플라스민
PlasminPLG | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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식별자 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
별칭 | PLG, 플라스미노겐, 플라스민, HAE4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
외부 ID | OMIM : 173350 MGI : 97620 호몰로진 : 55452 유전자카드 : PLG | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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플라스민은 피브린 응혈을 포함한 많은 혈장 단백질을 분해하는 혈액에 존재하는 중요한 효소(EC 3.4.21.7)입니다.피브린의 분해를 섬유소 분해라고 합니다.인간의 경우, 플라스민 단백질(플라스미노겐의 지모겐 형태)은 PLG [5]유전자에 의해 암호화됩니다.
기능.
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/16/Fibrinolysis.svg/300px-Fibrinolysis.svg.png)
플라스민은 피브린 혈전을 용해시키는 작용을 하는 세린 프로테아제입니다.섬유소 분해를 제외하고, 플라스민 단백질은 다양한 다른 시스템에서 단백질을 분해합니다.보체계의 일부 매개자인 콜라게나아제를 활성화시키고, 그라피아 모낭의 벽을 약화시켜 배란으로 이어집니다.플라스민은 또한 [6]염증에 통합적으로 관여합니다.피브린, 피브로넥틴, 트롬보스폰딘, 라미닌, 폰 윌레브란트 인자를 절단합니다.플라스민은 트립신과 마찬가지로 세린 프로테아제과에 속합니다.
플라스민은 플라스미노겐(PLG)이라고 불리는 지모겐으로 간에서 전신 순환으로 방출됩니다.사람에게는 두 가지 주요한 플라즈미노겐의 글리코 형태가 존재합니다 - 유형 I 플라즈미노겐은 두 개의 글리코실화 부분(N-linked to N289 및 O-linked to T346)을 포함하는 반면, 유형 II 플라즈미노겐은 단일 O-linked sugar(O-linked to T346)만을 포함합니다.타입 II 플라스미노겐은 타입 I 글리코폼보다 세포 표면에 우선적으로 모집됩니다.반대로, I형 플라스미노겐은 혈전에 더 쉽게 영입되는 것으로 보입니다.
순환 중에, 플라스미노겐은 폐쇄적이고 활성화에 저항성이 있는 적합성을 채택합니다.플라스미노겐은 혈전 또는 세포 표면에 결합할 때 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator, tPA), 유로키나아제 플라스미노겐 활성화제(uPA), 칼리크레인(kallikrein) 및 인자 XII(Hageman factor)를 포함하는 다양한 효소에 의해 활성 플라스민으로 전환될 수 있는 개방형 형태를 채택합니다.피브린은 조직 플라스미노겐 활성화제에 의한 플라스미노겐 활성화의 보조 인자입니다.유로키나아제 플라스미노겐 활성화기 수용체(uPAR)는 유로키나아제 플라스미노겐 활성화기에 의한 플라스미노겐 활성화의 보조 인자.플라스미노겐의 플라스민으로의 전환은 Arg-561 및 Val-562 [5][7][8][9]사이의 펩타이드 결합의 절단을 포함합니다.
플라스민 절단은 안지오스타틴을 생성합니다.
플라스미노겐 활성화 기전
전장 플라스미노겐은 7개의 도메인으로 구성됩니다.플라스미노겐은 C 말단 키모트립신 유사 세린 프로테아제 도메인 외에도 5개의 Kringle 도메인(KR1-5)과 함께 N 말단 Pan Apple 도메인(PAP)을 포함합니다.팬-애플 도메인은 플라스미노겐을 닫힌 형태로 유지하기 위한 중요한 결정 인자를 포함하고 있으며, 크링글 도메인은 수용체 및 기질에 존재하는 라이신 잔기와의 결합을 담당합니다.
닫힌 플라스미노겐의 X선 결정 구조는 PAp와 SP 도메인이 크링글 [9]어레이 전체에서 이루어지는 상호 작용을 통해 닫힌 컨포메이션을 유지한다는 것을 보여줍니다.클로라이드 이온은 PAp/KR4 및 SP/KR2 계면을 더욱 가교시켜 폐쇄형 컨포머를 안정화하는 데 있어 세럼 클로라이드의 생리학적 역할을 설명합니다.구조적 연구들은 또한 글리코실화의 차이가 KR3의 위치를 변화시킨다는 것을 밝혀냈습니다.이러한 데이터는 유형 I과 유형 II의 플라스미노겐 글리코폼 [citation needed]간의 기능적 차이를 설명하는 데 도움이 됩니다.
폐쇄된 플라스미노겐에서, tPA 및 uPA에 의한 절단을 표적으로 하는 활성화 결합(R561/V562)에 대한 접근은 T346 상의 KR3/KR4 링커 서열 및 O-결합된 당의 위치를 통해 차단됩니다.KR3의 위치는 또한 활성화 루프로의 접근을 방해할 수 있습니다.도메인 간 상호작용은 또한 KR-1의 것을 제외한 모든 크링글 리간드 결합 부위를 차단하며, 이는 후자의 도메인이 표적에 대한 프로효소 모집을 지배함을 시사합니다.중간 플라스미노겐 구조 분석은 PAp 도메인으로부터 KR-5의 과도적 박리를 통해 개방형 형태로의 플라스미노겐 입체구조 변화가 시작됨을 시사합니다.이러한 움직임은 KR5 라이신 결합 부위를 잠재적인 결합 파트너에게 노출시키며,[9] 각각 플라스미노겐 모집 및 형상 변화를 유도하는 데 있어 공간적으로 별개인 라이신 잔기에 대한 요구 사항을 제시합니다.
플라스민 비활성화 메커니즘
플라스민은 α2-마크로글로불린과 α2-항플라스민과 [10]같은 단백질에 의해 비활성화됩니다.플라스민 비활성화의 메커니즘은 플라스민에 의해 미끼 영역(단백질 분해에 특히 민감한 aM의 한 부분)에서 α2-마크로글로불린의 절단을 포함합니다.이것은 α2-마크로글로불린이 플라스민에 대해 붕괴되는 입체구조 변화를 시작합니다.생성된 α2-마크로글로불린-플라스민 복합체에서, 플라스민의 활성 부위는 입체적으로 차폐되고, 따라서 단백질 기질에 대한 플라스민의 접근을 실질적으로 감소시킵니다.미끼 영역 절단의 결과로서 두 가지 추가적인 사건이 발생하는데, 즉 (i) α2-마크로글로불린의 h-시스테닐-g-글루타밀 티올 에스테르가 고도로 반응하게 되고 (ii) 주요 형상 변화는 보존된 COOH-말단 수용체 결합 도메인을 노출합니다.이 수용체 결합 도메인의 노출은 α2-마크로글로불린 프로테아제 복합체가 클리어런스 수용체에 결합하여 순환으로부터 제거되도록 합니다.
병리학
플라스민 결핍은 혈전을 적절히 분해하지 않기 때문에 혈전증을 유발할 수 있습니다.쥐의 플라스미노겐 결핍은 간 수복 [11]불량, 상처 치유 불량, 생식 [12]이상으로 이어집니다.
사람의 경우 플라스미노겐 결핍형 I형(OMIM): 217090)이라는 희귀 질환은 PLG 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며 목결막염으로 [14]나타나는 경우가 많습니다.
플라스미노겐의 크링글 3 도메인 내에서 새로운 유형의 디스플라스미노겐혈증을 초래하는 드문 오감 돌연변이는 정상적인 [15]C1-억제제를 가진 유전성 혈관 부종의 하위 유형의 분자적 기초를 나타냅니다. 돌연변이는 크링글 3 내에 새로운 라이신 결합 부위를 생성하고 플라스미노겐의 [15]글리코실화를 변경합니다.돌연변이 플라스미노겐 단백질은 고분자량의 키니노겐으로부터 브래디키닌을 직접 방출하는 매우 효율적인 키니노겐화효소인 [16]것으로 밝혀졌습니다.
상호작용
플라스민은 트롬보스폰딘 1,[17][18] 알파 2-항플라스민[19][20] 및 IGFBP3과 [21]상호작용하는 것으로 나타났습니다.또한, 플라스민은 고분자량의 키니노겐 [22]절단을 통해 생쥐와 인간에서 브래디키닌의 생성을 유도합니다.
참고문헌
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외부 링크
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