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분자 진단

Molecular diagnostics
분자 진단 테스트를 위한 자동화 플랫폼인 "Qiasymphony"를 사용하는 전문가

분자 진단게놈프로테오메의 생물학적 표지를 분석하기 위해 사용되는 기법과 그들의 세포가 어떻게 유전자를 단백질로 표현하는지 의학 실험에 분자생물학을 적용하기 위해 사용되는 기법의 집합체다.의학에서는 이 기술을 사용하여 질병을 진단 및 모니터링하고, 위험을 감지하고, 어떤 치료법이 개별 환자에게 가장 적합한지 결정하는 데 사용되며,[1][2]: foreword 농업 생물학에서는 농작물가축 질병의 감시, 위험 추정, 그리고 어떤 검역 조치를 취해야 하는지를 결정한다.[3]

분자 진단은 환자와 환자의 질병의 세부사항을 분석함으로써 개인화된 의학의 전망을 제공한다.[4]이러한 테스트는 감염병, 종양학, 인간 백혈구 항원 타이핑(면역기능을 조사 및 예측), 응고, 약물유전학(어떤 약물이 가장 효과가 좋을지 유전적으로 예측하는)을 포함한 다양한 의학 전문분야에서 유용하다.[5]: v-vii 그것들은 임상 화학 (체액에 대한 의학 시험)과 겹친다.

역사

분자 진단은 질량분석, 유전자 칩 등의 기술을 사용하여 유전자와 단백질의 발현 패턴을 포착한다.

분자생물학의 분야는 20세기 후반에 그것의 임상 적용과 마찬가지로 성장했다.1980년에 Yuet [6]Wai Kan 연구진탈라세미아에 대한 태아 유전자 검사를 제안했는데, 태아가 어떤 유전적 변이를 가졌는지에 따라 다른 길이의 DNA 가닥을 생성하면서, DNA 염기서열을 인식한 특정 DNA 염기서열에 의존하지 않았다.1980년대에는 분자진단 주식회사[7], 베쓰다 연구 노동력분자진단 등의 회사 이름에 이 문구를 사용하였다.[8][9]

1990년대에는 새롭게 발견된 유전자의 확인과 DNA 염기서열을 위한 새로운 기법이 분자 및 게놈 실험실 의학의 뚜렷한 분야를 출현시켰고, 1995년에는 분자 병리학 협회(AMP)가 결성되어 구조를 제공하였다.1999년에 AMP는 의학 진단 저널을 공동 설립했다.[10]Informa Healthcare는 2001년에 의료 진단 분야의 전문가 리뷰를 시작했다.[1]2002년부터 HapMap Project는 인구에서 재발하는 한 글자의 유전적 차이인 단일 뉴클레오티드 다형성 및 질병과의 관계에 대한 정보를 취합했다.[2]: ch 37 2012년 탈라세미아 분자 진단 기법은 유전적 잡종화 테스트를 통해 개인의 질병을 유발하는 특정 단일 뉴클레오티드 다형성을 규명한다.[11]

분자 진단의 상업적 응용이 더욱 중요해짐에 따라, 유전적 발견의 특허화에 대한 논의도 그 중심에서 이루어졌다.1998년 유럽연합지침 98/44/ECCLR은 DNA 서열에 대한 특허가 허용될 수 있다고 밝혔다.[12]2010년 미국에서 AMP는 미리어드 제네틱스를 상대로 유방암과 관련된 두 유전자인 BRCA1, BRCA2와 관련한 특허에 이의를 제기하기도 했다.2013년 미국 연방대법원은 자연적으로 발생하는 유전자 염기서열은 특허를 얻을 수 없다고 판결하면서 부분적으로 동의했다.[13][14]

기술

마이크로 어레이 칩인 Appymetrix 5.0

연구 도구를 통한 개발

분자 생물 검사 도구의 산업화는 그것들을 클리닉에서 사용하는 것을 실용화시켰다.[2]: foreword 소형화는 의료진단을 진료소나 사무실이나 가정으로 가져올 수 있다.[2]: foreword 임상 실험실은 높은 신뢰도 표준을 요구한다. 진단은 인가를 요구하거나 의료기기 규정에 해당할 수 있다.[15]2011년 현재, 일부 미국 임상 실험실은 그럼에도 불구하고 "연구 전용"으로 판매되는 검사를 사용했다.[16]

실험실 프로세스는 미국의 임상 실험실 개선 수정안, 건강보험 이식성 책임에 관한 법률, 모범 실험실 관행, 식품의약품안전청 규격과 같은 규정을 준수해야 한다.실험실 정보 관리 시스템은 이러한 프로세스를 추적하여 도움을 준다.[17]규정은 직원과 물품 모두에 적용된다.2012년 현재 미국 12개 주는 분자 병리학자의 면허를 요구하고 있다. 미국 의학 유전학 위원회와 미국 병리학 위원회와 같은 여러 위원회는 기술학자, 감독자 및 실험실 책임자를 인증한다.[18]

자동화와 샘플 바코딩은 처리량을 극대화하고 수동 처리 및 결과 보고 시 오류 또는 오염 가능성을 줄인다.이제 처음부터 끝까지 검사를 수행하는 단일 장치를 사용할 수 있다.[15]

어세이

분자 진단은 PCR-ELISA 또는 Fluorscence같은 시험관내 생물학적 검사상황혼합화에서 사용한다.[19][20]검사는 종종 낮은 농도에서 환자로부터 채취한 검체에서 질병이나 위험을 나타내는 분자를 검출한다.분석 전 시료의 보존이 중요하다.수동 취급은 최소화해야 한다.[21]연약한 RNA 분자는 어떤 도전을 제기한다.유전자를 단백질로 표현하는 세포 과정의 일부로서 유전자 발현 측정치를 제공하지만, 항상 존재하는 RNAse 효소에 의해 가수분해와 파괴에 취약하다.시료는 액체 질소에서 스냅 냉동하거나 보존제에 배양할 수 있다.[2]: ch 39

분자 진단 방법은 민감한 표지를 검출할 수 있기 때문에 이 테스트는 기존의 생체검사보다 침입이 적다.예를 들어, 세포가 없는 핵산이 인간의 혈장 내에 존재하기 때문에, 간단한 혈액 샘플은 종양, 이식 또는 태아의 유전 정보를 샘플링하기에 충분할 수 있다.[2]: ch 45 전부는 아니지만 핵산 검출에 기반한 많은 분자 진단 방법은 중합효소 연쇄반응(PCR)을 사용하여 핵산 분자의 수를 크게 증가시킴으로써 환자 샘플의 표적 시퀀스를 증폭시킨다.[2]: foreword PCR은 합성 프라이머, DNA 중합효소, dNTP 등을 이용해 템플릿 DNA를 증폭하는 방식이다.혼합물은 최소 2개의 온도, 즉 이중 가닥 DNA를 단일 가닥 분자로 변성시키기 위한 고온과 프라이머가 템플릿에 혼합되고 폴리머아제가 프라이머를 연장하기 위한 저온 사이에서 순환된다.각 온도 주기는 이론적으로 목표 수열의 양을 두 배로 증가시킨다.PCR을 이용한 시퀀스 변이 검출에는 일반적으로 설계가 수반되며 와일드형 시퀀스보다 효율적으로 관심의 변이를 증폭시키는 올리고뉴클레오티드 시약을 사용한다.PCR은 현재 DNA 서열 검출에 가장 널리 사용되는 방법이다.[22]마커의 검출에는 실시간 PCR, 직접 시퀀싱,[2]: ch 17 마이크로어레이 칩(microarray chips)이 사용될 수 있다. 즉, 한 번에 많은 마커를 테스트하는 조립식 칩 [2]: ch 24 또는 MALDI-TOF[23]. 동일한 원리가 프로테오메일게놈에 적용된다.고투과 단백질 배열은 결합하기 위해 보완 DNA나 항체를 사용할 수 있고 따라서 많은 다른 단백질을 병렬로 검출할 수 있다.[24]분자 진단 테스트는 민감도, 시간, 비용, 적용 범위 및 규제 승인이 매우 다양하다.또한 이를 사용하는 실험실에 적용되는 검증 수준도 다양하다.따라서 규제 요건에 따른 강력한 국부적 검증과 적절한 통제장치의 사용이 특히 그 결과를 환자 치료 결정을 알리기 위해 사용될 수 있는 경우에 필요하다.[25]

혜택들

마이크로 어레이 칩은 많은 관심사에 대한 보완 DNA(cDNA)를 포함하고 있다.cDNA는 샘플에서 일치하는 DNA 조각과 혼합될 때 형광한다.

태내

다운증후군 같은 염색체 이상에 대한 기존의 태아 검사는 염색체의 수와 외관, 즉 카리오타입의 분석에 의존한다.마이크로 어레이 비교 게놈 잡종화 테스트와 같은 분자 진단 테스트는 대신 DNA 샘플을 채취하고 혈장 내 세포가 없는 DNA로 인해 덜 침습적일 수 있지만 2013년 현재까지는 기존 테스트의 부속품이다.[26]

치료

환자의 단일 뉴클레오티드 다형성들 중 일부 - DNA의 가벼운 차이 - 특정 약물을 얼마나 빨리 대사할 것인가를 예측하는 데 도움이 될 수 있다; 이것을 약리유전체학이라고 한다.[27]예를 들어 CYP2C19 효소는 클로피도그렐과 같은 여러 약물을 활성 형태로 대사한다.일부 환자들은 2C19 유전자의 특정 부위에 다형증을 가지고 있어 약물의 신진대사가 잘 되지 않는다. 의사는 이러한 다형성에 대해 검사할 수 있고 그 약물이 그 환자에게 완전히 효과적일 수 있는지 알아낼 수 있다.[28]분자생물학의 발전은 이전에 단일 질병으로 분류되었던 일부 신드롬이 실제로 완전히 다른 원인과 치료법을 가진 여러 가지 아종이라는 것을 보여주는 데 도움을 주었다.분자 진단은 감염과 암과 같은 하위 유형이나 실버-러셀 증후군과 같은 유전적 구성요소를 가진 질병의 유전적 분석을 진단하는 데 도움이 될 수 있다.[1][29]

전염병

분자 진단은 클라미디아,[30] 인플루엔자 바이러스[31], 결핵과 같은 전염병이나 H1N1 바이러스[33] 사스-CoV-2와 같은 특정 변종을 확인하는 데 사용된다.[32][34]유전자 감별은 신속할 수 있다. 예를 들어, 루프 매개 등온 증폭 테스트는 말라리아 기생충을 진단하고 개발도상국에 충분히 견고하다.[35]그러나 게놈 분석의 이러한 진보에도 불구하고 2013년 감염은 여전히 단백질, 박테리오파지 또는 크로마토그래피 프로필과 같은 다른 방법으로 더 자주 확인된다.[36]분자 진단은 병원체의 특정 변종(예를 들어 어떤 약물에 대한 저항 유전자를 가지고 있는지 탐지함으로써)을 이해하기 위해 사용되며, 따라서 어떤 치료법을 피해야 하는지를 이해하는데도 사용된다.[36]또한, 전이성 차세대 염기서열에 기초한 검사를 시행하여 편향 없이 병원성 유기체를 식별할 수 있다.[37]

질병위험관리

환자의 게놈에는 미래의 질병 발생 가능성에 영향을 미치는 유전적 돌연변이나 무작위 돌연변이가 포함될 수 있다.[27]예를 들어, 린치 증후군대장암과 다른 암에 걸리기 쉬운 유전 질환이다; 조기 발견은 환자의 좋은 결과의 가능성을 향상시키는 면밀한 모니터링으로 이어질 수 있다.[38]심혈관계 위험은 생물학적 표지에 의해 표시되며 선별검사는 아이가 낭포성 섬유증과 같은 유전 질환을 가지고 태어날 위험을 측정할 수 있다.[39]유전자 검사는 윤리적으로 복잡하다. 환자들이 자신의 위험을 아는 스트레스를 원하지 않을 수도 있다.[40]보편적 의료 서비스가 없는 국가에서는 알려진 위험이 보험료를 인상할 수 있다.[41]

은 종양이 걷잡을 수 없이 자라게 하는 세포 과정의 변화다.[27]암세포는 KRASCTNB1(β-catenin)과 같은 온코겐에서 돌연변이를 일으키는 경우가 있다.[42]암세포의 분자서명(DNA와 메신저 RNA를 통한 발현 수준)을 분석하면 의사가 암을 특성화하고 환자에게 가장 적합한 치료법을 선택할 수 있다.[27]2010년 현재, 특정 단백질 마커 분자에 대한 일련의 항체를 통합하는 분석은 새로운 기술이다; 이러한 멀티플렉스 분석은 한 번에 많은 마커를 측정할 수 있을 것이라는 희망이 있다.[43]다른 잠재적 미래 바이오마커는 암세포가 건강한 것보다 더 많이 표현하는 마이크로 RNA 분자를 포함한다.[44]

암은 분자원인이 과도하고 진화가 지속되는 병이다.개인에게도 질병의 이질성이 있다.암에 대한 분자 연구는 종양의 성장과 전이에 있어서 운전자 돌연변이의 중요성을 입증했다.[45]암 연구를 위해 많은 시퀀스 변이 검출 기술이 개발되었다.이러한 기술은 일반적으로 중합효소 연쇄반응(PCR), 하이브리드화, 차세대 염기서열화(NGS)의 세 가지 접근방식으로 분류할 수 있다.[22]현재 많은 PCR과 혼합형 검사들이 FDA로부터 체외 진단으로 승인되었다.[46]그러나 NGS 분석은 아직 임상 진단 초기 단계에 있다.[47]

암에 대한 분자 진단 검사를 하기 위해 중요한 문제 중 하나는 DNA 시퀀스 변화 검출이다.진단에 사용되는 종양 생검 검체는 와일드타입 시퀀스에 비해 항상 목표 변종의 5%를 적게 함유하고 있다.또한 말초혈액이나 소변에서 비침습적 용도의 경우, DNA 검사는 0.[22]1% 미만의 변종 알레르기의 돌연변이를 탐지할 수 있을 만큼 충분히 구체적이어야 한다.

현재, 기존의 PCR을 최적화함으로써, 새로운 발명이 있는데, 증폭-환원 돌연변이 시스템(AMS)은 암에서 DNA 염기서열 변이를 검출하는 방법이다.ARMS의 원리는 DNA 중합체의 효소 확장 활성도가 3' 프라이머 끝 근처의 불일치에 매우 민감하다는 것이다.[22]많은 다른 회사들이 ARMS PCR 프라이머를 기반으로 한 진단 테스트를 개발했다.예를 들어, Qiagen Therascreen,[48] Roche cobas[49], Biomerieux TXID는[50] KRAS, EGFR, BRAF 유전자에서 폐암, 대장암, 전이성 흑색종 돌연변이를 검출하기 위한 FDA 승인 PCR 테스트를 개발했다.그들의 IVD 키트는 FFPE 조직에서 추출한 유전체 DNA에 기초하여 검증되었다.

또한 암을 진단하기 위해 혼성화 메커니즘을 이용하는 미세 광선도 있다.어피메트릭스의 Genechip 기술이 탑재된 어레이에서 백만 개 이상의 다양한 프로브를 합성할 수 있으며, 검출 한계는 우물당 1-10개의 mRNA이다.[22]최적화된 마이크로레이는 일반적으로 서로 다른 대상의 반복 가능한 상대 정량화를 생성하는 것으로 간주된다.[51]현재 FDA는 이미 마이크로레이를 이용한 다수의 진단 검사를 승인했다.Agendia의 MammaPrint assays 70유전자 유방 암과 연관된의 표현 관련 정보 수집에 의해;[52]Autogenomics INFNITI CYP2C19 분석, 항우울제를 치료 반응에 영향 큰 유전 polymorphisms서 프로파일링 할 수 있다;[53]과 이쪽의 CytoScan Dx 지적 disabiliti을 평가할 수 있는 유방 암 재발 위험 알려 줄 수 있다.에스와염색체 돌연변이를 분석하여 선천성 질환을 유발한다.[54]

앞으로 암 진단 도구는 차세대 염기서열분석(NGS)에 초점이 맞춰질 것으로 보인다.DNA와 RNA 염기서열을 활용하여 암 진단을 실시함으로써 분자 진단 도구 분야의 기술이 더욱 발전할 것이다.비록 NGS 처리량과 가격이 지난 10년 동안 약 100배 가량 급격하게 감소했지만, 우리는 전체 게놈 수준에서 심층 염기서열을 수행하는 것에서 최소한 6배 이상의 크기를 유지하고 있다.[22]현재 이온 토렌트는 변환 엠프리젝트(AmpiSeq)를 기반으로 한 일부 NGS 패널을 개발했는데, 예를 들면 온코민 종합검사(Oncomine Comprehensive Assay)가 그것이다.[55]암 관련 유전자의 심층 염기서열을 활용해 희귀 염기서열 변형을 검출하는 데 주력하고 있다.

분자 진단 도구는 암 위험 평가에 사용될 수 있다.예를 들어, Miryad Genetics의 BRCA1/2 테스트는 여성의 평생 유방암 위험을 평가한다.[22]또한, 어떤 암들은 항상 명확한 증상을 가지고 고용되지는 않는다.뚜렷한 증상이 나타나지 않아 조기에 암을 발견할 수 있을 때 분석하는 것이 유용하다.예를 들어, 콜로가드 검사는 55세 이상의 사람들을 대장암으로 검진하는데 사용될 수 있다.[56]암은 다양한 진행단계가 있는 장기간의 질환으로 분자 진단 도구를 이용해 암 진행 예후를 할 수 있다.예를 들어 제노믹헬스의 OncoType Dx 테스트는 유방암의 위험을 추정할 수 있다.이들의 기술은 유방암 조직조직의 RNA 발현 정도를 검사해 필요할 때 항암치료를 받으라고 환자에게 알려줄 수 있다.[57]

DNA 분자 진단에 대한 정부 지원이 증가함에 따라, 암에 대한 임상 DNA 검출 검사 횟수가 곧 증가할 것으로 예상된다.현재, 암 진단에 대한 연구는 더 적은 비용, 더 적은 시간 소비, 그리고 의사들과 환자들을 위한 더 간단한 방법에 대한 목표를 가지고 빠르게 발전하고 있다.

참고 항목

참조

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