의 두 개의 결합으로 구성되며, 매우 자주 리보스가 발생한다.

그들의 생물학적 중요성은 광범위한 단백질-리거와 상호작용을 포함한다.그들은 진핵 세포에서 호르몬과 이온 채널 신호 전달, 그리고 친핵 세포에서 DNA 결합 단백질의 알로스테리 이펙터 화합물에서 모두 2차 전달체로 확인되었다. cAMP와 cGMP는 현재 가장 잘 문서화된 순환 핵분열체이지만, cCMP(cytosine)도 진핵분열과 관련이 있다는 증거가 있다.otic 세포 메시지주기적인 우리딘 모노인산염(cUMP)의 역할은 훨씬 덜 알려져 있다.

순환 뉴클레오티드의 발견은 일반적으로 단백질 조절뿐만 아니라 키나아제와 인산아제 메커니즘의 이해에 크게 기여했다.처음 발견된 지 50년이 넘었지만, 주기적인 뉴클레오티드에 대한 관심과 생화학적이고 생리적 중요성은 계속되고 있다.

역사

두 번째 메신저들의 개념에 대한 이해, 특히 세포에 생리학적 신호를 전달하는 순환 뉴클레오티드의 역할과 그들의 능력은 칼과 게르티 코리의 글리코겐 대사 연구에 기원을 두고 있으며, 이 연구로 1947년 노벨 생리학 또는 의학상을 받았다.[1]1950년대를 통한 많은 증분하지만 중요한 발견들이 그들의 연구에 추가되었고, 주로 개간에서 글리코겐 인산화효소의 활동에 초점을 맞췄다.글리코겐인산화효소는 글리코겐을 대체 포도당 부품으로 분해하는 과정인 글리코겐 분해의 첫 단계를 촉진한다.[2]서덜랜드 백작은 아드레날린과 글루카곤 호르몬이 글리코겐인산화효소에 미치는 영향을 조사하여 1971년 노벨 생리의학상을 수상하였다.[1]

1956년 에드윈 크렙스와 에드몽 피셔는 글리코겐인산화효소 b를 글리코겐인산화효소 a로 변환하기 위해 아데노신 3인산염(ATP)이 필요하다는 사실을 발견했다.서덜랜드와 월터 워실라릿은 이듬해 글리코겐롤리시스(glycogenolysis)에 대한 아드레날린의 작용을 조사하면서 무기인산염은 효소 간인산화효소가 비활성화되면 방출되지만 활성화되면 인산염이 통합된다고 보고했다.[1]호르몬이[2] 생산한 '활성인자'는 1958년 마침내 정화되었고, 이후 리보스, 인산염, 아데닌이 동일한 비율로 함유된 것으로 확인되었다.또한, 이 인자가 비활성화되었을 때 5'-AMP로 되돌아갔다는 것이 증명되었다.[1]

Evgeny Fesenko, Stanislav Kolesnikov, Arkady Lyubarsky는 1985년 주기적인 구아노신 모노인산염(cGMP)이 로드에서 광자폰스를 개시할 수 있다는 것을 발견했다.얼마 지나지 않아 후각 감각 신경세포의 화학 민감성 섬유의 게이트 이온 채널에서 cNMP의 역할은 나카무라 다다시와 제프리 골드에 의해 보고되었다.1992년 로렌스 헤인즈와 킹웨이 야우는 원뿔 광수용체의 빛에 의존하는 순환-뉴클레오티드-게이티드 채널에서 cNMP의 역할을 밝혀냈다.[3]10년이 끝날 무렵에는 Rs(사이클라아제를 자극하는 것)와 리(사이클라아제를 억제하는 것)라는 두 가지 종류의 인트라엠브레인 수용체의 존재가 이해되었다.웨이젠 탕과 제임스 헐리는 1998년 cAMP를 합성하는 아데닐 사이클라아제는 호르몬과 신경전달물질뿐만 아니라 인산화, 칼슘, 포스콜린, 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질(G 단백질)에 의해 조절된다고 보고했다.[2]

cNMP의 화학

구조

주기적인 구아노신 단인산염.순환 부분은 인산염 그룹과 리보스 사이의 두 개의 단일 결합을 가리킨다.

The two most well-studied cyclic nucleotides are cyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP), while cyclic CMP (cCMP) and cyclic UMP (cUMP) are less understood. cAMP is 3’5’-cyclic adenosine monophosphate, cGMP is 3’5’-cyclic guanosine monophosphate, cCMP is cytidine 3',5'-monophosphate, and cUMP is uridine 2',3'-cyclic phosphate.[4]

각 순환 뉴클레오티드에는 세 가지 성분이 있다.질소 염기(질소가 들어 있다는 뜻)를 함유하고 있다. 예를 들어, cAMP의 아데닌과 cGMP의 구아닌. 설탕, 특히 5탄소 리보오스도 함유하고 있다.그리고 마지막으로, 주기적인 뉴클레오티드에는 인산염이 함유되어 있다.이중 링 푸린은 cAMP와 cGMP의 질소 베이스인 반면, 시토신, 티민, 우라실에는 각각 단일 링 질소 베이스(피리미딘)가 있다.

이 세 가지 성분은 질소 베이스가 리보스의 첫 번째 탄소(1' 탄소)에 부착되도록 연결되며, 인산염 그룹은 리보스의 5' 탄소에 부착된다.모든 뉴클레오티드가 이 구조를 가지고 있는 반면, 인산염 그룹은 주기적인 뉴클레오티드의 3' 탄소에 있는 리보스 링에 두 번째 연결을 한다.인산염 그룹은 리보스 설탕과 두 개의 분리된 결합을 가지고 있기 때문에 순환 고리를 형성한다.[5]

원자 번호 매기기 규약은 주기적인 뉴클레오티드 내에서 탄소와 니트로겐을 식별하는 데 사용된다.펜토스에서는 카보닐 그룹에 가장 가까운 탄소에 C-1이라는 라벨이 붙어 있다.펜토스가 질소 베이스에 연결되었을 때 탄소 원자 번호 매기는 원시(') 표기법으로 구별되는데, 이것은 이러한 탄소를 질소 베이스의 원자 번호 매김과 구별한다.[6]

따라서 cAMP의 경우 3' 주기 아데노신 단인산염은 단일 인산염 그룹이 리보스 그룹을 3'와 5' 탄소로 하여 순환 구조를 형성하고 있는 반면, 리보스 그룹도 아데노신(이 결합은 리보스의 1' 위치에 있는 것으로 이해된다.

생화학

순환 뉴클레오티드는 원핵세포와 진핵세포 모두에서 발견된다.세포내 농도의 제어는 여러 단백질 계열이 관여하는 일련의 효소 반응을 통해 유지된다.고차 포유류에서, cNMP는 많은 종류의 조직에 존재한다.

합성 및 분해

사이클라아제에 의한 일반순환 뉴클레오티드 생합성 반응

주기적인 뉴클레오티드는 일반 반응 NTP → cNMP + PP에서i 생성되며,[7] 여기서 N은 질소성 베이스를 나타낸다.cAMP의 생산은 아데닐시클라아제에 의해 촉매되고 cGMP의 생산은 관닐시클라아제에 의해 촉매되는 특정한 뉴클레오티딜시클라아제에 의해 촉매된다.[2]아데닐시클라아제는 서로 다른 단백질 등급과 cAMP의 다른 원천을 나타내는 투과성 및 세포질 형태로 모두 발견되었다.[8]

인산염에 의한 3' cNMP 인산염 결합의 일반 가수분해 반응

cAMP와 cGMP는 모두 3의 인광체 결합의 가수 분해에 의해 분해되어 5'NMP를 초래한다. 분해는 주로 인광체 결합체(PDE)로 알려진 효소의 종류에 의해 수행된다.포유류 세포에서, 각 단백질의 다양한 등소 형태를 가진 알려진 11개의 PDE 제품군이 세포의 규제 요구에 따라 표현된다.어떤 인산염은 cNMP에 특유한 반면, 다른 인산염은 비특유적으로 가수 분해할 수 있다.[9]단, cAMP 및 cGMP 열화 경로는 cCMP 또는 cUMP에 대한 경로보다 훨씬 더 잘 이해된다. cCMP 및 cUMP에 대한 특정 PDE의 식별은 철저히 확립되지 않았다.[10]

대상 바인딩

순환 뉴클레오티드는 광수용체 봉과 원추, 매끄러운 근육 세포와 간 세포를 포함한 많은 다른 종류의 진핵 세포에서 발견될 수 있다.세포의 특정 부분에 신진대사와 기능이 국부화되어 있는 경우가 많기 때문에 순환 뉴클레오티드의 세포 농도는 10M−7 범위에서 매우 낮을 수 있다.[1]생물학적 기능에 관계없이 cNMP를 결합하는 모든 단백질에는 보존도가 높은 순환핵 결합 영역(CNB)이 존재한다.영역은 베타 샌드위치 구조로 구성되며, 베타 시트 사이에 주기적인 뉴클레오티드 결합 포켓이 있다.cNMP의 결합은 단백질 활동에 영향을 미치는 순응적 변화를 일으킨다.[11]또한 cCMP가 단백질 키나아제 A(PKA)의 활성화를 위해 cAMP의 유효농도50(EC)를 낮추는 등 다중 순환 뉴클레오티드의 시너지 결합 효과를 뒷받침하는 데이터도 있다.[12]

생물학

순환 뉴클레오티드는 세포 내에서 작용하는 통신 시스템에 필수적이다.[1]호르몬이나 신경전달물질과 같은 많은 첫 번째 메신저들의 신호를 생리학적 목적지에 전달함으로써 "제2의 메신저" 역할을 한다.주기적인 뉴클레오티드는 수용체-이펙터 커플링, 약물 반응성의 하향 조절, 단백질-키나아제 캐스케이드, 트랜섬브레인 신호 전도를 [13]포함한 많은 생리적 반응에 참여한다.[1]

순환 뉴클레오티드는 세포에 들어갈 수 없는 첫 번째 메신저가 세포막의 수용체와 결합할 때 제2의 전달자 역할을 한다.수용체가 순응을 변화시켜 아데닐 사이클라아제라고 불리는 세포막 내부의 효소를 활성화시키는 신호를 전달한다.이것은 cAMP를 세포 내부로 방출하고, 거기서 순환 AMP 의존 단백질 키나아제라고 불리는 단백질 키나제를 자극한다.인산염화 단백질에 의해 순환 AMP에 의존하는 단백질 키나아제는 단백질 활동을 변화시킨다. cAMP의 역할은 인산염에 의한 AMP로의 가수분해와 동시에 종료된다.[2]

순환 뉴클레오티드 알려진 결합 단백질 경로/생물학적 연관성
cAMP
  1. 단백질키나제A
  2. 순환 뉴클레오티드 게이트 이온 채널
  3. 에팍
  4. 카타볼라이트 활성제 단백질(CAP)
  1. 원활한 근육 이완[14]
  2. 광/후각 수용체[3]
  3. 췌장 베타 세포에서[15] 글루카곤 생성
  4. 대장균의[16][17] lac operon 규제
cGMP
  1. cGMP 의존 단백질 키나아제(PKG)
  2. 순환 뉴클레오티드 게이트 이온 채널
  1. 원활한 근육 이완[14]
  2. 광/후각 수용체[3]
cCMP
  1. cGMP키나제 I
  2. 단백질키나제A
  1. 원활한 근육 이완[12][18]

주기적인 뉴클레오티드는 여러 가지 이유로 제2의 전령사 역할을 하기에 적합하다.이들의 합성은 정력적으로 유리하며, 공통 대사성분(ATP와 GTP)에서 도출된다.그것들이 AMP/GMP와 무기인산염으로 분해될 때, 이 성분들은 독성이 없다.[13]마지막으로, 순환 뉴클레오티드는 크기가 작고 극성이 적기 때문에 비순환 뉴클레오티드와 구별할 수 있다.[2]

생물학적 의의

생물학적 기능에 대한 주기적 뉴클레오티드의 관여는 다양하지만, 이들의 역할에 대한 이해는 계속 증가하고 있다.그들의 생물학적 영향에는 몇 가지 예가 있다.그것들은 장기 및 단기 기억과 연관되어 있다.[19]그들은 또한 간에서 혈당과 다른 영양소를 조절하는 다양한 효소를 조정하기 위해 일한다.[20]박테리아에서 순환 뉴클레오티드는 카타볼라이트 유전자 활성제 단백질(CAP)과 결합하는데, 이 단백질은 DNA 전사율을 높여 대사 효소 활성을 증가시키는 작용을 한다.[4]또한 혈관 조직에서 매끄러운 근육 세포의 이완을 촉진하고 망막 광수용체와 후각 감각 신경세포에서 주기적인 CNG 채널을 활성화시킨다.[21]또한 솔선 광감도, 포도상구(페로몬 검출에 관여하는 것)의 감각 신경세포, 미각수용체 세포, 정자의 세포신호화, 기도상피세포, 고나도트로핀 분비신경세포선(GnRH)-폐쇄신경세포선, 신장내막세포 등의 순환 CNG 채널을 잠재적으로 활성화시킨다.도관 [3]채집

경로 돌연변이와 관련 질병

cNMP 경로의 장애의 예로는 다음과 같은 것들이 있다: CNG 채널 유전자의 돌연변이는 망막의 퇴화와 색맹과 관련이 있다;[3] 그리고 세포질 또는 수용성 아데닐 시클라아제(sAC)의 과도한 억압이 인간의 전립선암과 연관되어 있다.sAC의 억제 또는 RNA 간섭(RNAi) 전이에 의한 녹다운이 전립선암 세포의 확산을 막는 것으로 나타났다.규제 경로는 PKA 경로가 아니라 EPAC 경로의 일부로 보인다.[8]

cNMP 성능 저하의 주요 규제자인 인산염은 종종 치료법의 표적이 된다.카페인은 알려진 PDE 억제제인 반면 실데나필이나 타다라필과 같은 발기부전 치료에 사용되는 약도 인산염의 활동을 억제하는 작용을 한다.[9]

참조

  1. ^ a b c d e f g Beavo JA, Brunton LL (September 2002). "Cyclic nucleotide research -- still expanding after half a century". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3 (9): 710–8. doi:10.1038/nrm911. PMID 12209131. S2CID 33021271.
  2. ^ a b c d e f Newton RP, Smith CJ (September 2004). "Cyclic nucleotides". Phytochemistry. 65 (17): 2423–37. doi:10.1016/j.phytochem.2004.07.026. PMID 15381406.
  3. ^ a b c d e Kaupp UB, Seifert R (July 2002). "Cyclic nucleotide-gated ion channels". Physiol. Rev. 82 (3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608. doi:10.1152/physrev.00008.2002. PMID 12087135.
  4. ^ a b Gomelsky, Mark (2011). "cAMP, c-di-GMP, c-di-AMP, and now cGMP: bacteria use them all!". Molecular Microbiology. 79 (3): 562–565. doi:10.1111/j.1365-2958.2010.07514.x. PMC 3079424. PMID 21255104.
  5. ^ Nelson, David; Michael Cox (2008). Lehninger Principles of Biochemistry (Fifth ed.). New York, NY: W.H. Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  6. ^ "Nucleotide Numbering". Tulane University. Retrieved 9 May 2013.
  7. ^ "National Library of Medicine - Medical Subject Headings, Adenylyl Cyclase".
  8. ^ a b Flacke JP, Flacke H, Appukuttan A, et al. (February 2013). "Type 10 soluble adenylyl cyclase is overexpressed in prostate carcinoma and controls proliferation of prostate cancer cells". J. Biol. Chem. 288 (5): 3126–35. doi:10.1074/jbc.M112.403279. PMC 3561535. PMID 23255611.
  9. ^ a b Bender AT, Beavo JA (September 2006). "Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use". Pharmacol. Rev. 58 (3): 488–520. doi:10.1124/pr.58.3.5. PMID 16968949. S2CID 7397281.
  10. ^ Reinecke D, Schwede F, Genieser HG, Seifert R (2013). "Analysis of substrate specificity and kinetics of cyclic nucleotide phosphodiesterases with N'-methylanthraniloyl-substituted purine and pyrimidine 3',5'-cyclic nucleotides by fluorescence spectrometry". PLOS ONE. 8 (1): e54158. doi:10.1371/journal.pone.0054158. PMC 3544816. PMID 23342095.
  11. ^ Rehmann H, Wittinghofer A, Bos JL (January 2007). "Capturing cyclic nucleotides in action: snapshots from crystallographic studies". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 (1): 63–73. doi:10.1038/nrm2082. PMID 17183361. S2CID 7216248.
  12. ^ a b Wolter S, Golombek M, Seifert R (December 2011). "Differential activation of cAMP- and cGMP-dependent protein kinases by cyclic purine and pyrimidine nucleotides". Biochem. Biophys. Res. Commun. 415 (4): 563–6. doi:10.1016/j.bbrc.2011.10.093. PMID 22074826.
  13. ^ a b Bridges, D; Fraser ME; Moorhead GB (2005). "Cyclic nucleotide binding proteins in the Arabidopsis thaliana and Oryza sativa genomes". BMC Bioinformatics. 6: 6. doi:10.1186/1471-2105-6-6. PMC 545951. PMID 15644130.
  14. ^ a b Eckly-Michel A, Martin V, Lugnier C (September 1997). "Involvement of cyclic nucleotide-dependent protein kinases in cyclic AMP-mediated vasorelaxation". Br. J. Pharmacol. 122 (1): 158–64. doi:10.1038/sj.bjp.0701339. PMC 1564898. PMID 9298542.
  15. ^ Holz GG (January 2004). "Epac: A new cAMP-binding protein in support of glucagon-like peptide-1 receptor-mediated signal transduction in the pancreatic beta-cell". Diabetes. 53 (1): 5–13. doi:10.2337/diabetes.53.1.5. PMC 3012130. PMID 14693691.
  16. ^ Zhou Y, Zhang X, Ebright RH (July 1993). "Identification of the activating region of catabolite gene activator protein (CAP): isolation and characterization of mutants of CAP specifically defective in transcription activation". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (13): 6081–5. doi:10.1073/pnas.90.13.6081. PMC 46871. PMID 8392187.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  17. ^ Meiklejohn AL, Gralla JD (December 1985). "Entry of RNA polymerase at the lac promoter". Cell. 43 (3 Pt 2): 769–76. doi:10.1016/0092-8674(85)90250-8. PMID 3907860.
  18. ^ Desch M, Schinner E, Kees F, Hofmann F, Seifert R, Schlossmann J (September 2010). "Cyclic cytidine 3',5'-monophosphate (cCMP) signals via cGMP kinase I". FEBS Lett. 584 (18): 3979–84. doi:10.1016/j.febslet.2010.07.059. PMID 20691687.
  19. ^ Beavo, Joseph; Sharron Francis; Miles Houslay (2010). Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases in Health and Disease. Boca Raton, FL: CRC Press. p. 546. ISBN 9780849396687.
  20. ^ Sutherland, Earl; Robison GA; Butcher RW (1968). "Some aspects of the biological role of adenosine 3',5'-monophosphate (cyclic AMP)". Circulation. 37 (2): 279–306. doi:10.1161/01.CIR.37.2.279.
  21. ^ Lincoln, TM; Cornwell TL (1991). "Towards an understanding of the mechanism of action of cyclic AMP and cyclic GMP in smooth muscle relaxation". Blood Vessels. 28 (1–3): 129–37. doi:10.1159/000158852. PMID 1848122.

외부 링크