아스파르투아실라아제
Aspartoacylase| ASPA | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | ASPA, ACY2, ASP, 아스파르토아실라아제 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 608034 MGI: 87914 HomoloGene: 33 GeneCard: ASPA | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Cr 17: 3.47 – 3.5Mb | Chr 11: 73.3 – 73.33Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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| 아스파르투아실라아제 | |||||||||
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 아스파르토아실라아제 다이머의 구조2I3C에서 [5]생성됨 | |||||||||
| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 3.5.1.15 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 입력 | ||||||||
| 엑스퍼시 | 나이스자이메 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEG 입력 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사통로 | ||||||||
| 프리암 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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아스파르토아실라아제는 인간에서 ASPA 유전자에 의해 인코딩되는 히드로라아제 효소(EC 3.5.1.15, 아미노아실라제 II, N-아세틸라스파테이트 아미드로아실라제, 아세틸아스파탈라제 II, ASPA)이다.ASPA는 N-acetyl-l-aspartate(N-acetylaspartate)의 아세테이트와 아세테이트로의 탈출을 촉진하는 역할을 한다.[6][7]아연 의존성 하이드롤라제로서 다른 많은 아연 의존성 하이드롤라제와 유사한 메커니즘에서 핵소포체로 사용하기 위해 물의 디프로토네이션을 촉진한다.[8]그것은 뇌에서 가장 흔하게 발견되는데, 그곳에서 N-actetyl-l-aspartate의 수준을 조절한다.아스파르투아실라제 활동을 상실하는 돌연변이는 희귀한 자가 열성 신경퇴행성 질환인 카나반병과 관련이 있다.[9]
구조
아스파르토아실라아제는 아미노산 313개의 동일한 단량체 두 개를 조광기로 각각 아연 공효소를 사용한다.[5][10]각 모노머에는 두 개의 구별되는 도메인이 있다: 잔류물 1-212의 N-터미널 영역과 잔류물 213-313의 C-터미널 영역이다.[11]아스파르토아실라아제의 N단자 영역은 카복시펩티다아제A와 같은 아연 의존성 하이드롤라제 영역과 유사하다.그러나 카르복시펩티다제는 C-도메인과 비슷한 것을 가지고 있지 않다.카르복시펩타이드 A에서는 활성 부위가 폴리펩타이드의 부피가 큰 C-단자 잔류물과 같은 대형 기판에 접근할 수 있는 반면, C-도메인은 아스파르토아실라아제의 활성 부지에 대한 접근을 방해한다.대신 아스파르토아실라제의 N-도메인과 C-도메인은 활동 사이트로 이어지는 깊고 좁은 채널을 형성한다.[5]
아연 공효소는 활성 현장에서 발견되며 글루-24, 히스-21, 히스 116이 보유하고 있다.[12]기판은 아르그-63, Asn-70, 아르그-71, Tyr-164, 아르그-168, Tyr-288에 의해 제자리에 고정된다.[5]아연 공actor는 N-acetyl-L-aspartate에 대한 공격이 발생할 수 있도록 묶인 물의 pKa를 낮추고 아그-63, 글루-178과 함께 결과적인 사면 중간을 안정시키는 데 사용된다.[12]
메커니즘
아연 의존성 하이드롤라겐은 핵이 무엇인지에 따라 두 가지 유형의 가능한 메커니즘이 있다.첫번째는 탈염수를 사용하고 두번째 공격은 아스파리트나 글루타민산염을 먼저 형성한다.[13]아스파르투아실라아제는 탈염수 메커니즘을 따른다.[12]아연은 묶인 물 분자의 pKa를 낮추고, 물 분자가 글루-178에 의해 감압되었을 때 N-acetel-l-aspartate에 대한 공격을 통해 반응이 진행된다.[5]이것은 아연, 아르그-63, 글루-178에 의해 안정되는 사면중간으로 이어진다.[12]마지막으로 카보닐은 개량되고, 질소와의 결합은 깨지며, 질소는 글루-178이 취한 양성자에 의해 모두 한 번에 양성된다.[13]
생물 함수
아스파르토아실라아제는 N-아세틸-L-아스파테이트의 탈산화 촉매를 통해 대사 작용을 하는 데 사용된다.아스파르투아실라아제는 뇌에 N-아세틸-L-아스파테이트가 축적되는 것을 막는다.백질을 개발하고 유지하기 위해서는 N-acetyl-L-aspartate 레벨을 조절하는 것이 필수적이라고 생각된다.[5]왜 그렇게 많은 N-acetyl-L-aspartate가 뇌에서 생성되는지, 그 주요 기능이 무엇인지 알 수 없다.[14]그러나 한 가지 가설은 아세틸-CoA 합성을 위해 아세틸-CoA 합성을 위해 아세테이트 또는 글루탐산염 합성을 위해 아스파테이트를 이용할 수 있는 화학 저장소로 잠재적으로 사용된다는 것이다.[14][15]이러한 방법으로, N-acetyl-L-aspartate는 이러한 전구 분자를 운반하는 데 사용될 수 있으며, 아스파르토아실라아제는 분자를 방출하는 데 사용된다.예를 들어 뉴런에서 생성된 N-acetel-L-aspartate는 올리고덴드로시테스로 이송될 수 있으며 방출된 아세테이트를 미엘린 합성에 사용할 수 있다.[11][16]또 다른 가설은 N-acetyl-L-aspartate가 뇌의 적절한 유체 균형을 유지하는데 도움을 주는 분자수 펌프 역할을 하는 필수적인 삼투성이다.[17]
질병 관련성
아스파르투아실라제 활동 상실로 이어지는 돌연변이가 카나반병의 원인으로 확인됐다.[18]카나반병은 희귀한 자가 열성 질환으로 뇌 속 백색 물질의 해면성 퇴화와 심한 정신 이상 장애를 일으키며, 보통 어린 나이에 사망에 이르게 된다.[11][19]아스파르투아실라아제 활성의 상실은 뇌에 N-아세틸-L-아스파테이트가 축적되고 소변농도가 정상수치의 최대 60배까지 상승하게 된다.[18]아스파르투아실라제 활동 상실이 어떻게 카나반 질병으로 이어지는지에 대한 정확한 메커니즘은 충분히 이해되지 않지만, 두 가지 주요 경쟁 설명이 있다.첫 번째는 아세테이트 제품에서 유래한 아세틸-CoA의 결핍으로 인해 미엘린 합성에 결함이 생기게 된다는 점이다.[19]또 다른 설명은 N-acetyl-l-aspartate의 상승된 수치가 삼투성 불안정을 초래하는 정상적인 뇌 세포 조절 메커니즘을 방해한다는 것이다.[20]
이 효소의 돌연변이는 70개가 넘지만 가장 흔한 것은 아미노산 대체물 E285A와 A305E이다.[11]E285A는 아스파르투아실라아제의 활동을 정상 기능의 0.3%까지 감소시키며, 아슈케나지 유태인 혈통의 98% 사례에서 발견된다.[21]돌연변이 A305E는 유대인이 아닌 환자의 약 40%에서 발견되며 활동을 [21]약 10%까지 감소시킨다.이 두 가지 돌연변이 중에서 글루탐산염의 수소 본딩 상실로 활성 부위가 왜곡되고 기질 결합이 변형되어 훨씬 낮은 촉매 활성도를 보이는 E285A 돌연변이의 결정 구조가 취해졌다.[11]
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000108381 - 앙상블, 2017년 5월
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