복합 이질성

Compound heterozygosity

의학 유전학에서 복합 이질성은 이질성 상태에서 유전 질환을 일으킬 수 있는 둘 이상의 이질적 열성 알레르기를 특정 위치에 갖는 조건이다. 즉, 유기체는 동일한 유전자에 대해 두 개의 열성 알레르기가 있을 때 복합 이질성 알레르곤테가 된다. 그러나 이 두 알레르기가 각각의 이질성과는 다르다.(예를 들어, 두 개의 알레르기가 서로 다른 위치에서 변이될 수 있다.)복합 이질성은 많은 자가 열성 유전 질환에 대한 돌연변이 기지의 다양성을 반영한다; 질병을 유발하는 대부분의 유전자의 돌연변이는 여러 번 일어났다.이것은 많은 질병의 사례가 두 개의 관계없는 알레르기가 있는 개인에서 발생하는데, 그들은 기술적으로는 이질성 이질성이지만 두 알레르기가 모두 결함이 있다는 것을 의미한다.

이러한 장애는 종종 일부 모집단에 널리 퍼져 있는 특정 돌연변이의 동질적 열성 사례와 같은 어떤 고전적인 형태로 가장 잘 알려져 있다.복합적인 이질성 형태에서, 관련된 돌연변이는 종종 질병의 고전적인 증상을 가진 동질성 개인보다 조합에 있어서 덜 유해하기 때문에, 질병은 더 낮은 침투성을 가질 수 있다.그 결과 복합 이성질체들은 나중에 종종 병에 걸리고 덜 심각한 증상이 나타난다.유전질환의 원인으로서의 복합 이질성은 훨씬 이전에 의심받았지만, DNA의 증폭을 위한 중합효소 연쇄반응 기법이 유전자의 염기서열 분석과 다형성 알레르기의 식별을 비용 효율적으로 만들었던 1980년대에 이르러서야 이 현상에 대한 광범위한 확인은 가능했다.

원인

복합 이질성은 유전병의 변동의 원인 중 하나이다.대부분의 질병은 유전적 진단이 가능하기 전에 생화학 및 병리학에 기초하여 처음 관찰되고 분류되었기 때문에 그러한 장애에 대한 진단과 명명법은 때로 역사를 반영한다.어떤 유전적 장애는 실제로 같은 대사 경로나 관련 경로에서 발생하는 관련 장애의 가족이다.정확한 분자 진단이 가능하기 전에 그 질병에 대한 명명 규칙이 확립되었다.

예를 들어 혈색소증은 철분의 과다 흡수라는 동일한 결과를 가진 여러 다른 유전성 질병에 붙여진 이름이다.이러한 변형들은 모두 철의 신진대사와 관련된 대사 경로의 실패를 반영하지만, 혈색소증을 일으키는 돌연변이는 다른 유전자 로키에서 발생할 수 있다.각 지역에서 여러 번 돌연변이가 일어났고, 몇몇 인구에서는 그러한 돌연변이가 널리 퍼졌다.여러 개의 로키가 관련되어 있다는 사실이 변종 형태의 혈색소증과 그 결과의 주요 원인이다.이러한 변화는 복합적인 이질성에 의한 것이 아니라, 여러 가지 다른 효소 결함으로 인해 질병이 발생할 수 있다는 사실에 의한 것이다.임상적으로, 대부분의 혈색소증의 경우는 HFE 유전자의 가장 흔한 돌연변이에 대해 동형체에서 발견된다.[1]그러나 질병과 연관된 각각의 유전자 위치에는 복합적인 이질성의 가능성이 있는데, 그 중 하나는 흔치 않거나 고전적인 돌연변이인 반면 다른 하나는 희귀하거나 심지어 새로운 것이다.[2]

일부 유전 질환의 경우, 환경적 공동 인자(co factors)는 변화와 결과의 중요한 결정 요인이다.혈색소증의 경우 고전적인 HFE 돌연변이에도 침투가 불완전하며, 성별, 식이요법, 알코올 소비와 같은 행동에 의해 영향을 받는다.복합 이질화합물은 철분 과다와 같은 아임상 증상을 통해서만 관찰되는 경우가 많다.질병은 다른 인과적 요인(알콜중독 등)이 존재하지 않는 한 그러한 복합 이질화에서 거의 관찰되지 않는다.결과적으로, 혈색소증의 복합 이질성은 병리학에 기초한 진단보다 더 흔할 수 있다.[3]

어떤 유전병들은 더 정확하게 이름이 붙여지고, 대사 경로에서 단 하나의 실패 지점을 나타낸다.예를 들어, 타이-삭스병, GM2-gangliosidosis, AB 변종, 샌드호프병은 세 가지 질환이 같은 효소의 실패와 연관되어 동일한 결과를 가지고 있기 때문에 하나의 질병으로 쉽게 정의되었을 수 있다.그러나 이 세 가지는 별도로 발견되어 명명되었으며, 각각 효소의 활성화에 필요한 소단위 내 뚜렷한 분자상실점을 나타낸다.세 가지 장애 모두에 대해 복합 이질성은 변형 형태를 담당한다.예를 들어, TSD와 Sandhoff 병 모두 더 일반적인 유아 형태와 몇몇 후기 변형들을 가지고 있다.드물게 나타나는 후유아 형태는 일반적으로 두 개의 관계없는 대립이 유전되어 발생하는데, 그 중 하나는 보통 고전적인 돌연변이인 반면, 다른 하나는 희귀하거나 심지어 참신한 것이다.

예

  • 페닐케톤뇨증.페닐케톤뇨증은 1960년대 초반부터 질량 산후유전검사가 가능한 최초의 유전질환이었기 때문에 비정형 환자가 거의 즉각적으로 검출됐다.게놈의 분자 분석은 아직 가능하지 않았지만 단백질 염기서열 분석 결과 복합 이질성에 의한 사례가 밝혀졌다.[4]1980년대와 1990년대에 분자 게놈 기술을 사용할 수 있게 되면서, 페닐케톤뇨증에 대한 고전적 돌연변이의 한 사본을 운반하는 이단체들의 다양한 장애에 대한 설명이 가능해졌다.[5]
  • 타이-삭스병.Tay Sachs병은 고전적인 유아기 형태 외에도 청소년 또는 성인기 발병 형태로 나타날 수 있는데, 한 병은 동형체에서 고전적인 유아기 질환을 유발하는 것과 일부 잔류 HEXA 효소 활동을 허용하는 또 다른 알레일 사이의 복합 이형성의 결과로 나타나는 경우가 많다.[6]
  • 낫 세포 증후군.다양한 겸상세포 장애는 다른 돌연변이 베타 글로빈 유전자와 혼합된 이질적 방식으로 겸상세포 유전자를 상속함으로써 발생한다.이러한 장애에는 낫 세포-베타 탈라세미아가 포함된다.[7]겸상적혈구 빈혈의 경우, 헤모글로빈 S와 헤모글로빈 C에 대해 하나의 알레르기가 있는 개인은 두 유전자의 이질성에도 불구하고 여전히 이 병에 걸릴 것이다.[8]

참조

  1. ^ KJ Allen; LC Gurrin; CC Constantine; et al. (2008-01-17). "Iron-Overload–Related Disease in HFE Hereditary Hemochromatosis" (PDF). New England Journal of Medicine. 358 (3): 221–230. doi:10.1056/NEJMoa073286. PMID 18199861.
  2. ^ Rossi E, Olynyk JK, Cullen DJ, Papadopoulos G, Bulsara M, Summerville L, Powell LW (Feb 2000). "Compound heterozygous hemochromatosis genotype predicts increased iron and erythrocyte indices in women". Clinical Chemistry. 46 (2): 162–166. PMID 10657371.
  3. ^ Deugnier Y, Mosser J (Aug 2008). "Modifying factors of the HFE hemochromatosis phenotype". Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 2 (4): 531–540. doi:10.1586/17474124.2.4.531. PMID 19072401.
  4. ^ Anderson JA, Fisch R, Miller E, Doeden D (Mar 1966). "Atypical phenylketonuric heterozygote. Deficiency in phenylalanine hydroxylase and transaminase activity". Journal of Pediatrics. 68 (3): 351–360. doi:10.1016/s0022-3476(66)80237-8. PMID 4379218.
  5. ^ Avigad S, Kleiman S, Weinstein M, Cohen BE, Schwartz G, Woo SL, Shiloh Y (Aug 1991). "Compound heterozygosity in nonphenylketonuria hyperphenylalanemia: The contribution of mutations for classical phenylketonuria". American Journal of Human Genetics. 49 (2): 393–399. PMC 1683284. PMID 1867197.
  6. ^ Ohno, Kousaku & Suzuki, Kunihiko (1988-12-05). "Multiple Abnormal beta-Hexosaminidase alpha-Chain mRNAs in a Compound-Heterozygous Ashkenazi Jewish Patient with Tay–Sachs Disease" (PDF). Journal of Biological Chemistry. 263 (34): 18563–7. PMID 2973464. Archived from the original (PDF) on 2007-09-26. Retrieved 2007-05-11.
  7. ^ Gonzalez-Redondo JM, Stoming TA, Lanclos KD, et al. (1988). "Clinical and genetic heterogeneity in black patients with homozygous beta-thalassemia from the southeastern United States". Blood. 72 (3): 1007–1014. doi:10.1182/blood.V72.3.1007.bloodjournal7231007. PMID 2458145.
  8. ^ Witkowska HE; Lubin BH; Beuzard Y; Baruchel S; Esseltine DW; Vichinsky EP; Kleman KM; Bardakdjian-Michau J; Pinkoski L; Cahn S; et al. (1991-10-17). "Sickle cell disease in a patient with sickle cell trait and compound heterozygosity for hemoglobin S and hemoglobin Quebec-Chori". New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society. 325 (16): 1150–1154. doi:10.1056/NEJM199110173251607. PMID 1891024.