활성화에 의한 시티딘 디아미나제
Activation-induced cytidine deaminase| AICDA | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | AICDA, AID, ARP2, CDA2, HEL-S-284, HIGM2, 활성화 유발 시티딘 디아미노효소, 활성화 유발 시티딘 디아미노효소 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 605257 MGI: 1342279 호몰로진: 7623 GeneCard: AICDA | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Chr 12: 8.6 – 8.61Mb | Chr 6: 122.55 – 122.56Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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AICDA, AID, 단일 가닥 DNA 시토신 디아미노아제라고도 알려진 활성화 유발 시티딘 디아미나제는 인간에서 AICDA 유전자에 의해 암호화된 24 kDa 효소다.[5] 그것은 시토신 염기(cytosine base)를 디아밍하여 DNA에[6][7] 돌연변이를 만들어 내는데, 이것은 우라실(tyacil, thymmine)으로 인식된다. 즉, C:G 기본 쌍을 U:G 불일치로 바꾼다. 세포의 DNA 복제 기계는 U를 T로 인식하고, 따라서 C:G는 T:A 염기쌍으로 전환된다. B 림프구의 생식 중심 발달 동안, AID는 또한 C:G에서 A:T까지와 같은 다른 종류의 돌연변이를 발생시킨다. 이러한 다른 돌연변이가 만들어지는 메커니즘은 잘 이해되지 않는다. 아포벡 계열의 일원이다.
림프절의 B세포에서 AID는 항체 다양성을 생성하는 돌연변이를 일으키지만, 그와 같은 돌연변이는 B세포 림프종을 유발한다.[8]
함수
이 유전자는 시티딘 디아미나제 계열의 DNA 편집 디아미나제를 인코딩한다. 단백질은 면역체계의 B세포에 있는 면역글로불린 유전자의 체성초음화, 유전자변환, 클래스스위치 재조합에 관여한다.[5][9]
AID는 현재 2차 항체 다변화의 주요 조절기로 생각된다. 다음의 세 가지 개별 면역글로불린(Ig) 다변화 프로세스의 시작에 관여한다.
- 항체 유전자가 최소 변이되어 항체 변형 라이브러리가 생성되는 SHM(체질 과부화), 이 중 일부는 항체의 가까운 변종보다 특정 항원에 대한 친화력이 높다.
- 클래스 스위치 재조합(CSR), B세포가 IgM에서 IgG 또는 기타 면역 유형으로 표현을 변경하는 경우
- 유전자 변환(Gene transform, GC)은 닭, 돼지, 그리고 다른 척추동물의 항체 유전자에 돌연변이를 일으키는 과정이다.
AID는 체외에서 단일 가닥의 DNA에 대해 활동성이 있는 것으로 나타났으며,[10] 탈염 활동을 발휘하기 위해서는 적극적인 전사가 필요한 것으로 나타났다.[11][12][13] AID 활동량이 AID 활동 대상인 것으로 알려진 게놈의 다른 영역보다 면역글로불린 "변수성" 영역에서 몇 차례나 더 높기 때문에 시스 규제 인자의 개입이 의심된다. 게놈에 통합된 인공 리포터 구조와 트랜스젠더도 마찬가지다. 최근 한 간행물은 초인공학적 활동으로 인해 반대편 DNA 가닥에 대한 전사가 수렴될 때 소수의 비임문글로불린 표적에서 높은 AID 활동이 달성된다고 시사했다.[14]
최근, AICDA는 활성 DNA 디메틸화에 관여하고 있다. AICDA는 5-메틸시토신(methylcytosine)을 탈황시킬 수 있으며, 그 다음 베이스 절개 수리에 의해 시토신(cytosine)으로 대체할 수 있다.[15]
메커니즘
AID는 다단계 메커니즘으로 SHM을 시작하는 것으로 여겨진다. 에이드는 표적 DNA에서 시토신을 제거한다. 핫스팟 모티브 안에 위치한 시토신은 우선적으로 디아미네이션된다(WRCY 모티브 W=아데닌 또는 티민, R=푸린, C=사이토신, Y=피리미딘, 역 RGYW G=과닌). 그 결과 발생하는 U:G(U= 우라실) 불일치는 여러 운명의 영향을 받는다.[16]
- U:G 불일치는 두 개의 딸 종을 생성하는데 복제되는데, 하나는 교배되지 않은 상태로 남아 있고 하나는 C => T 전환 돌연변이를 겪는 종이다. (U는 DNA에서 T와 유사하며 복제되었을 때 이와 같이 처리된다.)
- 요람은 우라실-DNA 글리코실라아제(UNG)로 배설될 수 있으며, 이로 인해 마비 부위가 발생할 수 있다. 이 마비 사이트(또는 AP, apurinic/apyrimidinic)는 DNA 중합효소 eta와 같은 전이합성 DNA 중합효소에 의해 복사될 수 있으며, 그 결과 네 가지 뉴클레오티드(예: A, G, C 또는 T) 중 어떤 것이든 무작위로 통합될 수 있다. 또한 이 마비 부위는 APE(Apurinic Endonuclease, APE)에 의해 분해되어 디옥시리보오스 인산염 백본에 균열이 생길 수 있다. 이 파단은 정상적인 DNA 수리로 이어질 수 있으며, 그러한 파단이 두 번 발생할 경우 양쪽 가닥에 한 번 시차 이중 가닥이 형성될 수 있다(DSB). 스위치 지역이나 Ig 변수 지역에서 이러한 DSB가 형성되면 각각 CSR이나 GC로 이어질 수 있다고 생각된다.
- U:G 불일치는 또한 MMR(DNA 불일치 수리) 기계에 의해 MutSα(알파) 콤플렉스로 특정될 수 있다. MutSα는 MSH2와 MSH6로 구성된 헤테로디머다. 이 이질적 분석기는 U:G DNA 불일치와 일치하는 DNA 백본의 단층 왜곡을 대부분 인식할 수 있다. MMR 단백질에 의한 U:G 미스트매치의 인식은 DNA의 단일 가닥 영역을 노출하기 위한 외부 핵분열 활동을 통한 DNA의 처리로 이어지며, 그 틈을 메우기 위해 오류에 취약한 DNA 중합효소 활동이 뒤따르는 것으로 생각된다. 이러한 오류에 취약한 중합체는 DNA 틈새에서 무작위로 추가 돌연변이를 일으키는 것으로 생각된다. 이를 통해 AT 베이스 쌍에서 돌연변이를 발생시킬 수 있다.
B세포의 AID 활동 수준은 AID 표현을 변조하여 엄격하게 제어된다. AID는 전사 인자 E47, HoxC4, Irf8, Pax5에 의해 유도되며, Blimp1과 Id2에 의해 억제된다.[17] 변환 후 수준의 규정에서, AID 표현은 IL-10 사이토카인 B 세포 신호에 의해 제어되는 작은 비코딩 마이크로RNA인 mir-155에 의해 침묵된다.[20]
임상적 유의성
이 유전자의 결함은 Hyper-IgM syndrome type 2와 연관되어 있다.[21] 모낭 림프종과 같은 특정 혈액학적 악성종에서 지속적인 AID 표현은 림프종과 연관되어 있다.[22]
참조
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추가 읽기
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