오자니모드

Ozanimod
오자니모드
Ozanimod.svg
Ozanimod ball-and-stick model.png
임상자료
상명제포시아
기타 이름RPC-1063
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a620029.
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
제거 반감기19시간
식별자
  • 5-(3-{(1S)-1-[(2-히드록시테틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-inden-4-yl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-이소프로포시벤조니트릴
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
ECHA InfoCard100.247.081 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C23H24N4O3
어금질량404.1987 g·messages−1
3D 모델(JSmol)
  • CC(C)Oc1ccc(cc1C#N)c2nc(no2)c3ccc4c3CC[C@H]4엔씨코
  • InChI=1S/C23H24N4O3/c1-14(2)29-21-9-6-15(12-16(21)13-24)23-26-22(27-30-23)19-5-3-4-18-17(19)7-8-20(18)25-10-11-28/h3-6,9,12,14,20,25,28H,7-8,10-11H2,1-2H3/t20-/m0/s1
  • 키:XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N

제포시아라는 상표명으로 판매되는 오자니모드는 다발성 경화증과 궤양성 대장염을 재발견하는 치료를 위한 면역억제제다.[2][3][4][5]그것은 스핑고신-1-인산염(S1P) 수용체 작용제로 작용하여 림프구를 말초 림프구 장기로 격리시키고 만성 염증 부위에서 떨어져 있다.[4]

가장 흔한 이상반응은 상부 호흡기 감염, 간경화합물 고도화, 직교 저혈압, 요로감염, 요통, 고혈압 등이다.[2][6]

오자니모드는 2020년 3월 미국,[6][7][8] 2020년 5월 유럽연합([3]EU), 2020년 7월 호주에서 의료용 허가를 받았다.[1][9]

의학적 용법

미국에서 오즈애니모드는 다발성 경화증의 재발 형태, 임상적으로 격리된 증후군, 재발성 질환, 활성 2차 진행성 질환을 포함하는 성인의 치료, 그리고 적당히 또는 심하게 활성화된 궤양성 대장염에 대해 지시된다.[2]

유럽 연합과 호주에서는 다발성 경화증을 재발시키는 성인의 치료를 위해 오즈애니모드가 표시된다.[9]

약리학

효력 및 선택성

S1P 수용체를 대상으로 하는 자가면역요법의 원리는 비선택적 S1P 모듈레이터인 핑골리모드(무역명 길레냐)의 개발 과정에서 수행된 임상 연구를 통해 확립되었다.[10][4][better source needed]오즈애니모드(Scripps-Receptos 화합물 RPC1063)의 전망은 핑골리모드 및 기타 대조군과 비교해도 비교가능하거나 더 나은 활성도와 선택성의 입증에 따라 달라졌다.[citation needed]그 발달의 발견 단계 동안에, 오자니모드는 S1P1 수용체와 S1P5 수용체의 선택적 작용제인 것으로 나타났다.[4][non-primary source needed]Specifically, in a discovery research report, ozanimod's equal potency and improved selectivity for S1P1 and S1P5 receptor family members were determined though a combination of inhibition, binding, and signalling assays for the S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, and S1P5 receptor types alongside the same tests with fingolimod and other compounds.[4][11]

S1P1 수용체 유형의 작용제로서 오즈애니모드에 대한 효력은 GTPsS 결합 및 cAMP 억제 측정에서 관찰된 나노극 EC50 값을 통해, S1P5 유형의 경우 GTPγS 결합 측정에서 관찰된 나노극 EC50 값을 통해 확립되었다.[4]Measured alongside its binding to the S1P2, S1P3, and S1P4 receptor types, these concentration-response results supported a conclusion of an improved selectivity profile, with selectivity of S1P1 over S1P5 receptors at 27‐fold, and selectivity for S1P1 over S1P2, S1P3, and S1P4 receptors greater than 10,000‐fold.[4]

또한, 이 assays 관련 S1적극적인 요원과 fingolimod고 ozanimod S1P1 능력에 이러한 비교 자료와 흡사했다 mocravimod,[12]의phosphorylated(프로드 러그)형태siponimod에 비해서,지만 고가 selectivities 위(된ozanimod 효능에 대한 비교와 S1P1를 위해 다른 S1수용체에 선택성이 허용된다.versus 핑골리모드는 S1P3, S1P4 및 S1P5를 자극하는 데 있어 강력하며, S1P5 형식을 가진 시포니모드 전위제, S1P4 및 S1P5에 대항하여 어떤 식으로든 활성되어 S1P3, S1P4 및 S1P5에 대한 모크라비모드) 선택성을 향상시킨다.[4]

따라서, 이 연구는 "그것이 확립되었다"는 결론을 내렸다.RPC1063 [as] S1P1 활성과 "다른 알려진 S1P 수용체 작용제와 유사하고 덜 선택적인 S1P 수용체 작용제와 S1P5 수용체에 추가 작용제 활성을 갖는 S1P1 수용체의 잠재적 작용제"이다.[4]

약역학 및 약동학

S1P의 작용은 유비퀴틴-단백질 경로를 통해 그 내적화와 열화를 직접적으로 일으킨다.[13][better source needed]S1P의 손실은 특히 CD4+ CCR7+와 CD8+ CCR7+T 세포의 총 림프구 수의 감소를 초래한다.[4][14]

오자니모드는 경구 생체이용률이 높고, 순환 반감기가 약 19시간이며, 약 6시간 후에 혈장 농도가 가장 높다.[4][14]오자니모드는 두 개의 CYP 효소에 의해 두 개의 활성 대사물로 탈수되는데, 모두 유사한 약동학을 가지고 있다.[14]림프구 수 감소는 치료 중단 후 약 14일간 지속된다.[14]핑골리모드와 달리 활성화에 인산화가 필요 없고, 심장 이상이나 간독성을 입증하지도 않는다.[4]

역사

오자니모드는 휴 로젠, 에드워드 로버츠, 그리고 더 스크립스 연구소의 동료들에 의해 발명되었고, 이후 스타트업인 콘포스 사의 설립에서 초과 면허를 받았다.[15][16][better source needed][17] 셀젠은 2015년 지적 재산과 함께 콘센토스를 인수했다.[15][18][17]브리스톨 마이어스 스퀴브는 2019년에 셀젠을 인수했다(그리고 그것과 함께, 오즈애니모드와 그것의 나머지 제품과 파이프라인도 인수했다).[19][20][16]

미국 식품의약국(FDA)은 다발성 경화증을 재발견하는 형태를 가진 1767명의 피험자 2명의 임상시험(Trial 1/NCT02294058 및 Trial 2/NCT02047734)의 증거를 바탕으로 오자니모드를 승인했다.[7]이 실험은 미국, 벨라루스, 폴란드, 러시아, 우크라이나의 173개 센터에서 실시되었다.[7]피험자는 ozanimod 또는 대조군(interferon β1a, 다발성 경화증의 형태 재삽입 치료를 위해 승인된 제품)을 최대 1년(1차 시험에서) 또는 최대 2년(2차 시험에서) 동안 받았다.[7]실험이 끝날 때까지 대상자나 의료기관 모두 어떤 치료가 주어지고 있는지 알지 못했다.[7]오즈애니모드의 편익은 인터페론 β1a로 처리된 대상과 비교하여 질병의 재발 감소를 경험한 대상자의 비율을 바탕으로 평가되었다.[7]

2021년 5월, FDA는 온자니모드가 적당히 또는 심하게 활성화된 궤양성 대장염의 치료를 위한 추가 표시를 승인했다.[5]

임상시험

시금석

시금석은 궤양성 대장염 치료를 위한 2상 위약 조절 임상이다.[21][22]위약, 0.5mg 또는 1mg의 구강 오자니모드를 투여한 후 1주일간 복용량을 증가시킨 후 위약, 0.5mg 또는 1mg의 구강 오자니모드를 투여한 18~75세 환자 197명을 모집했다.1mg 복용량은 위약에 비해 궤양성 대장균의 임상적 완화율과 총 림프구 감소율이 약간 증가하였으며, 가장 흔한 부작용은 두통과 빈혈이었다.[21]저자들은 이 연구의 한계에는 짧은 기간과 작은 표본 크기가 포함되어 있어 안전성과 유효성을 평가할 수 없다는 것을 의미한다고 언급했다.[21]

광도

방사광은 다발성 경화증을 재발시키는 치료를 위한 이중 블라인드 위상 복합 임상실험이다.[23][24]2단계 임상시험의 경우, 다발성 경화증(확장 장애 상태 척도 2.9)이 재발한 18-55세의 258명의 환자에게 위약, 0.5mg 또는 1mg의 구강 오자니모드를 투여한 후 1주일의 용량 상승이 이어졌다.[23]Ozanimod는 24주 동안 다발성 경화증을 재발시키면서 참가자들의 MRI 병변 활동을 현저하게 줄였다.[23]두 가지 오즈애니모드 용량 모두 예상 림프구 수의 60-70% 감소에 도달했으며, 건강한 자원 봉사자들의 이전 1단계 연구와 일치하는 안전 프로파일과 함께 잘 허용되었다.[23][citation needed]위약과 비교했을 때 가장 흔한 부작용은 비인두염, 두통, 비뇨기과 감염으로 심각한 감염이나 심장의 부작용이 없었다.[23]이러한 결과를 통해, 두 가지 선량의 오자니모드는 2년 장기 3단계 실험으로 앞당겨졌고 2016년 11월 현재 완료되었지만 발표되지 않았다.[23][24]

선빔

선빔은 최적의 안전성-효익 관계를 가진 선량을 확립하기 위해 다발성 경화 단계 3차 임상시험으로 추정 환자 수가 1200명으로 두 번째다.[23][25]2014년 11월에 시작되었으며, 2017년 2월로 추정되는 완공일이 있다.[25][needs update]

사회와 문화

상업적

2013년 5월에 상장된 후 S1P 면역항암제로 표시된 임상 데이터 오즈애니모드로 주가가 급등했다.[15][26]2015년 8월 콘포스는 셀제네에 수중에 있는 현금과 신규채무를 결합해 [27][17]72억달러에 인수돼 셀제네 주가가 하루 만에 22% 상승했다.[citation needed]

콘포스-셀젠은 2016년 7월 오즈애니모드 합성에 특허를 냈다.[citation needed][28]셀젠의 염증과 면역학 프로필이 확대되면서 오즈애니모드에서 연간 40억~60억달러의 매출을 올릴 것으로 예상돼 왔지만,[29][26] FDA는 2018년 2월 셀젠의 최초 허가 신청을 거절했다.[30][18][31]셀젠은 2019년 3월 리필했다.[31]

이 제품의 새 주인 브리스톨 마이어스 스퀴브는 2020년 3월 26일 성인 표시인 재발성 다발성 경화증, 능동성 2차 진행성 다발성 경화증,[6] 임상적으로 격리된 신드롬에 대해 FDA 승인을 받았다.오자니모드는 2020년 5월 유럽연합([3]EU), 2020년 7월 호주에서 의료용 허가를 받았다[clarification needed].[1]

리서치

오자니모드는 크론병을 포함한 추가적인 면역염증 징후를 위해 개발 중이다.[32]

참조

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외부 링크