플라스민

Plasmin
PLG
사용가능 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PLG, 플라스미노겐, 플라스민, HAE4
외부 IDOMIM : 173350 MGI : 97620 호몰로진 : 55452 유전자카드 : PLG
오솔로지스
종.인간을마우스
엔트레즈

5340

18815

앙상블

ENSG00000122194

ENSMUSG000059481

유니프로트

P00747

P20918

RefSeq(mRNA)

NM_001168338
NM_000301

NM_008877

RefSeq (단백질)

NP_000292
NP_001161810

NP_032903

위치(UCSC)Chr 6: 160.7 – 160.75 MbChr 17: 12.6 – 12.64 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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플라스민은 피브린 응혈을 포함한 많은 혈장 단백질을 분해하는 혈액에 존재하는 중요한 효소(EC 3.4.21.7)입니다.피브린의 분해를 섬유소 분해라고 합니다.인간의 경우, 플라스민 단백질(플라스미노겐의 지모겐 형태)은 PLG [5]유전자에 의해 암호화됩니다.

기능.

섬유소 용해(단순화).파란색 화살표는 자극을, 빨간색 화살표는 억제를 나타냅니다.

플라스민은 피브린 혈전을 용해시키는 작용을 하는 세린 프로테아제입니다.섬유소 분해를 제외하고, 플라스민 단백질은 다양한 다른 시스템에서 단백질을 분해합니다.보체계의 일부 매개자인 콜라게나아제를 활성화시키고, 그라피아 모낭의 벽을 약화시켜 배란으로 이어집니다.플라스민은 또한 [6]염증에 통합적으로 관여합니다.피브린, 피브로넥틴, 트롬보스폰딘, 라미닌, 폰 윌레브란트 인자를 절단합니다.플라스민은 트립신과 마찬가지로 세린 프로테아제과에 속합니다.

플라스민은 플라스미노겐(PLG)이라고 불리는 지모겐으로 간에서 전신 순환으로 방출됩니다.사람에게는 두 가지 주요한 플라즈미노겐의 글리코 형태가 존재합니다 - 유형 I 플라즈미노겐은 두 개의 글리코실화 부분(N-linked to N289 및 O-linked to T346)을 포함하는 반면, 유형 II 플라즈미노겐은 단일 O-linked sugar(O-linked to T346)만을 포함합니다.타입 II 플라스미노겐은 타입 I 글리코폼보다 세포 표면에 우선적으로 모집됩니다.반대로, I형 플라스미노겐은 혈전에 더 쉽게 영입되는 것으로 보입니다.

순환 중에, 플라스미노겐은 폐쇄적이고 활성화에 저항성이 있는 적합성을 채택합니다.플라스미노겐은 혈전 또는 세포 표면에 결합할 때 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator, tPA), 유로키나아제 플라스미노겐 활성화제(uPA), 칼리크레인(kallikrein) 및 인자 XII(Hageman factor)를 포함하는 다양한 효소에 의해 활성 플라스민으로 전환될 수 있는 개방형 형태를 채택합니다.피브린은 조직 플라스미노겐 활성화제에 의한 플라스미노겐 활성화의 보조 인자입니다.유로키나아제 플라스미노겐 활성화기 수용체(uPAR)는 유로키나아제 플라스미노겐 활성화기에 의한 플라스미노겐 활성화의 보조 인자.플라스미노겐의 플라스민으로의 전환은 Arg-561 및 Val-562 [5][7][8][9]사이의 펩타이드 결합의 절단을 포함합니다.

플라스민 절단은 안지오스타틴을 생성합니다.

플라스미노겐 활성화 기전

전장 플라스미노겐은 7개의 도메인으로 구성됩니다.플라스미노겐은 C 말단 키모트립신 유사 세린 프로테아제 도메인 외에도 5개의 Kringle 도메인(KR1-5)과 함께 N 말단 Pan Apple 도메인(PAP)을 포함합니다.팬-애플 도메인은 플라스미노겐을 닫힌 형태로 유지하기 위한 중요한 결정 인자를 포함하고 있으며, 크링글 도메인은 수용체 및 기질에 존재하는 라이신 잔기와의 결합을 담당합니다.

닫힌 플라스미노겐의 X선 결정 구조는 PAp와 SP 도메인이 크링글 [9]어레이 전체에서 이루어지는 상호 작용을 통해 닫힌 컨포메이션을 유지한다는 것을 보여줍니다.클로라이드 이온은 PAp/KR4 및 SP/KR2 계면을 더욱 가교시켜 폐쇄형 컨포머를 안정화하는 데 있어 세럼 클로라이드의 생리학적 역할을 설명합니다.구조적 연구들은 또한 글리코실화의 차이가 KR3의 위치를 변화시킨다는 것을 밝혀냈습니다.이러한 데이터는 유형 I과 유형 II의 플라스미노겐 글리코폼 [citation needed]간의 기능적 차이를 설명하는 데 도움이 됩니다.

폐쇄된 플라스미노겐에서, tPA 및 uPA에 의한 절단을 표적으로 하는 활성화 결합(R561/V562)에 대한 접근은 T346 상의 KR3/KR4 링커 서열 및 O-결합된 당의 위치를 통해 차단됩니다.KR3의 위치는 또한 활성화 루프로의 접근을 방해할 수 있습니다.도메인 간 상호작용은 또한 KR-1의 것을 제외한 모든 크링글 리간드 결합 부위를 차단하며, 이는 후자의 도메인이 표적에 대한 프로효소 모집을 지배함을 시사합니다.중간 플라스미노겐 구조 분석은 PAp 도메인으로부터 KR-5의 과도적 박리를 통해 개방형 형태로의 플라스미노겐 입체구조 변화가 시작됨을 시사합니다.이러한 움직임은 KR5 라이신 결합 부위를 잠재적인 결합 파트너에게 노출시키며,[9] 각각 플라스미노겐 모집 및 형상 변화를 유도하는 데 있어 공간적으로 별개인 라이신 잔기에 대한 요구 사항을 제시합니다.

플라스민 비활성화 메커니즘

플라스민은 α2-마크로글로불린과 α2-항플라스민과 [10]같은 단백질에 의해 비활성화됩니다.플라스민 비활성화의 메커니즘은 플라스민에 의해 미끼 영역(단백질 분해에 특히 민감한 aM의 한 부분)에서 α2-마크로글로불린의 절단을 포함합니다.이것은 α2-마크로글로불린이 플라스민에 대해 붕괴되는 입체구조 변화를 시작합니다.생성된 α2-마크로글로불린-플라스민 복합체에서, 플라스민의 활성 부위는 입체적으로 차폐되고, 따라서 단백질 기질에 대한 플라스민의 접근을 실질적으로 감소시킵니다.미끼 영역 절단의 결과로서 두 가지 추가적인 사건이 발생하는데, 즉 (i) α2-마크로글로불린의 h-시스테닐-g-글루타밀 티올 에스테르가 고도로 반응하게 되고 (ii) 주요 형상 변화는 보존된 COOH-말단 수용체 결합 도메인을 노출합니다.이 수용체 결합 도메인의 노출은 α2-마크로글로불린 프로테아제 복합체가 클리어런스 수용체에 결합하여 순환으로부터 제거되도록 합니다.

병리학

플라스민 결핍은 혈전을 적절히 분해하지 않기 때문에 혈전증을 유발할 수 있습니다.쥐의 플라스미노겐 결핍은 간 수복 [11]불량, 상처 치유 불량, 생식 [12]이상으로 이어집니다.

사람의 경우 플라스미노겐 결핍형 I형(OMIM): 217090)이라는 희귀 질환은 PLG 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며 목결막염으로 [14]나타나는 경우가 많습니다.

플라스미노겐의 크링글 3 도메인 내에서 새로운 유형의 디스플라스미노겐혈증을 초래하는 드문 오감 돌연변이는 정상적인 [15]C1-억제제를 가진 유전성 혈관 부종의 하위 유형의 분자적 기초를 나타냅니다. 돌연변이는 크링글 3 내에 새로운 라이신 결합 부위를 생성하고 플라스미노겐의 [15]글리코실화를 변경합니다.돌연변이 플라스미노겐 단백질은 고분자량의 키니노겐으로부터 브래디키닌을 직접 방출하는 매우 효율적인 키니노겐화효소인 [16]것으로 밝혀졌습니다.

상호작용

플라스민은 트롬보스폰딘 1,[17][18] 알파 2-항플라스민[19][20] 및 IGFBP3과 [21]상호작용하는 것으로 나타났습니다.또한, 플라스민은 고분자량의 키니노겐 [22]절단을 통해 생쥐와 인간에서 브래디키닌의 생성을 유도합니다.

참고문헌

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000122194 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000059481 - 앙상블, 2017년 5월
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추가열람

외부 링크

  • 펩티다아제 및 그 억제제에 대한 MEROPS 온라인 데이터베이스: S01.233
  • 미국 국립 의학 도서관 의학 주제 제목(MeSH)의 플라스민

이 기사는 공공 영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합합니다.