아크로신

Acrosin
아크로신
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식별자
EC 번호3.4.21.10
CAS 번호9068-57-9
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아크로신은 단백질 분해효소 역할을 하는 소화 효소이다.인간에서 아크로신은 ACR [1][2]유전자에 의해 암호화된다.아크로신은 아크로솜 반응의 결과로 정자의 아크로솜에서 방출된다.Zona Pellucida의 침투에 도움이 됩니다.

효소 메커니즘

아크로신은 트립신과 유사한 [3]특이성을 가진 전형적인 세린 단백질 분해효소이다.

아크로신 촉매 메커니즘

반응은 일반적인 세린 단백질 분해효소 메커니즘에 따라 진행된다.첫째, His-57은 Ser-195를 탈양성자화시켜서 친핵자 역할을 할 수 있게 한다.이어서 탈양성자 Ser-195는 펩타이드의 카르보닐 탄소와 반응하여 사면체 중간체를 형성한다.그러면 사면체 중간체가 붕괴되어 HN-R21 탈퇴 그룹이 생성되고 His-57을 통해 양성자가 된다.마지막으로, His-57은 물 분자를 탈양성자화시키며, 물 분자는 카르보닐 탄소와 유사하게 반응하여 친핵체 역할을 할 수 있다.그 후 사면체 중간체의 붕괴는 Ser-195 이탈기를 발생시키고, 이는 His-57을 통해 양성자화되어 모든 잔류물이 이전의 촉매 상태로 되돌아가는 결과를 초래하고, 이전에 펩타이드 결합이 있었던 카르본산을 생성한다.

생물학적 기능

아크로신은 성숙한 정자의 아크로솜에 존재하는 주요 단백질 분해효소이다.그것은 전구체 형태인 프로아크로신으로 아크로솜에 저장됩니다.자극이 가해지면 아크로솜은 그 내용물을 조나 펠루시다로 방출한다.이 반응이 일어난 후 단백질 분해효소의 자이모겐 형태는 활성형인 β-아크로신으로 처리된다.활성 효소는 Zona pelllucida의 용해에 작용하여 [3]난자의 가장 안쪽 당단백질 층을 통해 정자의 침투를 촉진합니다.

아크로솜 반응에서 아크로신의 중요성은 논쟁되어 왔다.유전자 녹아웃 실험을 통해 β-아크로신(활성단백질가수분해효소)이 결핍된 쥐 정자가 여전히 조나 [4]펠루시다에 침투하는 능력을 가지고 있다는 것이 밝혀졌다.따라서 어떤 이들은 아크로솜 반응 후 아크로솜의 분산을 돕는 역할을 주장하는 반면, 다른 이들은 정자와 조나 펠루시다 [5][6][7]사이의 2차 결합 단백질로서의 역할을 증명한다.2차 결합 단백질 가설에서 아크로신은 조나 펠루시다의 분자에 결합하여 정자를 난자에 묶는 역할을 할 수 있다.이 "테더링"은 [8]정자의 작용된 운동력으로 인해 침투를 보장할 것이다.

아크로신 조절은 단백질 C 억제제(PCI)를 통해 발생하는 것으로 밝혀졌다.PCI는 [9]혈장보다 40배 높은 농도로 남성 생식관에 존재한다.PCI는 아크로신의 [9]단백질 분해 활성을 억제하는 것으로 증명되었다.따라서 PCI는 보호 역할을 한다고 가정되어 왔다: 만약 아크로솜 효소가 일찍 방출되거나 정자가 남성 생식관 내에서 퇴화된다면, 고농도의 PCI는 아크로신이 인근 [10]조직에 단백질 분해 손상을 가하는 것을 억제할 것이다.

구조.

β-아크로신은 멧돼지, 황소, 랫드, 기니피그, 마우스 및 인간 아이소폼 [3]사이에서 높은 수준의 배열 동일성(70-80%)을 나타낸다.β-아크로신과 트립신 [3]및 키모트립신과 같은 다른 세린 단백질 분해효소 사이에는 다소 유사한 배열 정체성(27-35%)이 존재한다.대부분의 세린 단백질 분해 효소는 하나의 절단 이벤트를 통해 활성화되지만, 프로아크로신은 N 및 C 말단 도메인 모두에서 처리를 필요로 한다.프로아크로신을 먼저 Arg-22와 인접한 Valine 사이에서 분해하여 22개의 잔류경쇄와 [3]α-아크로신이라는 활성단백질가수분해효소를 생성한다.이 가벼운 사슬은 헤테로디머를 형성하기 위해 두 개의 디술피드 결합을 통해 가교된 무거운 사슬과 연관되어 있습니다.이러한 N-말단 절단 이벤트에 이어 C-말단 도메인에서 세 개의 분할이 70개의 잔류물을 제거하여 β-아크로신을 [3]생성한다.Acrosin은 가능한 N-글리코실화 부위로 확인된 Asn-2와 Asn-169 [3]두 개의 부위가 있다.

Acrosin 활성 부위 표면 윤곽, 경쟁 억제제인 벤조아미딘으로 표시됨.Trp-215 "게이트키퍼" 잔여물은 바인딩 캐비티의 "상단" 입구(여기 그림 참조)를 부분적으로 차단하는 것으로 나타납니다.

촉매 삼합체는 잔류물 His-57, Asp-102, Ser-195로 [3]구성됩니다.이러한 잔류물은 "S1" 주머니라고 불리는 결합 주머니에서 발견되며, 이는 다른 단백질 분해 [11]효소에 대해 채택된 명명 체계와 일치한다.S1 포켓은 Arg 및 Lys 기질에 대한 Acrosin의 특이성을 조절하며 보존된 Trp-215는 결합 부위 [3]입구의 "게이트키퍼" 잔류물로 사용됩니다.

아크로신 활성 부위 잔류물, 경쟁 억제제 벤조아미딘과 함께 표시됨.

β-아크로신의 중요한 구조적 요소는 표면 영역에 고도로 대전된 패치(아미노산과 번역 후 변형을 통해 형성됨)로, 음이온 결합 엑시타이트라고 [3]불린다.이 부위는 과도한 양의 전하를 [12]가진 글리코실화 및 황산화 영역인 Zona pelllucida의 매트릭스에 결합하는 데 중요한 것으로 가정된 과도한 양의 전하를 가진 영역으로 구성됩니다.이러한 구조적 특징은 2차 결합 단백질 가설과 일치하는데, 전하 상호작용이 단백질-조나 펠루시다 "테더링" [13]복합체를 안정화시킬 수 있기 때문이다.이러한 구조적 가설과 더욱 일치하는 것은 (상당히 음전하를 갖는) 다황화 약물인 수라민이 정자-조나 펠루시다 [14]결합을 억제하는 것으로 밝혀졌다는 것이다.

질병 및 의약품 관련성

쥐 모델을 이용한 한 연구는 아크로신이 조나 펠루시다 침투에 필수적인 성분이 아니라는 것을 보여주었지만, 인간의 다른 연구는 낮은 아크로솜 단백질 분해효소 활성과 [15][16]불임 사이의 연관성을 보여주었다.다른 연구 그룹들은 아크로신 활성과 정자 운동성 [17]사이의 유의한 상관관계를 입증했다.토끼 모형에서는 아크로신과 히알루로니다아제 억제제인 황산나트륨을 분비하는 질내 피임기구가 완전한 피임 [18]효과를 보였다.비록 그것의 정확한 작용 메커니즘이 완전히 명확하지는 않지만, 따라서 아크로신은 피임약의 새로운 표적이 될 수 있다.아크로신은 그 위치와 높은 세포 [19]특이성으로 인해 독특한 약제성 표적으로 나타날 수 있다.따라서, 아크로신의 억제제를 개발하는 것은 질 내 [19]피임기구의 사용을 통해 안전하고 가역적인 남성 피임약 또는 여성 피임약의 기초를 제공할 수 있다.

또한 세린단백질가수분해효소는 HIV의 증강에서 중요하기 때문에 아크로신 억제제인 4'-아세트아미도페닐 4-구아니디노벤조산염이 바이러스 주입 [20]림프구에서 HIV 감염을 억제하는 능력을 가지고 있다는 연구결과가 나왔다.이는 에이크로신 억제제가 HIV [20]감염을 막는 데 잠재적으로 생존 가능한 물질로서 추가적인 역할을 한다는 것을 시사한다.

레퍼런스

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외부 링크

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