리폭시게나아제

Lipoxygenase
Lysyl oxidase와 혼동하지 말 것.
리폭시게나아제
2p0m.png
토끼망상구 15S-리폭시게나아제 [1]구조.
식별자
기호.리폭시게나아제
팜PF00305
인터프로IPR013819
프로 사이트PDOC00077
SCOP22sbl/SCOPe/SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리80
OPM단백질2p0m

리폭시게나아제(EC 1.13.11.-)는 (비헴) 철 함유 효소군이며, 대부분은 시스, 시스-1,4-펜타디엔을 포함하는 지질에서 다불포화 지방산을 세포 신호제로서 다양한 역할을 하는 세포 신호 전달제인 파라크린 신호를 조절하는 자가분비 신호제로 촉매한다.가까운 세포의 기능과 먼 곳의 세포의 기능을 조절하는 내분비 신호를 먹었다.

리폭시게나아제들은 유사한 유전자 구조와 다이옥시게나아제 활성을 바탕으로 서로 관련이 있다.단, 1개의 리폭시게나아제인 ALOXE3는 리폭시게나아제 유전구조를 가지면서도 디옥시게나아제 활성은 상대적으로 거의 없으며, 그 1차 활성은 히드로페르옥시 불포화지방산을 그들의 1,5-에폭시드 유도체로 변환시키는 것을 촉매하는 이성질화효소인 것으로 보인다.

리폭시게나아제는 진핵생물(식물, 곰팡이, 동물, 원생동물)에서 발견되며, 지상생물의 제3영역인 고세균은 리폭시게나아제와 약간의 아미노산 배열 유사성을 가진 단백질을 보유하지만, 이러한 단백질은 철 결합 잔류물이 없으므로 리폭시게나아제 [2]활성을 보유하지 않을 것으로 예상된다.

생화학

15-리폭시게나아제 1 및 안정화 5-리폭시게나제의 상세한 분석에 기초하여, 리폭시게나아제 구조는 15킬로달톤 N 말단 베타 배럴 도메인, 작은(예: 0.6킬로달톤) 도메인 간 링커(단백질 도메인 δ 도메인 및 단백질 유연성 참조), 비촉매 도메인을 포함하는 비교적 큰 C-he 도메인으로 구성된다.n 효소의 촉매 [3]활성에 매우 중요하다.대부분의 리폭시제나아제(ALOXE3)는 폴리불포화 지방산 + O2 → 지방산 히드로페옥시드를 4단계로 촉매한다.

  • 그 탄소에 지방산 래디칼을 형성하기 위해 바이살릴 메틸렌 카본에서 수소 추출 속도를 높이는 단계
  • 라디칼의 다른 탄소 중심으로의 재배열
  • 재배치된 탄소라디칼 중심에 분자산소(O2)를 첨가하여 그 탄소에 대한 페르옥시기(-OO·) 결합을 형성한다.
  • 대응하는 음이온으로의 페르옥시기 환원(-OO−)

그런 다음− (—OO) 잔기는 양성자화되어 히드로페옥시드기(—OOH)를 형성할 수 있으며, 리폭시제나제에 의해 예를 들어 류코트라이엔, 헥실린 및 다양한 분해 매개체로 대사되거나, 유비쿼터스 세포 글루타티온 과산화효소에 의해 환원되어 히드록시기가 형성될 수 있다.히드록시옥타데카에노산 및 HODE(즉, 히드록시옥타데카에노산)[3]로 사용된다.

1개 이상의 리폭시게나아제 기질 역할을 하는 다가불포화지방산은 오메가6 지방산, 아라키돈산, 리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산 및 아드레날린산, 오메가3 지방산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 알파-리놀렌산, 미드산을 포함한다.특정 유형의 리폭시게나아제, 예를 들어 인간 및 뮤린 15-리폭시게나아제 1, 12-리폭시게나아제 B 및 ALOXE3는 인지질, 콜레스테롤 에스테르 [3]또는 피부의 복합지질을 구성하는 지방산 기질을 대사할 수 있다.대부분의 리폭시제나아제는 S 키랄리티를 가진 초기에 형성된 하이드로퍼옥시 생성물의 형성을 촉매한다.이 규칙에 대한 예외는 인간과 다른 포유류의 12R-리폭시게나아제([3][4][5]아래 참조)를 포함한다.

리폭시게나아제는 특히 포유동물 세포에서 일반적으로 매우 낮은 수준으로 유지되는 다불포화 지방산 기질의 가용성에 따라 달라집니다.일반적으로 세포자극 중에 다양한 포스포리파아제 A2s 및 디아실글리세롤 리파아제가 활성화되어 이들 지방산을 저장부위에서 방출함으로써 리폭시게나아제 의존성 대사물 [3]형성의 핵심조절제이다.또한 세포는 그렇게 활성화되면 방출된 다불포화지방산을 인접한 세포 또는 가까운 세포로 이동시킬 수 있으며, 이 세포는 경세포대사 또는 [6]경세포생합성이라고 불리는 프로세스에서 리폭시게나아제 경로를 통해 그것들을 대사한다.

생물학적 기능과 분류

이러한 효소는 성장 및 발달, 해충 내성,[7] 노화 또는 상처에 대한 반응을 포함한 식물 생리의 다양한 측면에 관여할 수 있는 식물에서 가장 흔하다.포유동물에서 많은 리폭시게나아제 이소효소는 에이코사노이드(프로스타글란딘, 류코트리엔 및 비고전적 에이코사노이드)[8]의 대사에 관여한다.시퀀스 데이터는 다음 리포옥시게나제에 사용할 수 있습니다.

식물지산화효소

식물은 엽록체 이소자임으로 보이는 [9]것뿐만 아니라 다양한 세포질 리포옥시게나아제(EC 1.13.11.12InterPro: IPR001246)를 발현한다.식물성 리폭시게나아제는 히드로페옥시드 분해효소와 함께 많은 향과 다른 신호전달 화합물을 담당합니다.예를 들어 갓 베인 풀 냄새인 cis-3-hexenal이 있습니다.

히드로페옥시드분해효소를 포함한 예시적인 변환.여기서 cis-3-hexenal은 리놀렌산에서 히드로페옥시드로 리놀렌산에 이어 리아제까지 [10]생성된다.

인간 지방산가수분해효소

10q11.2 염색체에 위치한 5-LOX 유전자를 제외하고, 6개의 인간 LOX 유전자는 모두 17.p13 염색체에 위치하며 75-81 킬로달톤 단일 사슬 단백질 코드이며 662-711개의 아미노산으로 구성되어 있다.포유류의 LOX 유전자는 고도로 보존된 위치에 [11][12]엑손/인트론 경계를 가진 14개(ALOX5, ALOX12, ALOX15, ALOX15B) 또는 15개(ALOX12B, ALOXE3)의 엑손을 포함한다.인간 6가지 리폭시게나아제와 이들이 만드는 주요 생성물 및 유전적 질병과의 연관성은 다음과 같다.[11][13][14][15][16]

  • 아라키돈산 5-리폭시게나아제(ALOX5) (EC 1.13.11.34InterPro: IPR001885), 5-리폭시게나아제, 5-LOX 및 5-LO라고도 불린다.주요 산물 : 아라키돈산을 5-히드로페르옥시-에코스테트라에오산(5-HpETE)으로 대사하여 1) 5-히드록시코사테트라에노산(5-HETE)으로 변환한 후 5-옥소-에코사테트라에노산(5-O-E-TE)으로 변환한다.류코트라이엔 D4[LTD4]를 투여한 후 류코트라이엔 E4[LTE4] 또는 ALOX15와 직렬로 작용하는 3을 전문 분해 매개체인 리폭신 A4 및 B4로 투여한다.ALOX5는 또한 에이코사펜타엔산을 4개의 이중결합을 포함한 아라키돈산 대사물과 반대로 5개의 이중경계를 포함하는 대사물 세트(즉, 5-HEPE, 5-oxo-EPE, LTB5, LTD5, LTE5)로 대사한다.다른 리폭시게나아제, 시클로옥시게나아제 또는 시토크롬 P450 효소와 직렬로 작용할 때, 이 효소는 E 시리즈 레졸빈에 대한 에이코사펜타엔산의 대사(레졸빈#레졸빈 참조)와 D 시리즈 레졸빈에 대한 도코사헥사엔산의 대사(레졸빈#레졸빈 참조)에 기여한다.이러한 해결 방법은 전문 해결 매개자로도 분류됩니다.
  • 아라키돈산12-리폭시게나아제(ALOX12)(EC 1.13.11.31InterPro: IPR001885), 일명 12-리폭시게나아제, 혈소판형 리포시게나아제(또는 12-리폭시게나아제, 혈소판형) 12-LOX 및 12-LO.아라키돈산을 12-히드로페록시야이코사테트라에노산(12-HpETE)으로 대사하고, 12-히드로페록시야이코사테트라에노산(12-Hedroxeyeicosatraenic acid) 또는 다양한 헥실린(12-hydroxeyeicoicosatraenic acid 참조)으로 대사한다.
  • 아라키돈산15-리폭시게나아제-1(ALOX15)(EC 1.13.11.33InterPro: IPR001885), 15-리폭시게나아제-1, 적혈구형 15-리폭시게나아제(또는 15-리폭시게나아제, 적혈구형 15-리폭시게나아제)아라키돈산은 주로 1) 15-히드로페록시야이오카테트라엔산(15-HpETE)으로 대사되며, 15-히드록시코사테트라엔산(15-HETE)은 훨씬 적은 양의 2) 12-히드로페록시야이카테트라엔산(12-HPE)으로 대사된다.ALOX15는 실제로 아라키돈산보다 리놀레산을 선호하며, 리놀레산을 12-히드로페르옥시옥타데카에노산(13-HpOD)으로 대사하고, 리놀레산은 13-히드록시옥타데카디에노산(13-HOD)으로 대사된다.ALOX15는 인지질 및/또는 콜레스테롤에 에스테르화된 다가불포화지방산을 리포단백질에서 대사할 수 있다.이러한 특성은 아라키돈산을 12-HpETE 및 15-HpETE로 대사하는 이중 특이성과 함께 마우스 Alox15와 유사하며 두 효소 모두 12/15-리폭시게나아제라고 불리게 되었다.
  • 아라키돈산15-리폭시게나아제 타입II(ALOX15B), 15-리폭시게나아제-2,[17] 15-LOX-2라고도 불린다.아라키돈산을 15-히드록시아이코사테트라엔산(15-HpETE)으로 대사하고, 15-히드록시아이코사테트라엔산(15-HpETE)으로 대사한다.ALOX15B는 아라키돈산을 12-히드로페록세이오코사테트라엔산(12-(HpETE))으로 대사하는 능력이 거의 또는 전혀 없고, 리놀산을 13-히드로페록시옥타데카엔산(13-HpODE)으로 대사하는 능력은 미미하다.
  • 아라키돈산12-리폭시게나아제, 12R형(ALOX12B), 12R-리폭시게나아제, 12R-LOX 및 12R-LO.[18]그것은 아라키돈산을 12R-히드록시이코사테트라엔산으로 대사하지만 낮은 촉매 활성으로만 대사한다; 그것의 생리적으로 가장 중요한 기질은 카르복시 말단에서 스핑고신의 sn-2 질소와 아미드 결합되어 있는 매우 긴 사슬(16-34 탄소) 오메가히드록시 지방산을 포함하는 스핑고신인 것으로 생각된다.오메가 하이드록실 말단에서 리놀산으로 에스테르화된다.피부표피세포에서 ALOX12B는 에스테르화된 오메가히드록시아실스핑고신(EOS)의 리놀레이트를 9R-히드록시유사체로 대사한다.ALOX12B의 불활성화 돌연변이는 인간의 피부질환인 상염색체 열성 선천성 어혈성 적혈구(ARCI)[18][19]와 관련이 있다.
  • 표피형 리포시게나아제(ALOXE3), eLOX3 및 리포시게나아제, 표피형.[20]다른 리폭시게나아제와는 달리, ALOXE3는 잠복형 디옥시게나아제 활성만을 나타낸다.오히려, 그 1차 활성은 특정 불포화 하이드로퍼옥시 지방산을 대응하는 에폭시 알코올 및 에폭시 케토 유도체로 대사하는 하이드로퍼옥시 이성질체로서도 헥실린 합성효소로 분류된다.ALOXE3는 헤포실린 A3 및 B3의 R입체 이성질체로 12S-히드로페록시이코사테트라엔산(12S-HpETE)을 대사할 수 있지만, ALOXE3는 R히드로페록시 불포화지방산 대사를 선호하며, ALOXE15b에 의해 만들어진 9(R)-히드로페록시유사토산소를 효율적으로 변환한다.ALOXE3는 피부 표피의 ALOX12B와 작용하여 후자의 2개의 EOS 유사체를 형성하는 것으로 생각되며, ALOX3의 불활성화 돌연변이는 ALOX12B의 불활성화 돌연변이와 유사하며,[19][20] 사람의 상염색체 열성 선천성 어혈구형 적혈구와 관련이 있다.ALOX3의 불활성화 돌연변이는 인간 질환인 층상어증, 타입 5와도 관련이 있다(Ichthyosis# 참조).타입).

두 가지 리폭시제나제가 연속적으로 작용하여 디히드록시 또는 트리히드록시 제품을 만들 수 있으며, 두 가지 리폭시제나아제 제품과는 활성이 상당히 다르다.이러한 연속대사는 경세포대사라고 불리는 과정에서 두 가지 리포시게나아제 중 하나만 발현하는 다른 세포 유형에서 발생할 수 있다.예를 들어 ALOX5 및 ALOX15 또는 ALOX5 및 ALOX12는 아라키돈산을 리옥신으로 대사하기 위해 연속적으로 작용할 수 있다(15-히드록시코사테트라엔산# 참조).15(S)-HpETE, 15(S)-HETE, 15(R)-HpETE, 15(R)-HpETE 및 15-oxo-ETE 및 리옥신#의 추가 대사한편, ALOX15 및 ALOX15B는 ALOX5와 작용하여 에이코사펜타엔산을 레졸빈D로 대사할 수 있다(resolvin#Production 참조).

마우스 리폭시제나아제

마우스는 리폭시게나아제 기능을 검사하는 일반적인 모델입니다.그러나, 생쥐와 사람 사이의 지방산 생성효소 사이에는 생쥐 연구에서 사람에 대한 외삽을 어렵게 하는 몇 가지 중요한 차이점이 있다.인간의 6가지 기능성 리폭시게나아제와는 대조적으로, 생쥐는 7가지 기능성 리폭시게나아제를 가지고 있으며, 후자의 일부는 인간의 정형외과와 [11][19][21]다른 대사 활성을 가지고 있다.특히 마우스 Alox15는 인간 ALOX15와는 달리 아라키돈산을 주로 12-HpETE로 대사하며, 마우스 Alox15b는 인간 ALOX15b와 달리 주로 8-리폭시게나아제이며, 아라키디온산을 8-HpE-형성 LiPTE로 대사하는 것은 없다.

  • Alox5는 인간의 ALOX5와 기능이 유사한 것으로 보인다.
  • Alox12는 아라키돈산을 12-HpETE로 우선 대사하는 인간 ALOX12와 달리 아라키돈산을 12-HpETE로 거의 독점적으로 대사한다는 점에서 상당한 양의 15-HpETE로 대사한다.
  • Alox15(백혈구형 12-Lox, 12-Lox-l 및 12/15-Lox라고도 함)는 표준 검사 조건에서 아라키돈산을 15-HpETE로, 12-HpETE 제품을 89 대 11 비율로 대사하고 아라키돈산과 12-Hpetonic acid를 12-Pete로 대사하는 인간 ALOX15와 다르다.또한 인간 ALOX15는 아라키돈산보다 리놀산을 기질로서 선호하여 13-HpODE로 대사하는 반면, Alox15는 리놀산에 대한 활성이 거의 또는 전혀 없다.Alox15는 인지질 및 콜레스테롤(콜레스테롤 에스테르)로 에스테르화된 다불포화 지방산을 대사할 수 있습니다.이러한 특성은 아라키돈산을 12-HpETE 및 15-HpETE로 대사하는 이중 특이성과 함께 인간 ALOX15와 유사하며, 두 효소 모두 12/15-리폭시게나아제라고 불리게 되었다.
  • 알록스15b(8-리폭시게나아제, 8-록스 및 15-리폭시게나아제 타입 II라고도 함)는 아라키돈산을 주로 15-HpETE로 대사하고, 리놀레산을 13-HpODE로 대사하는 ALOX15B와 대조적으로 아르키돈산을 주로 8-HpoDE로 대사한다.류코트리엔
  • Alox12e(12-Lox-e, 표피형 12-Lox)는 인간 ALOX12P 유전자에 대한 직교로 손상 변이를 겪고 발현되지 않는다.ALox12e는 비에스테르화 폴리불포화지방산 기질보다 메틸에스테르를 선호하며, 리놀산에스테르를 13-히드로페르옥시 대응물로는 대사하고 아라키돈산에스테르를 12-히드로페르옥시 대응물로는 대사하지 않는다.
  • Alox12b(e-LOX2, 표피형 Lox-12)는 ALOX12B와 유사하게 작용하여 EOS의 리놀산 부분을 9R-히드로퍼옥시 대응 물질로 대사하여 피부 무결성과 수분 투과성에 기여하는 것으로 보인다. Alox12b에 고갈된 쥐는 선천성 피부 결손과 유사한 심각한 피부결함이 발생한다.캠이 아라키돈산을 12R-HETE로 저속으로 대사하는 인간 ALOX12B와 달리 Alox12b는 아라키돈산을 유리산으로 대사하지 않고 아라키돈산 메틸에스테르를 12R-히드로페르옥시 대응물로 용량 대사한다.
  • Aloxe3(Epidermis-type Lox-3, eLox3)는 EOS의 9R-히드로페록시-리놀레이트 유도체를 에폭시 및 케토 유도체로 대사하는 데 ALOXe3와 유사하게 작용하고 피부 무결성과 수분 투과성을 유지하는 데 관여하는 것으로 보인다.AloxE3 결실은 선천성 어혈성 적혈구와 유사한 결함을 일으킨다.
활성 부위에 억제제(노란색)가 결합된 래빗 15-리폭시게나아제(파란색)

3차원 구조

콩 리폭시게나아제 L1 및 L3, 산호8-리폭시게나제, 인간5-리폭시게나제, 토끼15-리폭시게나제 및 돼지백혈구12-리폭시게나아제 촉매도메인을 포함한 몇 가지 리폭시게나아제 구조가 알려져 있다.단백질은 작은 N-말단 PLAT 도메인과 활성 부위를 포함하는 주요 C-말단 촉매 도메인으로 구성됩니다(본 문서의 Pfam 링크 참조).식물 및 포유동물 효소에서 N말단 도메인은 8가닥 역평행β-배럴을 포함하지만 콩지방산가수분해효소에서는 이 도메인이 토끼효소보다 유의하게 크다.식물 리폭시게나아제는 효소가 활성 상태를 유지하는 동안 밀접하게 연관된 두 조각으로 효소적으로 분해될 수 있습니다. 두 도메인의 분리는 촉매 활성 상실로 이어집니다.C 말단(촉매) 도메인은 N 말단 β-배럴의 반대쪽 끝에 18-22개의 나선형 및 하나 또는 두 개의 (토끼 효소 내) 반파라렐 β-시트로 구성됩니다.

활성 사이트

리폭시게나아제에서 철 원자는 4개의 리간드에 의해 결합되며, 그 중 3개는 히스티딘 [23]잔류물이다.모든 리폭시게나아제 배열에는 6개의 히스티딘이 보존되어 있으며, 그 중 5개는 40개의 아미노산으로 이루어진 연속된 형태로 발견됩니다.이 영역은 세 개의 아연 리간드 중 두 개를 포함하고, 다른 히스티딘은 리포시게나아제 활성에 중요한 것으로 나타났다[24].

두 개의 긴 중심 나선은 활성 부위에서 교차하며, 두 나선은 활성 부위의 철에 3개의 히스티딘(His) 리간드를 제공하는 γ-나선의 내부 확장을 포함합니다.콩 리폭시게나아제-1의 주요 영역의 2개의 캐비티(캐비티 I 및 II)가 표면에서 활성 부위까지 확장된다.깔때기 모양의 캐비티 I은 다이옥시원 채널로 기능할 수 있으며, 길고 좁은 캐비티 II는 기질 포켓으로 추정된다.보다 콤팩트한 포유동물 효소는 부츠 모양의 공동(캐비티 II)을 하나만 포함합니다.콩 리폭시게나아제-3에는 철 부위에서 β-배럴 및 촉매 도메인의 계면까지 이어지는 제3의 공동이 있다.캐비티 III, 철 부위 및 캐비티 II는 단백질 분자 전체에 걸쳐 연속적인 통로를 형성합니다.

활성 부위 철은 보존된 His 잔기 3개 중 N개와 C 말단 카르복실기의 산소 1개로ε 배위되어 있다.또한 콩효소는 아스파라긴의 측쇄산소가 철분과 약하게 관련되어 있다.토끼 리폭시게나아제에서 이 Asn 잔기는 N원자를 통해δ 철을 배위하는 His로 치환된다.따라서 철의 배위수는 5 또는 6이며, 6진수 철에 대한 하이드록실 또는 물배위자를 사용한다.

포르신 백혈구 12-리폭시게나아제 촉매 도메인[23][25] 복합체 구조에서 리폭시게나제의 활성부위 특징에 대한 자세한 내용이 밝혀졌으며, 3차원 구조에서는 기질 아날로그 억제제가 철 부위 옆에 열려 있는 U자형 채널을 점유하였다.이 채널은 많은 계산 없이 아라키돈산을 수용하여 리포시게나아제 반응에 대한 기질 결합 세부사항을 정의할 수 있다.또한 기판결합채널을 가로채 단백질표면까지 연장하는 타당한 접근채널을 산소경로로 계수할 수 있다.

생화학적 분류

EC 1.13.11.12 리폭시게나아제 (리놀산염: γ13-환원효소) 리놀레이트+O2=(9Z,11E,13S)-13-히드로페르옥시옥타데카-9,11-디엔산
EC 1.13.11.31 아라키돈산12-리폭시게나아제 (아라키돈산염: 12-환원효소) 아라키돈산+O2=(5Z,8Z,10E,12S,14Z)-12-히드로페르옥시코사-5,8,10,14-테트라엔산
EC 1.13.11.33 아라키돈산15-리폭시게나아제 (아라키돈산염: 아드레날린 15-환원효소) 아라키돈산+O2=(5Z,8Z,11Z,13E,15S)-15-히드로페르옥시코사-5,8,11,13-테트라에노산
EC 1.13.11.34 아라키돈산5-리폭시게나아제 (아라키돈산염: 5-환원효소) 아라키돈산염+O2=류코트리엔A4+H2
EC 1.13.11.40 아라키돈산8-리폭시게나아제 (아라키돈산: 8-아세틸환원효소) 아라키도네이트 + O2 = (5Z, 8R, 9E, 11Z, 14Z)-8-히드로페르옥시코사-5, 9, 11, 14-테트라에노에이트

콩리포옥시게나아제1은 지금까지 보고된 생물학적 시스템 중 가장 큰 kcat(kH/kD)에 대한 H/D 운동동위원소 효과(KIE)를 나타낸다.최근 이중 돌연변이 콩 리포시게나아제 [26]1에서 540~730의 매우 높은 KIE가 발견되었다.KIE의 규모가 크기 때문에 콩 리포시게나아제 1은 효소 촉매 수소 터널링 반응의 원형 역할을 해왔다.

리폭시게나아제 패밀리로부터 발현되는 인간단백질에는 ALOX12, ALOX12B, ALOX15B, ALOX5 및 ALOXE3가 포함된다.또한 인간은 생쥐에서 잘 발현된 Alox12P 유전자의 철자인 ALOX12P2 유전자를 가지고 있지만, 인간 유전자는 의사 유전자이기 [27]때문에 ALOX12P2 단백질은 사람에게서 검출되지 않는다.

레퍼런스

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  2. ^ Powell WS, Rokach J (2015). "Biosynthesis, biological effects, and receptors of hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) and oxoeicosatetraenoic acids (oxo-ETEs) derived from arachidonic acid". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1851 (4): 340–55. doi:10.1016/j.bbalip.2014.10.008. PMC 5710736. PMID 25449650.
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