플랫폼 트라이얼

Platform trial

플랫폼 시험이란 하나의 일정한 대조군과 [2]여러 가지 동시적, 경우에 따라 다른 타이밍의 개입을 비교하는 사전 예방적 질병 중심 [1]적응적 무작위 임상시험(RCT)의 일종입니다.(개입에 초점을 맞춘) 질병 중심의 시험 설계로서 플랫폼 시험은 "어떤 치료법이 이 질병을 가장 잘 치료하는지"라는 질문에 답하려고 시도합니다.플랫폼 트라이얼은 공통의 컨트롤 그룹과 액티브한 등록 단계에서 조사 대상 치료법을 변경할 수 있는 기회라는 두 가지를 모두 활용하는 점에서 독특합니다.플랫폼 시험은 일반적으로 베이지안 통계를 활용하지만 빈도 통계 및/또는 기계 [3]학습 요소를 포함할 수 있다.

목적

플랫폼 시험은 연구자들이 서로 다른 시기에 사용할 수 있게 될 여러 치료법을 연구해야 할 때 특히 유용한 설계가 될 수 있습니다.예를 들어, COVID-19 대유행이 시작되었을 때, 연구자들은 결국 조사할 수 있는 여러 가지 다른 치료법이 있을 것이라고 예측했지만, 이러한 치료법이 대유행 일정에서 서로 다른 시기에 발견되어 플랫폼 시험이 유용한 설계가 [2]될 것이라고 예측했다.COVID-19와 마찬가지로 플랫폼 시험에서도 종양학, 알츠하이머병 및 폐렴 [1]연구에 사용되는 것으로 밝혀졌다.플랫폼 시험은 단일 대조군만 필요하기 때문에 여러 치료법이 필요할 때 간단한 2-암 임상시험에 비해 우수한 설계가 될 수 있습니다.즉, 플랫폼 시험은 일련의 개별 2-암 시험에서 잠재적으로 중복될 수 있는 대조군 그룹 세트보다 적은 수의 등록 환자를 사용하여 수행할 수 있습니다.이를 통해 시간에 민감한 질병에 대한 결과를 더 빨리 발표하고 임상 시험의 [4]위험에 노출되는 환자 수를 줄일 수 있습니다.플랫폼 시험은 단계 II-IV 추적에 [3]적합할 수 있습니다.

설계 요소

마스터 프로토콜

플랫폼 시험은 다른 임상시험과 마찬가지로 등록을 시작하기 전에 많은 요소를 설정해야 합니다.플랫폼 시험에는 관심 치료법을 변경할 수 있는 기능이 있지만, 이러한 시험에는 여전히 일정하고 규제된 요소가 많이 있습니다.마스터 프로토콜에 기술된 플랫폼 시험의 공통적이고 안정적인 요소에는 자격 있는 시험 직원, 시험 사이트, 모집 기준, 등록 절차, 새로운 치료제 추가/중단 사전 설정 기준, 부작용 보고, 커뮤니케이션 계획 및 통계 분석 계획이 포함됩니다.마스터 프로토콜은 IRB에 제출되며, 일단 승인된 후에는 시험용 무기 변경 시 IRB(Institutional Review Board) 승인을 위해 암별 부록만 제출하면 됩니다.적응형 치료 암으로 안정적인 마스터 프로토콜을 구축하면 보다 빠르고 효율적인 시험 실행이 가능합니다.

플랫폼 시험판에서는 대규모 멀티 사이트 조사가 이루어지는 경우가 많기 때문에 마스터 프로토콜은 공통의 인적 및 물리적 인프라를 식별하여 리소스 가용성과 효율성을 극대화합니다.그 예로는 모든 사이트에 대한 시험을 검토하기 위한 단일 IRB 식별/작성, 데이터 수집을 위한 단일 데이터베이스 작성, 등록된 모든 [4]환자에 대한 단일 무작위화 메커니즘 작성 등이 있다.

공통 제어 그룹

플랫폼 트라이얼의 정의적인 측면 중 하나는 모든 인터벤션 암과 비교되는 공유 제어 그룹입니다.기존의 RCT는 일반적으로 대조군 그룹에 등록된 환자의 절반이 있는 반면, 플랫폼 시험은 다양한 중재적 그룹에서 총 환자 수가 더 많다.이를 통해 등록하는 환자의 수를 줄일 수 있어 비용을 절감하고 완료 [4]시간을 단축할 수 있습니다.할당 비율을 결정하기 위한 일반적인 [5]통계 도구인 Dunnett의 테스트는 nµt 환자를 대조군에 할당해야 한다고 제안한다. 여기서 "n"은 각 팔에 대한 표본 크기이고 "θt"는 활성 팔의 수이다.팔의 수가 증가함에 따라 조절에 할당된 환자의 비율도 증가합니다.따라서 플랫폼 시험에서는 여러 개의 2-암 RCT보다 더 많은 총 환자가 인터벤션 암에 있을 수 있지만, 대조군은 할당된 환자의 비율이 어느[1] 한 쪽 팔보다 높다.

제어 그룹은 반드시 치료 암의 방식을 변경하도록 설계되지 않았지만, 플랫폼 시험이 장기간 실행될 수 있기 때문에 제어 그룹은 관리 표준을 최신 상태로 유지하기 위해 진화해야 할 수 있다.이러한 경우 또는 시간에 따라 환자 인구통계학에 변화가 있는 경우 나중에 시행 분석을 통해 조사 환자를 적절한 대조군 환자의 하위 집합에만 비교하는 것을 고려해야 합니다.

적응형 개입 그룹

플랫폼의 두 번째 정의 측면은 시험 등록 단계에서 조사 중인 치료법이 변경될 수 있다는 것입니다.이에 비해 기존 RCT는 활성 등록 전에 조사 중인 치료법을 명시해야 하며, 그 후 치료를 중단하면 전체 시험이 중단됩니다.플랫폼 설계를 통해 치료용 암을 추가 및/또는 중단할 수 있습니다.중요한 것은 암의 추가 또는 중단은 입증된 특정 효능에 도달하거나 전문가들로 구성된 패널이 권장하는 것과 같은 사전 설정된 프로토콜을 따라야 한다는 것입니다.한 번에 작동할 수 있는 암의 수에 대한 상한선이 연구팀에 의해 미리 결정되는 경우가 많습니다.가능한 암의 수는 비용, 시험 이용 가능한 시간, 운영 가능성, 조직 내 대량의 환자 데이터와의 합병증 및 [1]등록 가능한 총 환자 수에 따라 영향을 받는다.한 팔이 한 가지 치료법을 가장 많이 나타내지만, 진보된 디자인은 한 팔에 여러 가지 치료법이 있을 수 있습니다.이 경우, 한 팔은 다른 치료 클래스(즉, 항생제 하나와 면역 조절기 [2]하나)에서 다른 치료법을 가질 수 있습니다.또 다른 고급 전략은 각 암이 동일한 치료법을 사용하는 것이지만, 각 암은 서로 다른 시퀀스의 개입 [3]투여를 나타냅니다.또한 일부 암이 다른 암의 결과에 따라 활성화되도록 사전 테스트를 설계할 수도 있습니다.예를 들어, 높은 선량의 팔은 낮은 선량의 팔에서 부작용이 거의 나타나지 않지만 효과가 낮은 경우에만 활성화될 수 있습니다.

기존의 RCT와 달리 인터벤션 암은 시간 순서대로 동시에 시작할 필요가 없습니다.이 기능은 새로운 치료법이 발견될 때마다 새로운 실험을 시작할 필요 없이 이 새로운 치료법이 시험에 추가될 수 있기 때문에 정기적으로 발견되고 있는 질병을 조사할 때 특히 유용합니다.

응답 적응 랜덤화

응답 적응형 랜덤화는 플랫폼 시행의 필수 컴포넌트는 아니지만 플랫폼의 고유한 측면으로 이 기능을 통합할 수 있습니다.반응 적응적 무작위화는 중간 분석 후 한 암이 다른 암에 비해 우수/불리한 결과를 보일 때 환자 할당 비율을 재분배하는 능력을 말한다.따라서 더 많은 환자를 보다 성공적인 팔에 넣기 위해 할당 비율을 조정할 수 있다. 그러나 대조군으로 무작위 추출된 환자의 비율은 [4]변경되지 않는다.배분 비율은 경험적 중간 증거와 시뮬레이션 모델링의 혼합을 통해 결정된다.특히 제한된 표본 크기를 사용할 수 있는 시험 초기에 이러한 변동으로 [3]인해 데이터의 초기 편중이 발생할 수 있으므로 할당 비율의 극단적인 변동을 방지하기 위해 주의해야 한다.

제한 사항

플랫폼 시험에서는 단일 질병을 조사하는 데 많은 이점이 있지만, 적응성이 뛰어나고 수많은 복잡한 무기를 사용할 수 있는 잠재력은 플랫폼 시험을 실행할 수 있는 능력을 제한합니다.플랫폼에는 시험 설계, 데이터 감시 및 안전 보드, 운용에 많은 전문가가 필요하기 때문에 비용과 통신이 복잡해집니다.플랫폼 시험을 장기간 실행할 수 있다는 것은 제어 그룹의 관리 표준에 대한 업데이트가 필요하다는 것을 의미할 수 있으며, 분석을 복잡하게 만들 수 있습니다.또한, 뒤늦게 추가된 무기의 데이터를 통제 그룹의 적절한 하위 섹션과 비교하도록 주의하여 통계적 복잡성을 가중시켜야 한다.또한 재판에서 공유된 데이터는 여전히 맹목적으로 남아 있어야 하기 때문에 전체 재판이 아직 완료되지 않았다면 종료된 무기들의 발표 결과는 복잡할 수 있다.또한 플랫폼 설계의 복잡성으로 인해 여러 후원자와 자금원이 있을 수 있으며 치료 암의 변경으로 인해 표준화된 데이터베이스에 등록하기가 어려울 수 있습니다.플랫폼 시험 역시 복잡하기 때문에 계획 시간이 길기 때문에 즉각적인 조사가 필요한 치료법에서는 설계를 선택하는 데 시간이 걸릴 수 있습니다.마지막으로, 재판이 다른 제약 회사의 다른 치료법을 조사하는 경우 자금 조달 메커니즘이 복잡해질 수 있습니다. 그리고 그 시행 기간이 잘못 정의되어 있기 때문에 연방 자금 [3]조달 기관의 바람직한 자금 조달 대상이 될 수 없습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c d Park JJ, Harari O, Dron L, Lester RT, Thorlund K, Mills EJ (September 2020). "An overview of platform trials with a checklist for clinical readers". Journal of Clinical Epidemiology. 125: 1–8. doi:10.1016/j.jclinepi.2020.04.025. PMID 32416336. S2CID 218670123.
  2. ^ a b c Angus DC, Berry S, Lewis RJ, Al-Beidh F, Arabi Y, van Bentum-Puijk W, et al. (July 2020). "The REMAP-CAP (Randomized Embedded Multifactorial Adaptive Platform for Community-acquired Pneumonia) Study. Rationale and Design". Annals of the American Thoracic Society. 17 (7): 879–891. doi:10.1513/AnnalsATS.202003-192SD. PMC 7328186. PMID 32267771.
  3. ^ a b c d e Angus, Derek C.; Alexander, Brian M.; Berry, Scott; Buxton, Meredith; Lewis, Roger; Paoloni, Melissa; Webb, Steven A. R.; Arnold, Steven; Barker, Anna; Berry, Donald A.; Bonten, Marc J. M. (October 2019). "Adaptive platform trials: definition, design, conduct and reporting considerations". Nature Reviews Drug Discovery. 18 (10): 797–807. doi:10.1038/s41573-019-0034-3. ISSN 1474-1784. PMID 31462747. S2CID 201652338.
  4. ^ a b c d Park JJ, Detry MA, Murthy S, Guyatt G, Mills EJ (January 2022). "How to Use and Interpret the Results of a Platform Trial: Users' Guide to the Medical Literature". JAMA. 327 (1): 67–74. doi:10.1001/jama.2021.22507. PMID 34982138. S2CID 245670604.
  5. ^ Dunnett, Charles W. (December 1955). "A Multiple Comparison Procedure for Comparing Several Treatments with a Control". Journal of the American Statistical Association. 50 (272): 1096–1121. doi:10.1080/01621459.1955.10501294. ISSN 0162-1459.