성숙된 급성 골수성 백혈병

Acute myeloblastic leukemia with maturation
성숙된 급성 골수성 백혈병
Myeloblast.png
미엘로브라스
전문혈액학, 종양학

급성 골수성 백혈병(M2)은 급성 골수성 백혈병(AML)의 일종이다.[1]

급성 골수성 백혈병(AML)은 혈액 세포에 영향을 미치는 암의 일종으로 결국 비림프세포 백혈구로 발전한다. 이 질병은 골수에서 비롯된다. 골수, 즉 선택된 뼈의 부드러운 내측부분에서 혈류줄기세포가 림프구 또는 이와 같은 특별한 상태에서는 골수 세포로 발전한다. 이 급성 질환은 골수 세포가 제대로 성숙하지 못하게 하므로 골수에 미성숙 골수 세포가 축적되는 원인이 된다.

급성 골수성 백혈병은 만성 골수성 백혈병보다 더 치명적이지만 같은 골수성 백혈병에 영향을 미치는 질환이지만 속도는 다르다. 급성 골수성 백혈병의 미성숙 발파 세포 중 다수는 기능 상실이 더 높기 때문에 만성 골수성 백혈병에서 더 발달된 미성숙 골수성 세포보다 정상 기능을 수행할 수 없는 능력이 더 높다(O'Donnell et al. 2012). 급성 골수성 백혈병에서 급성 골수성 백혈병은 폭발세포의 양이 매우 높은 속도로 증가하고 있다는 것을 의미한다. 미엘로이드(myeloid)는 질환에 의해 영향을 받는 백혈구의 종류를 말한다.

급성 골수성 백혈병은 성인들에게 영향을 미치고 있는 가장 흔한 급성 백혈병이다. 암의 5년 생존율은 약 26%이다(ACS, 2016).

성숙기가 있는 M2 급성 골수성 백혈병은 골수성 세포 발달의 성숙 단계와 AML1 유전자의 위치를 특징으로 하는 급성 골수성 백혈병의 아형을 말한다. M2 아형 급성 골수성 백혈병의 특징 중 하나는 8번 염색체를 21번 염색체 또는 t(8;21)로 변환하여 융합 단백질인 AML1-ETO 또는 RUNX1-RUNX1T1을 형성하는 것이다(Miyoshi et al., 1991년, Andriu et al., 1996년). 이러한 세포유전학적 이상은 M2 급성 골수성 백혈병의 90%에서 발견되었으며, 나머지 10%는 M1과 M4 급성 골수성 백혈병의 혼합물이다(GFHC, 1990).

6p23 염색체와 9q34 염색체 사이의 또 다른 번역도 M2 하위형과 연관되어 있다. t(6;9)는 DEK(6p23)와 CAN/NUP214(9q34)로 만들어진 융합형 종양 유전자를 형성한다. t(6;9) 급성 골수성 백혈병 환자의 70%가 FLT3-ITD 돌연변이(Schwartz et al., 1983, Kottaridis, 2001)를 가지고 있기 때문에 이 희귀한 번역은 t(8;21)에 비해 예후가 좋지 않다. FLT-ITD 돌연변이는 급성 골수성 백혈병에서 가장 치명적인 돌연변이 중 하나이다(Chi et al., 2008).

FAB 시스템에 의해 분류된 성숙기의 M2 급성 골수성 백혈병은 성인 AML의 25%를 차지한다.

원인

이 아형은 8번 염색체의 일부를 t(8;21)로 표기하여 21번 염색체로 번역한 것이 특징이다.[2] 서로 다른 단백질인 RUNX1과 ETO에 대해 암호화된 이 두 개의 염기서열은 그 다음 전사되어 하나의 큰 단백질인 "M2 AML"로 번역되어 세포가 억제되지 않은 채 분열될 수 있게 하여 암으로 이어진다.

유전학

급성 골수성 백혈병은 다양한 번역과 돌연변이로 구성된 매우 이질적인 질병이다. 그러나 진단된 모든 급성 골수성 백혈병 환자의 10분의 1이 t(8;21)번역 때문에 AML1-ETO 융합 온코프로틴을 가지고 있다. AML1 또는 RUNX1은 21q22에 위치한 DNA 결합 전사 계수다. ETO는 8Q22에 위치한 전사적 억제 능력을 가진 단백질이다.

급성 골수성 백혈병 환자의 1% 미만이 t(6;9) 돌연변이를 가지고 있다. 이 희귀한 번역은 DEK-NUP214의 핵융합 원단 형성을 유발한다(Huret, 2005). DEK는 히스톤 아세틸 전이, 다수의 줄기세포에 대한 조절기를 간섭하여 전사적 억제제 역할을 하며 골수세포에서 유전자 발현을 활성화한다(Koleva et al., 2012). NUP214 단백질은 mRNA 수출뿐 아니라 핵막 국산화 및 핵공기 복합체(Koser et al., 2011)에 관여한다.

분자 메커니즘

그림 1. M2 급성 골수성 백혈병에서 융합 단백질 AML1-ETO의 다운스트림 효과 및 종양 억제기 p14와의ARF 주요 상호작용 개요. 종양 억제기 ARF 유전자의 제거는 암세포에서 흔히 볼 수 있다. 성숙기에 접어든 성인 M2 급성 골수성 백혈병에서는 ARF 표현이 AML1 또는 Runx1을 ETO 유전자에 융합하는 염색체 번역을 통해 억제된다. AML1 또는 Runx1 유전자는 ARF 유전자의 전사 활성화를 담당하고 ETO 단백질은 전사 억제에 관여한다. AML1-ETO 융합 단백질은 궁극적으로 p14ARF 유전자의 전사적 억압을 유발하며, 이는 Mdm2와 p53의 표현 수준을 규제 해제한다. ARF의 다운 조절은 ARF 유전자에 의한 조절이 부족하여 Mdm2 레벨을 증가시킨다. 규제되지 않고 지나치게 압축된 Mdm2는 p53 수준을 억제할 것이다. p53 수치의 억제는 암세포가 생존하기 위한 반독성 메커니즘이다(Elagib, 2006, Weinberg, 2014).

퓨전 oncoprotein은 유전자 AML1(현재의 RUNX1)과 ETO(현재의 RUNX1T1)를 포함한다. 21q22에 위치한 AML1은 일반적으로 ARF 유전자의 전사를 활성화할 수 있고, 8q22에 위치한 ETO는 전사를 억제할 수 있다. 융복합 단백질 AML1-ETO는 급성 골수성 백혈병 환자에게서 흔히 발견된다 p14는 잘 알려진ARF 종양 억제기로 p53 종양 억제기의 기능이 억제될 때 안전망 역할을 한다. 많은 암들이 세포 성장을 막는 p14ARF 종양 억제기의 잠재력을 인식하기 때문에 암세포에서 일반적으로 변이되거나 억제된다. ARL1-ETO는 융합단백질이 ARF 유전자 발현과 ETO의 전사 억제에 AML1의 관여를 떠맡았기 때문에 p14ARF 전사 능력이 없다. AkT/PKB 신호는 친생존과 성장인 경로다. Mdm2를 활성화함으로써 신호 전달 경로에 의해 Mdm2의 항 사포토틱 다운스트림 효과가 촉발된다. Mdm2를 규제하고 억제할 p14가ARF 없어 p53의 억제 수준이 높아질 것이다. Mdm2는 p53을 유비쿼터스화에 직접적으로 대항하는 원생종이다(그림 1). p53 단백질은 DNA 수리 효소를 유도하고 세포 주기 진보를 조절할 수 있어 '게놈의 수호자'로 알려져 있다. Mdm2에 의한 p53의 하향규제는 억제되지 않은 증식성장을 초래할 것이다. 핵융합 단백질인 AML1-ETO를 갖게 된 직접적인 결과는 백혈병 전 세포에서 p53 조절의 부족이다. 따라서 근본적으로 암인 정상 기능을 수행할 수 없는 미성숙 세포가 증가하고 있다(Faderi et al., 2000, Song et al. 2005, Weinberg, 2014).

M2 AML의 자동 태그

오토파기는 세포성분 분해에 사용되는 선천적인 경로다(코바야시, 2015). 최근 연구에서 과학자들은 자가포식의 중요성을 암 치료에 대한 잠재적인 항중독 반응뿐만 아니라 AML1-ETO와 같은 바람직하지 않은 융합 단백질을 제거하는 잠재적인 메커니즘으로 인식하고 있다. 2013년 연구에서 과학자들은 AML1-ETO 단백질 발현 수준을 시험하는 일련의 약물 복용량 실험을 통해 융합 종양상복제인 AML1-ETO의 저하가 자가포화에 의해 매개되지 않는다는 것을 입증했다. 급성 골수성 백혈병 카스미-1 세포 라인은 AML1-ETO 양성 특성 때문에 실험 대상으로 선정되었다. 이 세포들은 용융단백질 상실과 관련된 자가포진을 유발하는 것으로 알려진 발프로산(VPA) 또는 보리노스타트(피질 T세포 림프종)의 각 히스톤 디아세틸아제 억제제들의 농도가 증가하는 것으로 처리되었다. 두 억제제는 0, 0.38 uM, 0.74 uM, 1.5 uM의 선량으로 세포선에 첨가되었다. 그리고 나서 세포 라이스는 자동포기 억제제인 Baf나 CQ 또는 제어제로 처리되었다. 면역글로팅을 통해 VPA 또는 vorinostat의 다른 농도에서 관찰된 AML1-ETO의 감소는 없다. 결과는 AML1-ETO 저하가 자가 포식증에 의해 매개되는 것이 아니라 백혈구 세포에서 관찰된 친생 자포증이 있음을 나타낸다(Torgersen et al., 2013). 따라서 자가포진을 억제하는 것이 M2형 급성 골수성 백혈병에 대한 실행 가능한 치료 방법이 될 것이다.

진단

성숙과 함께 M2 급성 골수성 백혈병을 나타내는 첫 번째 적기는 백혈구와 적혈구의 치우친 비율이다. 백혈병은 처음에 세포 수와 세포 모양을 확인하는 절차인 말초혈액 얼룩에 의해 진단된다. 그런 다음 골수 흡인 및 조직검사를 실시하여 현미경으로 골수, 골수, 혈액을 채취하고 관찰할 것이다. 상황혼합화(FISH)에서의 형광과 같은 세포유전학적 분석은 세포 염색체의 구조와 기능을 평가하는 데 도움이 될 것이다.

급성 골수성 백혈병 환자가 M2 아형에 속할 수 있는 기준은 말초혈액이나 골수에서 20% 이상의 비골수성 백혈병, 골수에서 20% 이상의 비골수성 전구체가 <골수에서 20% 이상, 과립세포는 10% 이상의 세포가 된다(Mihova, 2013).

치료

일반적으로 급성 골수성 백혈병은 유도 단계와 통합 단계로 구성된 화학요법을 사용하여 치료한다(Dohner et al., 2009). 환자들은 또한 조혈모세포 이식을 암에 대처하는 두 번째 방법으로 고려할 수 있다. 가장 새로운 연구는 Tyrosine kinase 억제제들에서 행해지고 있다; 그러나 M2 급성 골수성 백혈병 치료 연구는 융합 온코프로틴 AML1-ETO를 억제하는 분자들을 포함한다. 따라서 M2 아형 급성 골수성 백혈병 측면에서 가장 눈에 띄는 대상은 비정상적인 AML1-ETO 융합 단백질이다. 마찬가지로 만성 골수성 백혈병(CML)은 급성 골수성 백혈병 M2에 필적한다. 왜냐하면 그것은 또한 융합 온코프로틴 – BCR-Abl을 형성하기 때문이다. 개발된 티로신키나아제 억제제인 이마티닙 메실레이트는 만성 골수성 백혈병 환자의 대다수의 암 진행을 멈추는 데 엄청난 영향을 미쳤다. BCR-Abl은 구성적으로 활성 염색체 변환으로 구성된다. 따라서 그것은 티로신 키나아제를 과도하게 인산염화한다. 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate)는 활성 키나세 도메인을 차단하여 BCR-Abl의 활동을 차단하는 작용을 한다(Fava et al., 2011).

셀라스트롤은 트리프테리지움 윌포디에서 추출한 화합물로 항암효과가 있다. AML1-ETO 융합온코프로틴의 다운 규제를 통해 세포 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 셀라스트롤은 미토콘드리아 불안정을 유도하고 캐스파아제 활동을 시작함으로써 융합온코프로틴을 억제한다. 또한 AML1-ETO의 감소는 C-KIT 키나제, AkT/PKB, STAT3 및 Erk1/2의 저수준을 초래하며, 이 모두는 세포 신호와 유전자 전사에 관여한다.[3]

발프로산(VPA), 보리노스타트(Vorinostat), 올트랜스 레티노산(ATRA) 등 히스톤 제세틸라제 억제제는 AML1-ETO 융합단백질로 급성 골수성 백혈병을 공략하는 데 효과적이다. HDAC 억제제는 DNA 손상 축적, DNA 보수 억제, 캐스파이스 활성화 등을 통해 사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. 이 억제제는 핵융합 단백질에 특별히 민감하다. 보리노스타트는 세포를 발현하는 융합단백질에서 DNA 손상이 더 많이 축적되는 것으로 입증되었으며, DNA 수리 효소의 감소와 직접적인 상관관계가 있다(Garcia et al., 2008). 2상 임상시험의 약물인 로미데핀은 AML1-ETO 융합 단백질 백혈병 환자에게서 더 높은 효능을 보였다(오데니케 외, 2008). 많은 임상평가에서 HDAC 억제제가 M2 아형 급성 골수성 백혈병에 유망한 영향을 미친다는 것이 입증되었지만, 공식 치료제로 승인되지는 않았다.

t(6;9) 급성 골수성 백혈병에서는 FLT3-ITD와 DEK-NUP214 단백질이 잠재적 치료 대상이다. 소라페니브는 신장암과 간암 치료제로 쓰이는 키나아제 억제제다. 키나제 억제제는 세린-트레오닌 키나제 RAF-1과 FLT-ITD를 차단한다(Kindler, 2010). 이 약은 FLT3-ITD 과다압박을 줄이는 데 효과가 있는 것으로 입증되었다(Metzelder et al., 2009). DEK-NUP214 환자에서는 퓨전 온코프로틴이 mTORC1의 상향 조절을 유발한다는 사실이 밝혀졌다(Sanden et al., 2013). 따라서 mTORC 억제제는 잠재적 치료제가 될 수 있다.

참조

  1. ^ "Acute Myeloid Leukemia - Signs and Symptoms".
  2. ^ Taj AS, Ross FM, Vickers M, et al. (1995). "t(8;21) myelodysplasia, an early presentation of M2 AML". Br. J. Haematol. 89 (4): 890–2. doi:10.1111/j.1365-2141.1995.tb08429.x. PMID 7772527. S2CID 35020709.
  3. ^ Yu, Xianjun; Ruan, Xuzhi; Zhang, Jingxuan; Zhao, Qun (30 April 2016). "Celastrol Induces Cell Apoptosis and Inhibits the Expression of the AML1-ETO/C-KIT Oncoprotein in t(8;21) Leukemia". Molecules. 21 (5): 574. doi:10.3390/molecules21050574. PMC 6274014. PMID 27144550.

외부 링크

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