프로단백질변환효소

Proprotein convertase

프로프로틴 변환효소(PPC)는 다른 단백질을 활성화시키는 단백질의 한 종류이다.많은 단백질들은 그들의 활동을 차단하는 아미노산 사슬을 포함하고 있기 때문에 그들이 처음 합성되었을 때 비활동적이다.프로프로틴 변환효소는 이러한 사슬을 제거하고 단백질을 활성화시킨다.프로토타입 프로단백질 변환효소는 [1]퓨린이다.프로프로틴 변환효소는 콜레스테롤 합성과 같은 [2]많은 중요한 생물학적 과정에 관여하기 때문에 의학적 의미가 있다.프로프로틴 변환효소 억제제라고 불리는 화합물은 그들의 작용을 방해하고 표적 단백질이 활성화되는 것을 막을 수 있다.많은 프로단백질 변환효소, 특히 퓨린과 PACE4는 바이러스 감염, 염증, 고콜레스테롤혈증, 암과 같은 병리학적 과정에 관여하며, 이러한 [3]질병의 치료 대상으로 가정되어 왔다.

역사

프로호르몬 전환 현상은 도널드 F에 의해 발견되었다. 1967년 [4]인슐린의 생합성을 조사하는 동안 스타이너.동시에 양 뇌하수체 Dr.와 β-지방영양호르몬(βLPH)의 화학적 염기서열 분석을 실시한다.Michel Chretien은 또 다른 호르몬인 멜라노사이트 자극 호르몬(βMSH)[5]의 염기서열을 알아냈다.이것은 펩타이드 호르몬이 더 큰 단백질 분자 내에서 발견될 수 있다는 1차 단백질 배열 수준에서 화학적 증거였다.책임 있는 효소의 정체는 수십 년 동안 명확하지 않았다.1984년, Jeremy Thorner의 실험실에서 일하는 David Julius는 Kex2 유전자의 제품이 알파 인자 짝짓기 페로몬의 처리를 담당한다는 것을 확인했다.로버트 풀러는 Thorner와 함께 1989년에 Kex2-호몰로지스 퓨린 유전자의 부분 배열을 확인했다.1990년에 인간 Kex2-호몰로지 유전자는 스타이너 그룹, Nabil Seidah와 동료, Wim J.M. van de Ven과 동료, 이케하라 유키오와 동료, 랜달 카우프만과 동료, 게리 토마스와 동료, 카즈히사 나카야마와 동료에 의해 복제되었다.

퓨린

가장 잘 알려진 PPC 중 하나는 퓨린입니다.퓨린은 Arg–X–X–Arg 및 Lys/Arg–Arg와 같은 모티브에서 염기성 잔기의 카르복시 말단을 분해하는 세린내단백질효소이다.분열은 보통 프로단백질의 활성화를 가져오지만 또한 활성을 불활성화하거나 수정할 수 있다.그러므로,[6] 그것이 암을 포함한 많은 생리적 과정과 병리학에서 주요한 역할을 한다는 것은 놀라운 일이 아니다.그 기질 중 일부는 프로파라시트로이드 호르몬, 변형 성장인자 베타 1 전구체, 프로알부민, 프로 베타-시크리테아제, 막 타입 1 매트릭스 메탈로프로테이나아제, 프로 신경 성장인자의 베타 서브유닛 및 폰 윌브랜드 인자이다.퓨린과 같은 프로 단백질 변환 효소는 RGMC(헤모주벨린이라고도 함)의 처리에 관여하고 있습니다.Ganz 그룹과 Rotwein 그룹 모두 보존된 폴리염기성 RNR 부위에서 퓨린 유사 프로단백질 변환효소(PPC)가 잘린 COOH 말단을 가진 40kDa 단백질로 50kDa HJV를 변환하는 역할을 한다는 것을 입증했다.이는 설치류 및 사람의 [7][8]혈액에서 발견되는 HJV/헤모주벨린의 수용성 형태를 생성하는 잠재적 메커니즘을 시사한다.

프로호르몬 변환효소

펩타이드 호르몬과 신경펩타이드 전구체의 처리를 전문으로 하는 두 가지 프로단백질 변환효소는 또한 "프로호르몬 변환효소"로 알려져 있다."프로호르몬 변환효소"와 "프로단백질 변환효소"는 모두 "PC"로 교환할 수 있다.PC1(PC3라고도 하며 일반적으로 PC1/3이라고도 함)과 PC2는 쌍으로 구성된 염기성 [9]잔류물에서 생체 활성 펩타이드 전구체의 처리에 관여하는 1차 효소이다.PC1/3 및 PC2는 대부분의 신경펩타이드 및 펩타이드 호르몬을 직접 생성하지 않고 대신 리신 및/또는 아르기닌 잔기의 C 말단 확장을 포함하는 중간체를 생성하며, 이들 중간체는 카르복시펩티드가수분해효소 E에 의해 제거된다.

임상적 의의

현재의 과학적 증거는 프로단백질 변환효소의 발현 상향 조절과 하향 조절이 모두 산부인과 종양에서 발생하는 여러 가지 변화의 일부라는 것을 보여준다.PC는 부착 분자, 금속단백질 분해효소, 바이러스 단백질을 포함한 부인과 암의 진행에 관여하는 중요한 기질을 활성화한다.실험 증거는 부인과 암에서 PC의 세심한 표적이 [10]종양의 진행을 막기 위한 실현 가능한 전략일 수 있음을 시사한다.PCSK9의 변종은 순환 콜레스테롤을 감소시키거나 증가시킬 수 있다.퓨린은 여러 다른 바이러스 단백질의 활성화에 역할을 하며, 퓨린의 억제제는 항바이러스제로 연구되어 왔다.

생화학적 구조

Kex2는 1992년 [11]찰스 브레너와 로버트 풀러에 의해 처음 정제되었고 특징지어졌다.Kex2 결정 구조는 다그마 링게, 로버트 풀러, 그레고리 펫스코가 이끄는 그룹에 의해 해결되었다.Furin은 Manual Than과 Wolfram Bode가 이끄는 그룹에 의해 결정되었다.Kex2 및 Furin의 주요 특징은 서브틸리신 관련 촉매 도메인, 신속한 아실화를 위해 시실 결합에 대한 아미노산 아미노 말단이 아르기닌이 되어야 하는 특이성 포켓 및 서브틸리신 도메인에 대한 P-도메인 카르복시 말단이다.

PCSK 서브타입

현재까지 다양한 기능과 조직 [12]분포를 가진 9개의 PCSK가 있습니다.같은 PCSK가 다른 그룹으로부터 검출된 시간이 비슷하기 때문에 여러 개의 이름을 취득하는 경우가 많습니다.혼란을 완화하기 위해 적절한 숫자 [13]서픽스와 함께 PCSK 프레픽스를 사용하는 경향이 있습니다.

현행 PCSK 명명법 기타 일반적인 이름
PCSK1 PC1, PC3 (새로운 이름: PC1/3)
PCSK2 PC2
PCSK3 Furin, Pace, PC1
PCSK4 PC4
PCSK5 PC5, PC6 (새로운 이름: PC5/6)
PCSK6 페이스 4
PCSK7 PC7, PC8
PCSK8 사이트 1 단백질 분해효소, S1P, 스키
PCSK9 NRCS-1

레퍼런스

  1. ^ Andrew W. Artenstein; Steven M. Opal (December 29, 2011). "Proprotein Convertases in Health and Disease". N Engl J Med. 365 (26): 2507–2518. doi:10.1056/NEJMra1106700. PMID 22204726.
  2. ^ 앤드류 폴락, 2012년 11월 5일 뉴욕타임스, 지질 신약 레이스 시작
  3. ^ Daniel Bassi, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: doi: 10.4199/C00060ED1V01Y201206PAC001
  4. ^ Steiner DF, Cunningham D, Spigelman L, Aten B (August 1967). "Insulin biosynthesis: evidence for a precursor". Science. 157 (3789): 697–700. Bibcode:1967Sci...157..697S. doi:10.1126/science.157.3789.697. PMID 4291105. S2CID 29382220.
  5. ^ Chrétien M, Li CH (July 1967). "Isolation, purification, and characterization of gamma-lipotropic hormone from sheep pituitary glands". Can. J. Biochem. 45 (7): 1163–74. doi:10.1139/o67-133. PMID 6035976.
  6. ^ 퓨린 억제의 치료 가능성:Jeroen Declercq와 Professional의 조건부 퓨린 녹아웃 마우스 모델을 사용한 평가.Dr. J.W.M. Creemers, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: 10.4199/C00068ED1V01Y201211PAC004
  7. ^ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T (2008). "Soluble hemojuvelin is released by proprotein convertase-mediated cleavage at a conserved polybasic RNRR site". Blood Cells Mol. Dis. 40 (1): 122–31. doi:10.1016/j.bcmd.2007.06.023. PMC 2211380. PMID 17869549.
  8. ^ Kuninger D, Kuns-Hashimoto R, Nili M, Rotwein P (2008). "Pro-protein convertases control the maturation and processing of the iron-regulatory protein, RGMc/hemojuvelin". BMC Biochem. 9: 9. doi:10.1186/1471-2091-9-9. PMC 2323002. PMID 18384687.
  9. ^ 펩타이드 생합성: Prohormone은 1/3 및 2를 A에 의해 변환합니다.호시노와 나Lindberg, Morgan Claypool Publishers, 2012, ISBN 978-16504-364-4, DOI 10.4199/C00050ED1V01Y201112NPE001
  10. ^ A.J. Klein-Santo, 2012년 Morgan & Claypool Publishers, DOI: 10.4199/C00068에 의한 산부인과 암 프로단백질 변환효소ED1V01Y201211PAC004
  11. ^ Brenner C, Fuller RS (1992). "Structural and Enzymatic Characterization of a Purified Prohormone-Processing Enzyme: Secreted, Soluble Kex2 Protease". Proc. Natl. Acad. Sci. 89 (3): 922–926. Bibcode:1992PNAS...89..922B. doi:10.1073/pnas.89.3.922. PMC 48357. PMID 1736307.
  12. ^ Seidah NG, Chrétien M (November 1999). "Proprotein and prohormone convertases: a family of subtilases generating diverse bioactive polypeptides". Brain Res. 848 (1–2): 45–62. doi:10.1016/S0006-8993(99)01909-5. PMID 10701998. S2CID 22831526.
  13. ^ Fugère M, Day R (June 2005). "Cutting back on pro-protein convertases: the latest approaches to pharmacological inhibition". Trends Pharmacol. Sci. 26 (6): 294–301. doi:10.1016/j.tips.2005.04.006. PMC 7119077. PMID 15925704.

외부 링크