다발성 경화증의 병태생리학

Pathophysiology of multiple sclerosis
전형적인 뉴런의 구조
건강한 뉴런의 미엘린 피복

다발성 경화증은 활성화된 면역세포가 중추신경계를 침범해 염증, 신경분열, 조직손상을 일으키는 CNS의 염증성 탈염병이다.근본적인 원인은 현재 알려져 있지 않다.현재 임상 신경학과와 함께 신경병리학, 신경면역학, 신경생물학, 신경이미징에 대한 연구는 MS가 하나의 질병이 아니라 스펙트럼이라는 개념을 뒷받침한다.[1]

세 가지 임상적 표현 유형이 있다: 재수술에 따른 신경학적 악화 기간으로 특징지어지는 재발방지 MS(Raps-removing MS); 재발이 적거나 없는 신경학적 기능장애의 점진적 진행을 보이는 이차진행MS(SpMS), 신경학적 악화 현상이 관찰되는 일차진행 MS(MS)이다.처음부터

병리학은 병리학과 생리학의 융합이다.병리학은 질병 상태 동안 일반적으로 관찰되는 상태를 설명하는 의학적인 훈련인 반면, 생리학은 유기체 내에서 작용하는 과정이나 메커니즘을 설명하는 생물학적 훈련이다.생리학은 MS를 가리키며 병변의 발달로 이어지는 여러 과정을 가리키며 병리학은 병변과 관련된 상태를 가리킨다.

병리학

주요기사 : 다발성 경화증의 병리학

다중 경화증은 시간(DIT)과 공간(DIS)으로 전파되는 중추신경계에 분산된 경화상(또는 경화상)이 존재하는 것으로 병리학적으로 정의할 수 있다.[2]MS 진단에 대한 골드 표준은 병리학적 상관관계로, 비록 그 가용성이 제한되어 있지만, 일반적으로 다른 진단 방법이 사용된다.[3]이 질병을 정의하는 경화증은 환자의 CNS 백색 물질(뇌엽수염)에 있는 이전의 탈수성 병변의 잔해로서, 생동감소 대신 합체성 같은 특수한 특징을 보인다.[4]

알 수 없는 기본 상태가 MS에서 어떻게 손상을 일으킬 수 있는지에 대한 세 가지 단계가 있다.

  1. 알려지지 않은 수용성 인자(CD8+T-cells 또는 CD20+B-cells에 의해 생산됨)는 마이크로글리아를 활성화시키는 독성 환경을 조성한다.[5][6]
  2. 숨겨진 손상이 있는 MRI-비정상 부위는 뇌와 척추에 나타난다(NAWM, NAGM, DOWM). 활성화된 미세 글로리아, 축전반, 골린 퇴화의 일부 클러스터가 존재한다.[7][8][9]
  3. 혈액-뇌장벽의 누수가 나타나고 면역세포가 침투해 용혈작용을 일으킨다.[10]그리고 액손 파괴.[11]

다발성 경화증은 결합성 아피질 병변에서 다른 특발성 염증성 탈염증 질병과 다르다.이러한 유형의 병변은 현재 부검에서만 발견될 수 있지만 MS 환자들에게만 독점적으로 나타나는 MS에 대한 가장 구체적인 발견이다.[12]

대부분의 MS 발견은 백색 물질 내부에서 이루어지며 병변은 주로 심실 분포(뇌의 심실 주위에 모여 있음)에서 나타난다.백색 물질 감소를 제외하고, 피질 및 깊은 회백질(GM) 핵은 NAWM의 확산 부상과 함께 영향을 받을 수 있다.[13]GM 위축증은 고전적인 MS 병변과는 무관하며 MS의[14] 신체적 장애, 피로, 인지적 장애와 관련이 있다.

MS 환자의 CNS 조직에는 다음과 같은 최소 5가지 특성이 있다.고전적인 백질병변 이상의 염증, 과두혈구 띠를 가진 경막내 Ig 생산, 면역세포 지속성을 배양하는 환경, 그리고 활성병변 이외의 혈액-뇌장벽의 붕괴.[15]그 상태에 이름을 붙이는 상처는 아스트로사이테스가 오래된 병변을 치료하면서 생긴다.[16]MS는 완화 기간에도 활성화된다.[17]

뇌막 3차 림프구형 구조

뇌막 내 모낭성 골재는 2차 진행성 MS에서만 형성되며, SPMS에서[18] 피질병리학에 기여할 수 있음을 시사하는 부피질 저하 및 뇌 위축의 정도와 관련이 있다.[18]

이 외경 림프성 엽은 주로 EBV에 감염된 B세포로 구성되어 있다.[19]

감마 패턴

환자의 뇌 조직에서 네 가지 다른 손상 패턴이 확인되었다.원 보고서는 면역원인이 다른 여러 종류의 MS가 있을 수 있으며, MS가 여러 질병의 가족일 수 있음을 시사하고 있다.원래 환자의 병변을 분류하기 위해 조직검사가 필요했지만, 2012년부터 7개의 지질에 대한 항체를 찾는 혈액검사에[20] 의해 그들을 분류할 수 있는데, 그 중 3개는 콜레스테롤 유도체다[21] 콜레스테롤 결정체는 골수치료를 손상시키고 염증을 악화시키는 것으로 여겨진다.[22][23]

그들은 질병의 종류와 예후의 차이, 그리고 아마도 치료에 대한 다른 반응과 관련이 있을 것으로 생각된다.어쨌든 병변 패턴을 이해하는 것은 개인들 간의 질병의 차이에 대한 정보를 제공하고 의사들이 더 효과적인 치료 결정을 내릴 수 있게 해줄 수 있다.[citation needed]

원 연구에 참여한 연구원 중 한 명에 따르면 "두 가지 패턴(I, II)이 각각 T세포 매개염이나 T세포 플러스 항체 매개 자가면역뇌염과 밀접한 유사성을 보였다.다른 패턴들(III와 IV)은 자가면역성보다는 바이러스나 독소에 의한 감소를 연상시키는 일차적인 과두정체성 변성증을 매우 암시하는 것이었다."

확인된 네 가지 패턴은 다음과 같다.[24]

패턴 1
흉터는 혈관을 중심으로 T세포와 대식세포가 나타나며 과두정맥이 보존되지만, 시스템 활성화를 보완한 흔적은 없다.[25]
패턴 II
흉터는 전과 같이 과두화합물을 보존하면서 혈관을 중심으로 T세포와 대식세포가 나타나지만, 보완적 시스템 활성화의 징후도 발견할 수 있다.[26]이 패턴은 패턴 II MS 병변에서[27] AQP4 손상이 나타나지 않지만 NMO에서 볼 수 있는 손상과 유사한 것으로 간주되어 왔다. 그럼에도 불구하고 패턴 II는 혈청 내에 병원성 물질을 가리키는 플라스마페르시스(plasmaperesis)에 반응하는 것으로 보고되었다.[28]
이러한 경우의 보완 시스템 침투는 이 패턴을 키르4.1,[29] 아녹타민-2[30] 또는 안티 MOG 매개 MS와[31] 같은 자가면역 연결 연구 후보로 변환시킨다 마지막 가능성에 대해 연구 결과 일부 패턴-II MS 환자에게서 항MOG 항체가 발견되었다.[32]
패턴 II 병원성 T세포는 다른[33][34] 세포와 다른 것으로 나타났다 기능적 특성화를 통해 T세포가 Ts2 사이토카인을 방출하고 B세포가 패턴 II 뇌병변에서 T세포 침투의 우위를 점하는 것을 알 수 있다.[33]
패턴 III
흉터는 염증, 원위 올리고당증, 미세글라스틱 활성화, 미엘린 관련 글리코프로틴(MAG) 상실로 확산된다.그것은 비정형적이고 MS와 Balo 동심원 경화증 사이의 중첩으로 간주된다.흉터는 혈관을 감싸지 않고 혈관 주위에는 보존된 골격이 나타난다.부분적 리밀린화와 올리고덴드로시테 사멸의 증거가 있다.처음에, 일부 연구원들은 그것이 다른 패턴의 진화의 초기 단계라고 생각했다.[35][36]최근에는 발로 동심원 경화증의 병원성과 관련하여 CSF에 과두성 띠가 없는 이차혈증 같은 부상을 나타내는 것으로 생각된다.[37]
패턴 4
흉터는 날카로운 경계와 과두정도의 퇴화를 나타내며, 정상으로 보이는 백색 물질의 테두리를 가지고 있다.흉터 중앙에 과두정도가 부족하다.보완 활성화나 MAG 손실은 없다.

이러한 차이는 초기 병변에서만[38] 두드러지며 이질성은 한동안 논란이 되기도 했다. 일부 연구단체들은 이 네 가지 패턴이 병변 시대의 결과일 수 있다고 생각했기 때문이다.[39]그럼에도 불구하고, 연구 단체들 사이에 약간의 논쟁을 거친 후, 네 가지 패턴 모델이 받아들여지고 프리네아스가 발견한 예외적인 경우는[40][41] NMO로 분류되었다.

일부 조사팀에게 이것은 MS가 면역독성적으로 이질적인 질병이라는 것을 의미한다.후자의 가설은 대부분의 패턴 II 및 III 환자에서 패턴 I 병변을 가진 환자와 CSF 제한 과점 밴드의 부족을 포함한 비 패턴 I 병변을 가진 환자 사이의 일상적인 뇌척수 발견에서 유의미한 차이를 입증한 최근의 연구에 의해 더욱 확증된다.[42]마지막으로, 이전에 패턴 II MS로 진단된 일부는 나중에 사실 MOG-IgG 관련 뇌근염에 걸린 것으로 확인되었으며, MS에 대한 현재의 클리닉 혈관 조영 진단 기준과 MS에 대한 조직병리학적 기준이 모두 불충분할 수 있음을 시사했다.이는 이미 AQP4-IgG 양성 신경섬유염 광섬유 스펙트럼 장애 또는 MOG 뇌동염 환자 중 MS에 대한 거짓 진단 비율이 상대적으로 높은 것으로 밝혀진 이전 연구들에서 나타난 바 있다.현재 미세광선에 의해 검출된 세라 내 지질 및 펩타이드에 대한 항체는 뇌 조직검사에서 주어지는 병리학적 아형의 표지로 사용될 수 있다.[43]

이 영역의 또 다른 발전은 일부 병변이 병변의 유형을 구별할 수 있는 미토콘드리아 결함을 나타낸다는 발견이다.[44]

MS의 생리학

다발성 경화증에서는 염증, 탈염, 신경퇴행 등이 함께 관찰된다.일부 임상시험에서는 염증이 재발과 탈염 모두를 발생시키며, 신경분열(축전분열)이 염증으로부터 독립되어 누적 장애를 생성하며 염증 및 탈염 지연 시에도 진전된다는 것이 밝혀졌다.[45]신경분열은 손상된 미토콘드리아에 의해 생성되는 것으로 보이며, 이는 다시 활성화된 미토콘드리아에서 발생한다.[46]

현재 MS의 주요 원인이 무엇인지 알 수 없다. MS가 이질적인 질병이라면 병변 발달 과정이 독특하지 않을 것이다.특히 일부 PPMS 환자는 급속진행성 다발성 경화증이라는 특수한 임상 과정을 거치는 경우 특별한 유전적 원인과[47] 다른 발달과정을 가질 수 있다.

뇌에는 정상으로 보이는 백질(NAWM)과 특징적인 병변 등 몇 가지 유형의 손상이 나타난다.NAWM의 변화로는 탈염 없는 축 손상, 저급 염증, 미세 광택 및 아스트로시틱 활성화[48] 등이 있다.

MS 병변 개발

중추신경계에서 발견되는 네 가지 다른 종류의 글리알 세포의 예시: 표피세포, 아스트로사이테스, 미세글러알세포, 올리고덴드로시테스

MS 병변은 NAWM 영역 내에서 발생한다.그들의 모양은 그들의 활동에[49] 의해 영향을 받는다.

가장 많이 수용되는 사건 순서는 처음에는 NAWM 출현, 그 다음으로는 소위 사전 활성 병변, 활성화된 마이크로글리아, 그리고 마지막으로 CNS에 T 셀의 진입이 가능한 BBB 파괴다.이것은 활성 병변에서 골린을 파괴하는 자가면역 공격의 시작을 나타낸다.[50]공격이 해결되면 아스트로시테스에 의해 특징적인 활공 흉터가 형성된다.

현재 모델은 내부와 외부로의 두 가지 범주로 나눌 수 있다.전자에서는 CNS 세포의 문제가 마이엘린을 파괴하고 그 후에 BBB를 파괴하는 면역 반응을 일으킨다는 가설이 있다.후자에 외부 요인은 BBB 누출을 발생시키고, CNS에 들어가 마이엘린과 액손들을 파괴한다.[51]MS의 기본 조건이 무엇이든 간에, 손상은 잠재적으로 뇌막 부위에서 생성되는 CSF의 알려지지 않은 수용성 인자에 의해 유발되는 것으로 보인다; 이 인자는 피질 실질 조직으로 확산되어 마이크로글리아 활성화를 통해 직간접적으로 미엘린을 파괴할 수 있다.[12]

사전 활성 병변의 진화는 미세 글리아 반응성과 관련이 있다.NAWM과 "초기" 병변에서 친염증 세포 표면 표지의 발현이 증가하여, 이른바 동종 미세 유리 평형 상실에 해당한다.[52]

어떤 저자들은 BBB 붕괴 전에 적극적인 병변 형성을 보고하고 다른 저자들은 아디핀을 붕괴의 요인으로 지적한다.[53][54]

MS 병변은 주로 T세포에 의해 움직인다.최근에는 B세포도 관여하고 있는 것으로 밝혀졌다.[55]

혈액-뇌 장벽 붕괴

혈뇌장벽(BBB)은 이물질이 신경계에 유입되는 것을 부정하는 보호장벽이다.BBB 붕괴는 림프구에 의한 장벽의 침투가 발생하는 순간이며 MS 병변의 초기 문제들 중 하나로 여겨져 왔다.[56]

BBB는 중추신경계의 혈관벽을 이루는 내피세포로 구성되어 있다.정상 내피세포와 비교했을 때 BBB에 줄지어 있는 세포들은 단백질과 같은 큰 분자를 막기 위한 장벽을 만들기 위해 촘촘한 접합부를 형성하는 오크루딘과 클라우딘으로 연결되어 있다.통과하기 위해서는 분자를 운반 단백질에 의해 섭취하거나, ZO-1, ZO-2, ZO-3와 같은 관련 어댑터 단백질과의 상호작용과 같은 BBB 투과성의 변화가 일어나야 한다.[57]

BBB는 림프구와 단세포의 적극적인 모집과 장벽을 통한 그들의 이동으로 인해 절충된다.케모킨의 방출을 통해 림프구와 단세포에 부착 분자가 활성화되어 BBB의 내피세포와 상호작용을 하게 되며, 이는 매트릭스 금속단백제의 발현을 활성화시켜 장벽을 저하시킨다.[57]이로 인해 BBB가 붕괴되어 장벽 무결성을 유지하는 엄격한 접합부의 저하로 인해 장벽 투과성이 증가하게 된다.촘촘한 접합부의 형성을 유도하면 BBB 무결성을 회복할 수 있고 투과성을 줄일 수 있으며, 이는 복원된 무결성이 그들의 이동을 제한하기 때문에 장벽을 가로지르는 림프구와 단세포 이동으로 인한 피해를 줄이는 데 사용될 수 있다.[58]

장애물 파손 후 붓기와 같은 증상이 나타날 수 있다.대식 세포와 림프구의 활성화 및 장벽을 가로질러 이주 수초 집에 대한 주요 신경 시스템 내부 직접 공격, 특성 말이 집 탈락 후 탈수가 발생해 MS.[59]에서 관찰되지만 수초 염기성 단백질과 말이 집 기름 등은 뭉그러진 수초 구성 요소에 이르게 되는 시점에 발생할 수 있다.신이시여그런 다음, 미엘린 피복에 대한 추가적인 면역 활동을 촉진하기 위한 식별 인자로 사용된다.사이토카인의 추가 활성화는 또한 대식세포와 림프구 활동에 의해 유도되어 염증 활동을 촉진하고 BBB 무결성에 해로운 영향을 미치는 매트릭스 금속단백제와 같은 단백질의 지속적인 활성화를 촉진한다.[60]

최근에 BBB 손상은 심지어 호전되지 않는 병변에서도 일어난다는 것이 밝혀졌다.[61]MS는 중요한 혈관 구성요소를 가지고 있다.[62]

사후 BBB 연구

BBB, 특히 혈관 내피에 대한 사후에 이루어진 연구는 면역학적 이상을 보여준다.Periplaque 지역의 미세혈관들은 HLA-DR과 VCAM-1, 다른 몇몇 HLA-DR과 urokinase Plasminogen 활성제 수용체, 그리고 다른 HLA-DR과 ICAM-1을 압축했다.[63]

생체내 BBB

손상된 백질은 "정상적으로 보이는 백질"(NAWM)로 알려져 있으며 병변이 나타나는 곳이다.[10]이러한 병변은 혈액-뇌장벽이 파괴되기 전에 NAWM에서 형성된다.[64]

BBB는 구심점(가장 정상적인) 또는 원심분리로 파손될 수 있다.[65]몇몇 가능한 생화학적 파괴자가 제안되었다.BBB가 어떻게 손상되었는지에 대한 일부 가설은 NAWM 영역에서만 혈관과 상호작용할 수 있는 혈액 내 화합물의 존재를 중심으로 한다.두 개의 사이토카인 인터루킨 15와 LPS의 투과성은 BBB 파괴에 관련될 수 있다.[66]고장은 뇌에 단세포가 침투하고 염증이 생기는 원인이 된다.[67]뇌 미세혈관 내피에 대한 모노세포 이동과 LFA-1 매개 부착은 린키나제를 통한 SDF-1알파(alpha)에 의해 조절된다.[68]

철 나노입자를 사용하면 BBB파괴에 대한 대식세포의 관여를 감지할 수 있다.[69]특별한 역할은 매트릭스 메탈로프로테아제스에 의해 이루어진다.이러한 것들은 BBB T-세포 투과성을 증가시키며, 특히 MMP-9의[60] 경우, 인터페론의 작용 메커니즘과 관련이 있을 것으로 추정된다.[70]

활성화된 T-Cells가 접착단백질을 표현할 때 건강한 BBB를 건널 수 있기 때문에 BBB 기능장애가 원인인지[71] MS의 결과인지는 논쟁의 여지가 있다.[72]그것과는 별도로, 활성화된 T-Cells는 접착 단백질을 표현할 때 건강한 BBB를 건널 수 있다.[72](접착분자는 염증에도[73] 역할을 할 수 있다)특히 이와 관련된 접착 단백질 중 하나가 ALCAM(활성화된 백혈구 세포 접착 분자, CD166이라고도 함)으로 치료 대상으로 연구되고 있다.[74]관련된 또 다른 단백질은 CXCL12인데,[75] CXCL12는 염증성 원소의 뇌 생체검사에서도 발견되며,[76] 메틸프레드니솔론 요법에 의한 CXCL13의 행동과 관련이 있을 수 있다.[77]리맵을 위한 일부 분자 생화학적 모델이 제안되었다.[78]

일반적으로 가돌리늄 강화는 MRI에서 BBB 교란을 나타내기 위해 사용된다.[79] SPMS와 PPMS에는 모두 비정상적인 밀착이 존재한다.그것들은 활성 백색 물질 병변과 SPMS의 회백질에서 나타난다.그들은 특히 PPMS에서 비활성 병변을 지속한다.[80]

요산 결핍이 이 과정에 관여했다.생리학적 농도에 첨가된 요산(즉, 정상 농도를 달성하는 것)은 과옥시니트라이트의 불활성화를 통해 BBB의 고장을 방지함으로써 MS에서 치료한다.[81]MS 희생자들에게서 발견되는 낮은 수준의 요산은 백질병변에서 조직 손상 결과보다는 분명히 인과관계가 있는 것으로 나타나지만,[82] 회백질병변에서는 발견되지 않는다.[83]요산 수치는 재발할 때 더 낮아진다.[84]

제안원인

무엇이 MS를 유발하는지는 알려져 있지 않다. 피질 병변이나 정상으로 나타나는 조직과 같은 백질 병변과 함께 몇 가지 문제가 나타난다.그것을 설명하기 위해 몇 가지 이론이 제안되었다.

정상적인 MRI에서 정상으로 보이는 일부 부위는 MTR-MRI처럼 특수 MRI에서 비정상적으로 보인다.이를 Normal Imposing White Matter(NAWM)와 Normal Imposing Grey Matter(NAGM)라고 한다.뇌에서 정상으로 나타나는 부위가 나타나는 원인은 알 수 없으나 주로 뇌실에 나타나며 병의 진행을 예측하는 것은 분명한 듯하다.[85]

MS 병변이 NAWM 영역 내부에서 시작된다는 점을 고려할 때, 이러한 영역은 병변을 생성하는 동일한 기본 조건, 즉 궁극적인 MS 기본 조건, 그것이 무엇이든 간에 생성될 것으로 예상된다.[86]역사적으로 이러한 영역이 어떻게 나타나는가에 대한 몇 가지 이론이 제시되었다.

자가면역 이론

자동항생제를 찾는 데 오랜 시간이 걸렸지만 적어도 보고된 것은 있다.그것은 GDP-L-푸코오스 신타아제 효소다.[87][88]

이 이론은 부분적으로 왜 일부 환자들이 식이 요법 하에서 개선된 것을 보고하는지 설명할 수 있다.

HEV

인간 내생성 역병(HERV)은 MS에서 수년 동안 보고되어 왔다.실제로 가족 중 한 명인 휴먼 내생성 레트로바이러스-W가 MS 환자를 연구하던 중 처음 발견됐다.

2019년 기준의 최근 연구는 HERV-W 바이러스(pHEV-W) 중 하나, 특히 시험관내 미세 글레이아를 활성화하는 것으로 밝혀진 바이러스 캡시드의 단백질 중 하나를 지적하고 있다.차례로 활성화되는 마이크로글리아는 감소를 일으킨다.[89]엡스타인-바르 바이러스와 HERV 사이의 어떤 상호작용은 MS 마이크로글리아 반응의 계기가 될 수 있다.[90]본 연구를 뒷받침하여 바이러스 캡사이드(Tememlimab)에 대한 단핵 항체는 2단계 임상시험에서 좋은 결과를 보였다.[91]

혈류 관련 이론

  • 정맥병리학은 1세기 이상 MS와 연관되어 왔다.병리학자 게오르크 에두아르 린드플라이쉬는 1863년 염증 관련 병변이 정맥주변에 분포했다고 지적했다.[92]Tracy Putnam과[93] 같은 다른 작가들은 정맥적인 장애물을 지적했다.
  • 기계적 흐름: 나중에 초점이 보다 부드러운 혈류역학적 기형으로 이동했는데, 이는 부고정 회색 물질과[86] 실체성 니그라의 변화보다 앞서 보여지고 있었다.[94]그러나, "MS의 혈류역학적 원인"에 대한 그러한 보고는 보편적이지 않으며, 어쩌면 흔하지도 않을 수도 있다.이 때 그 증거는 대체로 일화적인 것이며 일부 MS 환자들은 혈류 문제가 없다.아마도 혈관 질환은 MS의 다른 많은 환자들처럼 악화되는 요인이 될 수 있다. 실제로 혈류역학적 문제가 없는 환자들을 증명함으로써 연구는 실제로 이것이 MS의 유일한 원인이 아니라는 것을 증명한다.
  • 내피:다른 이론들은 1차 내피 기능장애 가능성을 지적한다.[95]MS 병원체 발생에서 혈관 오행의 중요성은 7테슬라 MRI로도 독자적으로 확인되었다.[96]MS에서 혈관폐쇄의 증거를 다수 제공한 것으로 알려져 MS 병변에서 1차 혈관부상의 가능성을 시사하거나 최소한 가끔 상관관계가 있을 수 있다.[97]
  • 정맥 부족: 일부 형태학적으로 특수한 중수 병변(웨지 모양)은 정맥 부족과도 연관되어 있다.[98]
  • BBB 감염:또한 MS와 긍정적인 상관관계를 가진 일부 감염원, 특히 클라미디아 폐렴이 정맥과 동맥벽에[99] 문제를 일으킬 수 있다는 지적도 제기되었다.
  • CCSVI: "만성 뇌척수 정맥 부족"이라는 용어는 2008년 다발성 경화증 환자들에게 그것을 설명한 파올로 잠보니에 의해 만들어졌다.그는 두개내 정맥내 문제 대신에 체외막힘을 설명했고, 그는 그러한 장애의 위치가 질병의 임상 과정에 영향을 미치는 것 같다고 말했다.[100]잠보니에 따르면 CCSVI는 다발성 경화증 환자와 건강한 개인을 구별하는 높은 민감도와 특수성을 가지고 있었다.[101]잠보니의 연구 결과는 그의 일부 학문이 맹목적이지 않고 추가 연구로 검증될 필요가 있다는 비판을 받았다.[100][101]2010년 현재 이 이론은 최소한 방어할[102] 수 있는 것으로 간주되고 있다.
  • 이미징된 정맥 기형의 장소와 유형과 같은 환자에서 보고된 다발성 경화증 증상 사이의 상관관계에 대한 보다 자세한 증거가 2010년에 발표되었다.[103]
  • 혈역학적 문제는 도플러를 사용하는 MS 환자의 혈류에서 발견되었는데,[104] 처음에는 만성 뇌척수 정맥 결핍증(CCSVI)이라는 혈관 질환과의 관계를 가리키며, 초창기부터 초창기 색 코딩 이중 소노그래피(TCCSCS)를 사용하였다.[105][106]2010년에는 MS와 CCSVI의 관계를 평가할 때 상반된 결과가 나왔지만, 맹목적인 연구들 사이에서 긍정적인 결과가 나타났다는 점에 유의해야 한다.[107][108][109][110]
  • CSF 흐름:다른 이론들은 뇌척수액 흐름 장애의 가능한 역할에 초점을 맞춘다.[111]이 이론은 이전의 이론과 부분적으로 일치할 수 있다.[112]현재 8명의 참가자가 참여하는 소규모 실험이 수행되고[113] 있다.

CSF 구성 : Kir4.1과 아녹타민-2

근본적인 1차 조건이 무엇이든 CSF의 수용성 인자가 될 것으로 예상되며,[12] 아마도 알려지지 않은 사이토카인이나 세라마이드, 또는 이들의 조합이 될 것으로 예상된다.또한 B세포와 마이크로글리아가 관련될 수 있다.[114][115]특히 MS 환자의 B세포는 과두세포에[116] 대해 알 수 없는 독소를 분비하는 것으로 알려져 있다.

일부 MS 환자들의 CSF가 문화에서[117][118][119][120][121] 미엘린을 손상시킬 수 있다는 사실이 여러 차례 보도됐고 최근에는[122][123] 마우스와 세라마이드 등이 무대에 올랐다.[124]문제가 무엇이든 간에, 그것은 아스트로사이테스를[125] 존중하는 뉴런의 세포사멸을 만들어 낸다.

2012년에 MS 환자의 하위 집합은 MS 사례의 47%까지 차지할 [126]수 있는 세로포시적 항-Kir4.1 상태를 가지고 있다고 보고되었으며, 연구는 적어도 두 개의 다른 그룹에 의해 재현되었다.[127][128]

2016년에는 아녹타민 방지[129] 2호에도 유사한 협회가 보고되었다.

만약 이러한 MS의 하위 집합 중 어느 하나라도 존재한다는 것이 확인된다면, 상황은 데빅병이나 아쿠아포린-4에서[citation needed] 일어났던 일과 비슷할 것이다.MS는 이질적인 조건으로 간주되거나 이러한 경우에 대해 새로운 의료법인이 정의될 수 있다.

1차 신경퇴행 이론

일부 저자들은 1차 신경퇴행 요인을 제안한다.아마도 이 이론을 뒷받침하는 가장 강력한 주장은 NMO와의 비교에서 나온 것일 것이다. 자가면역 감소가 강하지만 액손은 보존되어 있어 일차 감쇠의 표준 모델을 보유할 수 없음을 보여준다.[130]트랜스 시냅스 퇴화 이론은 CSF 생화학에 기반을 둔 다른 모델들과 호환된다.[131]

다른 이들은 1차 기능장애로서 과두정맥 스트레스를 제안하는데, 이는 NAWM 영역을[132] 생성하는 미세조직을 활성화시키고, 다른 이들은 아직 알려지지 않은 내인성 CNS 트리거가 미세조혈 활성화와 군집화를 유발한다고 제안하는데, 이는 다시 축상이나 과두정맥 스트레스가 될 수 있다고 지적한다.[133]

마지막으로, 다른 저자들은 피질 병리학을 지적하는데, 이 병리학은 뇌 외부 층(피질 표면)에서 시작하여 뇌 내부 층으로[134] 확장된다.

유전적 원인

만약 예상대로 MS가 이질적인 질병이고 병변 발달 과정이 독특하지 않다면 말이다.특히 일부 PPMS 환자들은 여기서 설명하는 것과 다르게 행동할 수 있는 급속진행성 다발성[47] 경화증이라는 특별한 유전적 변종이 있는 것으로 밝혀졌다.

p위치의 글루타민 돌연변이에 대한 아르기닌인 유전자 NR1H3 내부의 돌연변이 때문이다.단백질 LXRA를 성문화하는 부위의 Arg415Gln.

바이오마커

주:다중경화 바이오마커

진단, 질병 진화 및 의약품(현재 또는 예상)에 대한 대응을 위한 여러 바이오마커들이 연구 중에 있다.그들 중 대부분은 아직 연구 중에 있지만, 그들 중 일부는 이미 잘 출판되어 있다.

  • 과점 대역:그들은 CNS나 혈액 속에 있는 단백질을 나타낸다.CNS에 있지만 혈액이 아닌 사람들은 MS의 진단을 제안한다.
  • MRZ-Reaction:1992년에 발견된 홍역, 풍진, 조스터의 바이러스에 대한 특정 항바이러스 면역 반응.[135]일부 보고서에서는 MRZR이 OCB(70% 대 100%)보다 민감도는 낮지만 MS의 특이성(69% 대 92%)은 높았다.[135]
  • 프리 라이트 체인(FLC)몇몇 저자들은 그들이 과점 밴드들과 비교가 되거나 심지어 더 낫다고 보고했다.[136]

참고 항목

참조

  1. ^ Golan, Daniel; Staun-Ram, Elsebeth; Miller, Ariel (2016). "Shifting paradigms in multiple sclerosis". Current Opinion in Neurology. 29 (3): 354–361. doi:10.1097/WCO.0000000000000324. PMID 27070218. S2CID 20562972.
  2. ^ Dutta R, Trapp BD (Jun 2006). "Pathology and definition of multiple sclerosis". Rev Prat. 56 (12): 1293–8. PMID 16948216.
  3. ^ Fakhredin RB, Saade C, Kerek R, El-Jamal L, Khoury SJ, El-Merhi F (27 July 2016). "Imaging in multiple sclerosis: A new spin on lesions". J. Med. Imag. Radiat. Oncol. 60 (5): 577–586. doi:10.1111/1754-9485.12498. PMID 27464473. S2CID 5005413.
  4. ^ Young NP, Weinshenker BG, Parisi JE, Scheithauer B, Giannini C, Roemer SF, Thomsen KM, Mandrekar JN, Erickson BJ, Lucchinetti CF (2010). "Perivenous demyelination: association with clinically defined acute disseminated encephalomyelitis and comparison with pathologically confirmed multiple sclerosis". Brain. 133 (2): 333–348. doi:10.1093/brain/awp321. PMC 2822631. PMID 20129932.
  5. ^ Lassman H (Mar 2019). "The changing concepts in the neuropathology of acquired demyelinating central nervous system disorders". Curr Opin Neurol. 32 (3): 313–319. doi:10.1097/WCO.0000000000000685. PMID 30893100. S2CID 84841404.
  6. ^ Lassman H (2019). "Pathogenic Mechanisms Associated With Different Clinical Courses of Multiple Sclerosis". Front Immunol. 9: 3116. doi:10.3389/fimmu.2018.03116. PMC 6335289. PMID 30687321.
  7. ^ van der Valk P, Amor S (2009). "Preactive lesions in multiple sclerosis". Curr Opin Neurol. 22 (3): 207–13. doi:10.1097/WCO.0b013e32832b4c76. PMID 19417567. S2CID 46351467.
  8. ^ Bsibsi M, Holtman IR, Gerritsen WH, Eggen BJ, Boddeke E, van der Valk P, van Noort JM, Amor S (2013). "Alpha-B-Crystallin Induces an Immune-Regulatory and Antiviral Microglial Response in Preactive Multiple Sclerosis Lesions". J Neuropathol Exp Neurol. 72 (10): 970–9. doi:10.1097/NEN.0b013e3182a776bf. PMID 24042199.
  9. ^ Ontaneda; et al. (Nov 2014). "Identifying the Start of Multiple Sclerosis Injury: A Serial DTI Study". J Neuroimaging. 24 (6): 569–76. doi:10.1111/jon.12082. PMC 4221810. PMID 25370339.
  10. ^ a b Goodkin DE, Rooney WD, Sloan R, et al. (December 1998). "A serial study of new MS lesions and the white matter from which they arise". Neurology. 51 (6): 1689–97. doi:10.1212/wnl.51.6.1689. PMID 9855524. S2CID 21375563.
  11. ^ Tallantyre EC, Bø L, Al-Rawashdeh O, Owens T, Polman CH, Lowe JS, Evangelou N (April 2010). "Clinico-pathological evidence that axonal loss underlies disability in progressive multiple sclerosis". Mult Scler. 16 (4): 406–411. doi:10.1177/1352458510364992. PMID 20215480. S2CID 8176814.
  12. ^ a b c Lassmann Hans (2014). "Multiple sclerosis: Lessons from molecular neuropathology". Experimental Neurology. 262: 2–7. doi:10.1016/j.expneurol.2013.12.003. PMID 24342027. S2CID 25337149.
  13. ^ Lassmann H, Brück W, Lucchinetti CF (April 2007). "The immunopathology of multiple sclerosis: an overview". Brain Pathol. 17 (2): 210–8. doi:10.1111/j.1750-3639.2007.00064.x. PMC 8095582. PMID 17388952. S2CID 20047423.
  14. ^ Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R (February 2007). "Gray matter involvement in multiple sclerosis". Neurology. 68 (9): 634–42. doi:10.1212/01.wnl.0000250267.85698.7a. PMID 17325269. S2CID 40321377.
  15. ^ Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, Junker A, Hohlfeld R (November 2008). "Compartmentalization of inflammation in the CNS: A major mechanism driving progressive multiple sclerosis". J Neurol Sci. 274 (1–2): 42–4. doi:10.1016/j.jns.2008.06.032. PMID 18715571. S2CID 34995402.
  16. ^ Brosnan CF, Raine CS (2013). "The astrocyte in multiple sclerosis revisited". Glia. 61 (4): 453–465. doi:10.1002/glia.22443. PMID 23322421. S2CID 43783397.
  17. ^ Kirov I, Patil V, Babb J, Rusinek H, Herbert J, Gonen O (June 2009). "MR Spectroscopy Indicates Diffuse Multiple Sclerosis Activity During Remission". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 80 (12): 1330–6. doi:10.1136/jnnp.2009.176263. PMC 2900785. PMID 19546105.
  18. ^ a b Shinji Oki (March 2018). "Novel mechanisms of chronic inflammation in secondary progressive multiple sclerosis". Neuroimmunology. 9 (S1): 13–19. doi:10.1111/cen3.12437.
  19. ^ Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, Magliozzi R, Reynolds R, Cinque P, Andreoni L, Trivedi P, Salvetti M, Faggioni A, Aloisi F (Nov 2007). "Dysregulated Epstein-Barr virus infection in the multiple sclerosis brain". Journal of Experimental Medicine. 204 (12): 2899–2912. doi:10.1084/jem.20071030. PMC 2118531. PMID 17984305.
  20. ^ F. Quintana 등, 항원 배열로 검출된 특정 혈청 항체 패턴은 2012년 신경학 소아 환자의 MS 개발과 관련이 있다.[1]에서 무료로 이용 가능
  21. ^ MS, International Journal of MS Care, 2012년 6월 MS에서 바이오마커의 임상적 가치 활용 [2]
  22. ^ Chen Y, Popko B (2018). "Cholesterol crystals impede nerve repair". Science. 359 (6376): 635–636. Bibcode:2018Sci...359..635C. doi:10.1126/science.aar7369. PMID 29439228. S2CID 3257111.
  23. ^ Cantuti-Castelvetri L, Fitzner D, Bosch-Queralt M, Weil MT, Su M, Sen P, Ruhwedel T, Mitkovski M, Trendelenburg G, Lütjohann D, Möbius W, Simons M (2018). "Defective cholesterol clearance limits remyelination in the aged central nervous system". Science. 359 (6376): 684–688. Bibcode:2018Sci...359..684C. doi:10.1126/science.aan4183. hdl:21.11116/0000-0000-2F49-B. PMID 29301957.
  24. ^ Lucchinetti CF, Brück W, Rodriguez M, Lassmann H (Jul 1996). "Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity on pathogenesis". Brain Pathol. 6 (3): 259–74. doi:10.1111/j.1750-3639.1996.tb00854.x. PMC 7161824. PMID 8864283.
  25. ^ Holmes, Nick (15 November 2001). "Part 1B Pathology: Lecture 11 - The Complement System". Archived from the original on 9 January 2006. Retrieved 2006-05-10.
  26. ^ Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H (December 1999). "A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions - A study of 113 cases". Brain. 122 (12): 2279–2295. doi:10.1093/brain/122.12.2279. PMID 10581222.
  27. ^ Kale N, Pittock SJ, Lennon VA, et al. (October 2009). "Humoral pattern II multiple sclerosis pathology not associated with neuromyelitis Optica IgG". Arch Neurol. 66 (10): 1298–9. doi:10.1001/archneurol.2009.199. PMC 2767176. PMID 19822791.
  28. ^ Wilner AN, Goodman (March 2000). "Some MS patients have "Dramatic" responses to Plasma Exchange". Neurology Reviews. 8 (3). Archived from the original on 2001-02-23. Retrieved 2006-05-05.
  29. ^ Srivastava, Rajneesh; Aslam, Muhammad; Kalluri, Sudhakar Reddy; Schirmer, Lucas; Buck, Dorothea; Tackenberg, Björn; Rothhammer, Veit; Chan, Andrew; Gold, Ralf; Berthele, Achim; Bennett, Jeffrey L.; Korn, Thomas; Hemmer, Bernhard (2012). "Potassium Channel KIR4.1 as an Immune Target in Multiple Sclerosis". New England Journal of Medicine. 367 (2): 115–23. doi:10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800. PMID 22784115.
  30. ^ Ayoglu, Burcu; Mitsios, Nicholas; Kockum, Ingrid; Khademi, Mohsen; Zandian, Arash; Sjöberg, Ronald; Forsström, Björn; Bredenberg, Johan; Lima Bomfim, Izaura; Holmgren, Erik; Grönlund, Hans; Guerreiro-Cacais, André Ortlieb; Abdelmagid, Nada; Uhlén, Mathias; Waterboer, Tim; Alfredsson, Lars; Mulder, Jan; Schwenk, Jochen M.; Olsson, Tomas; Nilsson, Peter (2016). "Anoctamin 2 identified as an autoimmune target in multiple sclerosis". Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (8): 2188–2193. Bibcode:2016PNAS..113.2188A. doi:10.1073/pnas.1518553113. PMC 4776531. PMID 26862169.
  31. ^ Spadaro Melania; et al. (2015). "Histopathology and clinical course of MOG-antibody-associated encephalomyelitis". Annals of Clinical and Translational Neurology. 2 (3): 295–301. doi:10.1002/acn3.164. PMC 4369279. PMID 25815356.
  32. ^ Jarius S, Metz I, König FB, Ruprecht K, Reindl M, Paul F, Brück W, Wildemann B (11 Feb 2016). "Screening for MOG-IgG and 27 other anti-glial and anti-neuronal autoantibodies in 'pattern II multiple sclerosis' and brain biopsy findings in a MOG-IgG-positive case". Mult Scler. 22 (12): 1541–1549. doi:10.1177/1352458515622986. PMID 26869529. S2CID 1387384.
  33. ^ a b Planas Raquel; et al. (2015). "Central role of Th2/Tc2 lymphocytes in pattern II multiple sclerosis lesions". Annals of Clinical and Translational Neurology. 2 (9): 875–893. doi:10.1002/acn3.218. PMC 4574806. PMID 26401510.
  34. ^ Antel JP, Ludwin SK, Bar-Or A (2015). "Sequencing the immunopathologic heterogeneity in multiple sclerosis". Annals of Clinical and Translational Neurology. 2 (9): 873–874. doi:10.1002/acn3.230. PMC 4574805. PMID 26401509.
  35. ^ Barnett MH, Prineas JW (April 2004). "Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion" (PDF). Annals of Neurology. 55 (4): 458–68. doi:10.1002/ana.20016. PMID 15048884. S2CID 5659495. Archived from the original (PDF) on 2013-10-29. Retrieved 2009-10-28.
  36. ^ Marik, C.; Felts, P. A.; Bauer, J.; Lassmann, H.; Smith, K. J. (2007). "Lesion genesis in a subset of patients with multiple sclerosis: A role for innate immunity?". Brain. 130 (11): 2800–2815. doi:10.1093/brain/awm236. PMC 2981817. PMID 17956913.
  37. ^ Hardy TA, Tobin WO, Lucchinetti CF (2016). "Exploring the overlap between multiple sclerosis, tumefactive demyelination and Baló's concentric sclerosis". Multiple Sclerosis Journal. 22 (8): 986–992. doi:10.1177/1352458516641776. PMID 27037180. S2CID 3810418.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  38. ^ Breij EC, Brink BP, Veerhuis R, et al. (2008). "Homogeneity of active demyelinating lesions in established multiple sclerosis". Annals of Neurology. 63 (1): 16–25. doi:10.1002/ana.21311. PMID 18232012. S2CID 205340842.
  39. ^ Michael H. Barnett; John W. Prineas (2004). "Relapsing and Remitting Multiple Sclerosis: Pathology of the Newly Forming Lesion" (PDF). Annals of Neurology. 55 (1): 458–468. doi:10.1002/ana.20016. PMID 15048884. S2CID 5659495.
  40. ^ Brück W, Popescu B, Lucchinetti CF, Markovic-Plese S, Gold R, Thal DR, Metz I (Sep 2012). "Neuromyelitis optica lesions may inform multiple sclerosis heterogeneity debate". Ann Neurol. 72 (3): 385–94. doi:10.1002/ana.23621. PMID 23034911. S2CID 1662420.
  41. ^ Arnold P, Mojumder D, Detoledo J, Lucius R, Wilms H (Feb 2014). "Pathophysiological processes in multiple sclerosis: focus on nuclear factor erythroid-2-related factor 2 and emerging pathways". Clin Pharmacol. 6: 35–42. doi:10.2147/CPAA.S35033. PMC 3938468. PMID 24591852.
  42. ^ Jarius S, König FB, Metz I, Ruprecht K, Paul F, Brück W, Wildemann B (29 Aug 2017). "Pattern II and pattern III MS are entities distinct from pattern I MS: evidence from cerebrospinal fluid analysis". J Neuroinflammation. 14 (1): 171. doi:10.1186/s12974-017-0929-z. PMC 5576197. PMID 28851393.
  43. ^ Quintana FJ, Farez MF, Viglietta V, et al. (December 2008). "Antigen microarrays identify unique serum autoantibody signatures in clinical and pathologic subtypes of multiple sclerosis". Proc Natl Acad Sci USA. 105 (48): 18889–94. Bibcode:2008PNAS..10518889Q. doi:10.1073/pnas.0806310105. PMC 2596207. PMID 19028871.
  44. ^ Mahad D, Ziabreva I, Lassmann H, Turnbull D (2008). "Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions". Brain. 131 (Pt 7): 1722–35. doi:10.1093/brain/awn105. PMC 2442422. PMID 18515320.
  45. ^ Coles AJ, Wing MG, Molyneux P, Paolillo A, Davie CM, Hale G, et al. (1999). "Monoclonal antibody treatment exposes three mechanisms underlying the clinical course of multiple sclerosis". Ann Neurol. 46 (3): 296–304. doi:10.1002/1531-8249(199909)46:3<296::AID-ANA4>3.0.CO;2-#. PMID 10482259.
  46. ^ Witte ME, Mahad DJ, Lassmann H, Horssen J (2014). "Mitochondrial dysfunction contributes to neurodegeneration in multiple sclerosis". Trends in Molecular Medicine. 20 (3): 179–187. doi:10.1016/j.molmed.2013.11.007. PMID 24369898.
  47. ^ a b Wang Zhe; et al. (2016). "Nuclear Receptor NR1H3 in Familial Multiple Sclerosis". Neuron. 90 (5): 948–954. doi:10.1016/j.neuron.2016.04.039. PMC 5092154. PMID 27253448.
  48. ^ Abdelhak A, Weber MS, Tumani H (2017). "Primary Progressive Multiple Sclerosis: Putting Together the Puzzle". Front. Neurol. 8: 8–234. doi:10.3389/fneur.2017.00234. PMC 5449443. PMID 28620346.
  49. ^ Sivakolundu, Dinesh K.; Hansen, Madison R.; West, Kathryn L.; Wang, Yeqi; Stanley, Thomas; Wilson, Andrew; McCreary, Morgan; Turner, Monroe P.; Pinho, Marco C.; Newton, Braeden D.; Guo, Xiaohu; Rypma, Bart; Okuda, Darin T. (January 27, 2019). "Three-Dimensional Lesion Phenotyping and Physiologic Characterization Inform Remyelination Ability in Multiple Sclerosis". Journal of Neuroimaging. 29 (5): 605–614. doi:10.1111/jon.12633. PMID 31148298. S2CID 171094100 – via Wiley Online Library.
  50. ^ Allen IV, McQuaid S, Mirakhur M, Nevin G (2001). "Pathological abnormalities in the normal-appearing white matter in multiple sclerosis". Neurological Sciences. 22 (2): 141–144. doi:10.1007/s100720170012. PMID 11603615. S2CID 26091720.
  51. ^ Tsunoda I, Fujinami RS (2002). "Inside-Out versus Outside-In models for virus induced demyelination: axonal damage triggering demyelination". Springer Semin Immunopathol. 24 (2): 105–25. doi:10.1007/s00281-002-0105-z. PMC 7079941. PMID 12503060.
  52. ^ Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H (2017). "Loss of 'homeostatic' microglia and patterns of their activation in active multiple sclerosis". Brain. 140 (7): 1900–1913. doi:10.1093/brain/awx113. PMC 6057548. PMID 28541408.
  53. ^ Werring DJ, Brassat D, Droogan AG, et al. (August 2000). "The pathogenesis of lesions and normal-appearing white matter changes in multiple sclerosis: a serial diffusion MRI study". Brain. 123 (8): 1667–76. doi:10.1093/brain/123.8.1667. PMID 10908196.
  54. ^ Schmid, Andreas; Hochberg, Alexandra; Berghoff, Martin; Schlegel, Jutta; Karrasch, Thomas; Kaps, Manfred; Schäffler, Andreas (2016). "Quantification and regulation of adipsin in human cerebrospinal fluid (CSF)". Clinical Endocrinology. 84 (2): 194–202. doi:10.1111/cen.12856. PMID 26186410. S2CID 20283115.
  55. ^ Ireland, Sara J.; Guzman, Alyssa A.; Frohman, Elliot M.; Monson, Nancy L. (2016). "B cells from relapsing remitting multiple sclerosis patients support neuro-antigen-specific Th17 responses". Journal of Neuroimmunology. 291: 46–53. doi:10.1016/j.jneuroim.2015.11.022. PMID 26857494. S2CID 35092041.
  56. ^ Alireza Minagar와 J Steven Alexander, 다발성 경화증의 혈액-뇌 장벽 붕괴[3]
  57. ^ a b Correale, Jorge; Andrés Villa (24 July 2006). "The blood–brain-barrier in multiple sclerosis: Functional roles and therapeutic targeting". Autoimmunity. 40 (2): 148–160. doi:10.1080/08916930601183522. PMID 17453713. S2CID 20027248.
  58. ^ Cristante E, McArthur S, Mauro C, Maggioli E, Romero IA, Wylezinska-Arridge M, Couraud PO, Lopez-Tremoleda J, Christian HC, Weksler BB, Malaspina A, Solito E (15 January 2013). "Identification of an essential endogenous regulator of blood–brain barrier integrity, and its pathological and therapeutic implications". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (3): 832–841. Bibcode:2013PNAS..110..832C. doi:10.1073/pnas.1209362110. PMC 3549094. PMID 23277546.
  59. ^ Prat, Elisabetta; Roland Martin (March–April 2002). "The immunopathogenesis of multiple sclerosis". Journal of Rehabilitation Research and Development. 39 (2): 187–99. PMID 12051463.
  60. ^ a b Gray E, Thomas TL, Betmouni S, Scolding N, Love S (September 2008). "Elevated matrix metalloproteinase-9 and degradation of perineuronal nets in cerebrocortical multiple sclerosis plaques". J Neuropathol Exp Neurol. 67 (9): 888–99. doi:10.1097/NEN.0b013e318183d003. PMID 18716555.
  61. ^ Soon D, Tozer DJ, Altmann DR, Tofts PS, Miller DH (2007). "Quantification of subtle blood–brain barrier disruption in non-enhancing lesions in multiple sclerosis: a study of disease and lesion subtypes". Multiple Sclerosis. 13 (7): 884–94. doi:10.1177/1352458507076970. PMID 17468443. S2CID 25246162.
  62. ^ Minagar A, Jy W, Jimenez JJ, Alexander JS (2006). "Multiple sclerosis as a vascular disease". Neurol. Res. 28 (3): 230–5. doi:10.1179/016164106X98080. PMID 16687046. S2CID 16896871.
  63. ^ Washington R, Burton J, Todd RF 3rd, Newman W, Dragovic L, Dore-Duffy P (Jan 1994). "Expression of immunologically relevant endothelial cell activation antigens on isolated central nervous system microvessels from patients with multiple sclerosis". Ann. Neurol. 35 (1): 89–97. doi:10.1002/ana.410350114. PMID 7506877. S2CID 24330062.
  64. ^ Allen; et al. (2001). "Pathological abnormalities in the normal-appearing white matter in multiple sclerosis". Neurol Sci. 22 (2): 141–4. doi:10.1007/s100720170012. PMID 11603615. S2CID 26091720.
  65. ^ Shinohara RT, Crainiceanu CM, Caffo BS, Gaitán MI, Reich DS (May 2011). "Population-Wide Principal Component-Based Quantification of Blood-Brain-Barrier Dynamics in Multiple Sclerosis". NeuroImage. 57 (4): 1430–46. doi:10.1016/j.neuroimage.2011.05.038. PMC 3138825. PMID 21635955.
  66. ^ Pan W, Hsuchou H, Yu C, Kastin AJ (2008). "Permeation of blood-borne IL15 across the blood–brain barrier and the effect of LPS". J. Neurochem. 106 (1): 313–9. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05390.x. PMC 3939609. PMID 18384647.
  67. ^ Reijerkerk A, Kooij G, van der Pol SM, Leyen T, van Het Hof B, Couraud PO, Vivien D, Dijkstra CD, de Vries HE (2008). "Tissue-type plasminogen activator is a regulator of monocyte diapedesis through the brain endothelial barrier". Journal of Immunology. 181 (5): 3567–74. doi:10.4049/jimmunol.181.5.3567. PMID 18714030.
  68. ^ Malik M, Chen YY, Kienzle MF, Tomkowicz BE, Collman RG, Ptasznik A (October 2008). "Monocyte migration and LFA-1 mediated attachment to brain microvascular endothelia is regulated by SDF-1α through Lyn kinase". Journal of Immunology. 181 (7): 4632–7. doi:10.4049/jimmunol.181.7.4632. PMC 2721474. PMID 18802065.
  69. ^ Petry KG, Boiziau C, Dousset V, Brochet B (2007). "Magnetic resonance imaging of human brain macrophage infiltration". Neurotherapeutics. 4 (3): 434–42. doi:10.1016/j.nurt.2007.05.005. PMC 7479730. PMID 17599709.
  70. ^ Boz C, Ozmenoglu M, Velioglu S, et al. (February 2006). "Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP-1) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with interferon beta". Clin Neurol Neurosurg. 108 (2): 124–8. doi:10.1016/j.clineuro.2005.01.005. PMID 16412833. S2CID 22541507.
  71. ^ Waubant E (2006). "Biomarkers indicative of blood–brain barrier disruption in multiple sclerosis". Dis. Markers. 22 (4): 235–44. doi:10.1155/2006/709869. PMC 3850823. PMID 17124345.
  72. ^ a b /topic228 .htm# eMedical의 다발성 경화증
  73. ^ Elovaara I, Ukkonen M, Leppäkynnäs M, et al. (April 2000). "Adhesion molecules in multiple sclerosis: relation to subtypes of disease and methylprednisolone therapy". Arch. Neurol. 57 (4): 546–51. doi:10.1001/archneur.57.4.546. PMID 10768630.
  74. ^ 알렉상드르 프라트, 니콜 베어리외, 실뱅-자크 데자르딘, 다발성 경화증 치료를 위한 새로운 치료 목표, 2008년 1월
  75. ^ McCandless EE, Piccio L, Woerner BM, et al. (March 2008). "Pathological Expression of CXCL12 at the Blood-Brain Barrier Correlates with Severity of Multiple Sclerosis". Am J Pathol. 172 (3): 799–808. doi:10.2353/ajpath.2008.070918. PMC 2258272. PMID 18276777.
  76. ^ Moll NM, Cossoy MB, Fisher E, et al. (January 2009). "Imaging correlates of leukocyte accumulation and CXCR4/CXCR12 in multiple sclerosis". Arch. Neurol. 66 (1): 44–53. doi:10.1001/archneurol.2008.512. PMC 2792736. PMID 19139298.
  77. ^ Michałowska-Wender G, Losy J, Biernacka-Łukanty J, Wender M (2008). "Impact of methylprednisolone treatment on the expression of macrophage inflammatory protein 3alpha and B lymphocyte chemoattractant in serum of multiple sclerosis patients" (PDF). Pharmacol Rep. 60 (4): 549–54. PMID 18799824.
  78. ^ Steinman L (May 2009). "A molecular trio in relapse and remission in multiple sclerosis". Nature Reviews Immunology. 9 (6): 440–7. doi:10.1038/nri2548. PMID 19444308. S2CID 36182621.
  79. ^ Waubant E (2006). "Biomarkers indicative of blood–brain barrier disruption in multiple sclerosis". Disease Markers. 22 (4): 235–44. doi:10.1155/2006/709869. PMC 3850823. PMID 17124345.
  80. ^ Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (2007). "Persistent endothelial abnormalities and blood–brain barrier leak in primary and secondary progressive multiple sclerosis". Neuropathol. Appl. Neurobiol. 33 (1): 86–98. doi:10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x. PMID 17239011. S2CID 23431213.
  81. ^ Kean R, Spitsin S, Mikheeva T, Scott G, Hooper D (2000). "The peroxynitrite scavenger uric acid prevents inflammatory cell invasion into the central nervous system in experimental allergic encephalomyelitis through maintenance of blood-central nervous system barrier integrity". Journal of Immunology. 165 (11): 6511–8. doi:10.4049/jimmunol.165.11.6511. PMID 11086092.
  82. ^ Rentzos M, Nikolaou C, Anagnostouli M, Rombos A, Tsakanikas K, Economou M, Dimitrakopoulos A, Karouli M, Vassilopoulos D (2006). "Serum uric acid and multiple sclerosis". Clinical Neurology and Neurosurgery. 108 (6): 527–31. doi:10.1016/j.clineuro.2005.08.004. PMID 16202511. S2CID 43593334.
  83. ^ van Horssen J, Brink BP, de Vries HE, van der Valk P, Bø L (April 2007). "The blood–brain barrier in cortical multiple sclerosis lesions". J Neuropathol Exp Neurol. 66 (4): 321–8. doi:10.1097/nen.0b013e318040b2de. PMID 17413323.
  84. ^ Guerrero AL, Martín-Polo J, Laherrán E, et al. (April 2008). "Variation of serum uric acid levels in multiple sclerosis during relapses and immunomodulatory treatment". Eur. J. Neurol. 15 (4): 394–7. doi:10.1111/j.1468-1331.2008.02087.x. PMID 18312403. S2CID 32529370.
  85. ^ J. 윌리엄 브라운 외다발성 경화증 초기에 자기화 전달비에서 비정상적인 심실 경사가 발생한다.신경학 2016; 제86권 제16권 보충판 S41.002
  86. ^ a b Varga AW, Johnson G, Babb JS, Herbert J, Grossman RI, Inglese M (July 2009). "White Matter Hemodynamic Abnormalities precede Sub-cortical Gray Matter Changes in Multiple Sclerosis". J. Neurol. Sci. 282 (1–2): 28–33. doi:10.1016/j.jns.2008.12.036. PMC 2737614. PMID 19181347.
  87. ^ 취리히 대학교 (2018, 10월 11일)Got Flora와 다발성 경화증 사이의 연관성이 발견되었다.신경과학뉴스2018년 10월 11일 회수
  88. ^ Planas R, Santos R, Tomas-Ojer P, Cruciani C, Lutterotti A, Faigle W, Schaeren-Wiemers N, Espejo C, Eixarch H, Pinilla C, Martin R, Sospedra M (2018). "GDP-l-fucose synthase is a CD4+ T cell–specific autoantigen in DRB3*02:02 patients with multiple sclerosis" (PDF). Science Translational Medicine. 10 (462): eaat4301. doi:10.1126/scitranslmed.aat4301. PMID 30305453. S2CID 52959112.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  89. ^ Kremer; et al. (2019). "pHERV-W envelope protein fuels microglial cell-dependent damage of myelinated axons in multiple sclerosis". PNAS. 116 (30): 15216–15225. doi:10.1073/pnas.1901283116. PMC 6660731. PMID 31213545.
  90. ^ Lisak RP (2019). "Human retrovirus pHEV-W envelope protein and the pathogenesis of multiple sclerosis". PNAS. 116 (30): 14791–14793. doi:10.1073/pnas.1909786116. PMC 6660775. PMID 31289223.
  91. ^ 인간 내생성 레트로바이러스 Type-W 환경 단백질의 항체 길항제인 Temelimab의 효능 및 안전성, 다발성 경화증 재발견 참여자:이중 블라인드, 무작위화, 플라시보 제어 단계 2b 임상 시험, The Lancet 17 2019년 5월 [4]
  92. ^ Lassmann H (July 2005). "Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic concepts". Brain Pathology. 15 (3): 217–22. doi:10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x. PMC 8095927. PMID 16196388. S2CID 8342303.[필요하다]
  93. ^ Putnam, T.J. (1937) 다발성 경화증의 혈관 폐색 증거
  94. ^ Walter U, Wagner S, Horowski S, Benecke R, Zettl UK (September 2009). "Transcranial brain sonography findings predict disease progression in multiple sclerosis". Neurology. 73 (13): 1010–7. doi:10.1212/WNL.0b013e3181b8a9f8. PMID 19657105. S2CID 42295275.
  95. ^ Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (February 2007). "Persistent endothelial abnormalities and blood–brain barrier leak in primary and secondary progressive multiple sclerosis". Neuropathol. Appl. Neurobiol. 33 (1): 86–98. doi:10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x. PMID 17239011. S2CID 23431213.
  96. ^ Ge Y, Zohrabian VM, Grossman RI (2008). "7T MRI: New Vision of Microvascular Abnormalities in Multiple Sclerosis". Archives of Neurology. 65 (6): 812–6. doi:10.1001/archneur.65.6.812. PMC 2579786. PMID 18541803.
  97. ^ Filippi M, Comi G (2004). "Normal-appearing White and Grey Matter Damage in Multiple Sclerosis. Book review". AJNR. 27 (4): 945–946.
  98. ^ Qiu W, Raven S, Wu JS, Carroll WM, Mastaglia FL, Kermode AG (March 2010). "Wedge-shaped medullary lesions in multiple sclerosis". Journal of the Neurological Sciences. 290 (1–2): 190–3. doi:10.1016/j.jns.2009.12.017. PMID 20056253. S2CID 37956361.
  99. ^ Gutiérrez J, Linares-Palomino J, Lopez-Espada C, Rodríguez M, Ros E, Piédrola G, del C, Maroto M (2001). "Chlamydia pneumoniae DNA in the Arterial Wall of Patients with Peripheral Vascular Disease". Infection. 29 (4): 196–200. doi:10.1007/s15010-001-1180-0. PMID 11545479. S2CID 11195241.
  100. ^ a b Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (April 2009). "Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 80 (4): 392–9. doi:10.1136/jnnp.2008.157164. PMC 2647682. PMID 19060024.
  101. ^ a b Khan O, Filippi M, Freedman MS, et al. (March 2010). "Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis". Annals of Neurology. 67 (3): 286–90. CiteSeerX 10.1.1.606.8269. doi:10.1002/ana.22001. PMID 20373339. S2CID 16580847. Archived from the original on 2010-11-23.
  102. ^ Bryce Weir (2010). "MS, A vascular ethiology?" (PDF). Can. J. Neurol. Sci. 37 (6): 745–757. doi:10.1017/s0317167100051404. PMID 21059535. S2CID 1447729.
  103. ^ Bartolomei I, et al. (April 2010). "Haemodynamic patterns in chronic cereblrospinal venous insufficiency in multiple sclerosis. Correlation of symptoms at onset and clinical course". Int Angiol. 29 (2): 183–8. PMID 20351667.
  104. ^ Zamboni P, Menegatti E, Bartolomei I, et al. (November 2007). "Intracranial venous haemodynamics in multiple sclerosis". Curr Neurovasc Res. 4 (4): 252–8. doi:10.2174/156720207782446298. PMID 18045150.
  105. ^ Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (April 2009). "Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 80 (4): 392–9. doi:10.1136/jnnp.2008.157164. PMC 2647682. PMID 19060024.
  106. ^ Lee AB, Laredo J, Neville R (April 2010). "Embryological background of truncular venous malformation in the extracranial venous pathways as the cause of chronic cerebro spinal venous insufficiency" (PDF). Int Angiol. 29 (2): 95–108. PMID 20351665. Archived from the original (PDF) on 2010-07-04.
  107. ^ Al-Omari MH, Rousan LA (April 2010). "Internal jugular vein morphology and hemodynamics in patients with multiple sclerosis". Int Angiol. 29 (2): 115–20. PMID 20351667.
  108. ^ Krogias C, Schröder A, Wiendl H, Hohlfeld R, Gold R (April 2010). "["Chronic cerebrospinal venous insufficiency" and multiple sclerosis : Critical analysis and first observation in an unselected cohort of MS patients.]". Nervenarzt. 81 (6): 740–6. doi:10.1007/s00115-010-2972-1. PMID 20386873.
  109. ^ Doepp F, Paul F, Valdueza JM, Schmierer K, Schreiber SJ (August 2010). "No cerebrocervical venous congestion in patients with multiple sclerosis". Annals of Neurology. 68 (2): 173–83. doi:10.1002/ana.22085. PMID 20695010. S2CID 17142252.
  110. ^ Sundström P, Wåhlin A, Ambarki K, Birgander R, Eklund A, Malm J (2010). "Venous and cerebrospinal fluid flow in multiple sclerosis: A case-control study". Annals of Neurology. 68 (2): 255–259. doi:10.1002/ana.22132. PMID 20695018. S2CID 8032779.
  111. ^ Damadian RV, Chu D.다발성 경화증 발생 시 두개골-심장 외상과 비정상 CSF 수역학의 가능한 역할, 2011, [5]
  112. ^ Zamboni; et al. (2010). "CSF dynamics and brain volume in multiple sclerosis are associated with extracranial venous flow anomalies". Int Angiol. 29 (2): 140–8. PMID 20351670.
  113. ^ 레이먼드 5세다마디안과 데이비드 추, 다발성 경화증 창세기에 두개골-심장 외상과 비정상 CSF 수역학의 가능성 있는 역할 [6] [7] [8]
  114. ^ Robert P, et al. (2012). "Secretory products of multiple sclerosis B cells are cytotoxic to oligodendroglia in vitro". Journal of Neuroimmunology. 246 (1–2): 85–95. doi:10.1016/j.jneuroim.2012.02.015. PMID 22458983. S2CID 36221841.
  115. ^ Ilana Katz Sand 등.MS 환자들의 CSF가 2013년 2월 12일 신경학, 신경학에서 미토콘드리아 기능 장애를 유발한다; 80 (추상 1과의 만남): P05.179
  116. ^ Lassmann H (2019). "Pathogenic Mechanisms Associated With Different Clinical Courses of Multiple Sclerosis". Front Immunol. 9: 3116. doi:10.3389/fimmu.2018.03116. PMC 6335289. PMID 30687321.
  117. ^ Alcázar A, Regidor I, Masjuan J, Salinas M, Alvarez-Cermeño JC (Apr 2000). "Axonal damage induced by cerebrospinal fluid from patients with relapsing-remitting multiple sclerosis". J Neuroimmunol. 104 (1): 58–67. doi:10.1016/s0165-5728(99)00225-8. PMID 10683515. S2CID 39308295.
  118. ^ Alvarez-Cermeño JC, Cid C, Regidor I, Masjuan J, Salinas-Aracil M, Alcázar-González A (2002). "The effect of cerebrospinal fluid on neurone culture: implications in the pathogenesis of multiple sclerosis". Rev Neurol. 35 (10): 994–7. PMID 12436405.
  119. ^ Cid C, Alvarez-Cermeño JC, Camafeita E, Salinas M, Alcázar A (Feb 2004). "Antibodies reactive to heat shock protein 90 induce oligodendrocyte precursor cell death in culture. Implications for demyelination in multiple sclerosis". FASEB J. 18 (2): 409–11. doi:10.1096/fj.03-0606fje. PMID 14688203. S2CID 25028369.
  120. ^ Tiwari-Woodruff SK, Myers LW, Bronstein JM (Aug 2004). "Cerebrospinal fluid immunoglobulin G promotes oligodendrocyte progenitor cell migration". J. Neurosci. Res. 77 (3): 363–6. doi:10.1002/jnr.20178. PMID 15248292. S2CID 24586153.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  121. ^ Cristofanilli M, Cymring B, Lu A, Rosenthal H, Sadiq SA (Oct 2013). "Cerebrospinal fluid derived from progressive multiple sclerosis patients promotes neuronal and oligodendroglial differentiation of human neural precursor cells in vitro". Neuroscience. 250: 614–21. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.07.022. PMID 23876320. S2CID 23241423.
  122. ^ Cristofanilli, Massimiliano; Rosenthal, Hannah; Cymring, Barbara; Gratch, Daniel; Pagano, Benjamin; Xie, Boxun; Sadiq, Saud A. (2014). "Progressive multiple sclerosis cerebrospinal fluid induces inflammatory demyelination, axonal loss, and astrogliosis in mice". Experimental Neurology. 261: 620–32. doi:10.1016/j.expneurol.2014.07.020. PMID 25111532. S2CID 21263405.
  123. ^ Saeki Y, Mima T, Sakoda S, Fujimura H, Arita N, Nomura T, Kishimoto T (1992). "Transfer of multiple sclerosis into severe combined immunodeficiency mice by mononuclear cells from cerebrospinal fluid of the patients". PNAS. 89 (13): 6157–6161. Bibcode:1992PNAS...89.6157S. doi:10.1073/pnas.89.13.6157. PMC 402141. PMID 1631103.
  124. ^ Vidaurre OG, et al. (Aug 2014). "Cerebrospinal fluid ceramides from patients with multiple sclerosis impair neuronal bioenergetics". Brain. 137 (8): 2271–86. doi:10.1093/brain/awu139. PMC 4164163. PMID 24893707.
  125. ^ Burgal, Mathur (Jul 2014). "Molecular Shots". Ann Neurosci. 21 (3): 123. doi:10.5214/ans.0972.7531.210311. PMC 4158786. PMID 25206080.
  126. ^ Srivastava R, et al. (Jul 2012). "Potassium channel KIR4.1 as an immune target in multiple sclerosis". N Engl J Med. 367 (2): 115–23. doi:10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800. PMID 22784115.
  127. ^ Schneider, Raphael (2013). "Autoantibodies to Potassium Channel KIR4.1 in Multiple Sclerosis". Frontiers in Neurology. 4: 125. doi:10.3389/fneur.2013.00125. PMC 3759297. PMID 24032025.
  128. ^ Marnetto, Fabiana (2017). "Detection of potassium channel KIR4.1 antibodies in Multiple Sclerosis patients". Journal of Immunological Methods. 445: 53–58. doi:10.1016/j.jim.2017.03.008. PMID 28300540.
  129. ^ Ayoglua Burcu; et al. (2016). "Anoctamin 2 identified as an autoimmune target in multiple sclerosis". PNAS. 113 (8): 2188–2193. Bibcode:2016PNAS..113.2188A. doi:10.1073/pnas.1518553113. PMC 4776531. PMID 26862169.
  130. ^ Matthews Lucy; et al. (2015). "Imaging Surrogates of Disease Activity in Neuromyelitis Optica Allow Distinction from Multiple Sclerosis". PLOS ONE. 10 (9): e0137715. Bibcode:2015PLoSO..1037715M. doi:10.1371/journal.pone.0137715. PMC 4575169. PMID 26381510.
  131. ^ Alcázar A, et al. (2000). "Axonal damage induced by cerebrospinal fluid from patients with relapsing-remitting multiple sclerosis". Journal of Neuroimmunology. 104 (1): 58–67. doi:10.1016/S0165-5728(99)00225-8. PMID 10683515. S2CID 39308295.
  132. ^ 페페룬, L, D. 보겔, 마르조앵 브뢰르, 우터 게리센, C.Dijkstra, 그리고 S.아모르. "스트레스가 강조된 과두정맥이 사전 활성 MS 병변에서 마이크로글리아 활성화를 유발하는가?" GLIA의 경우, 제61, pp.S164-S164. 111 River ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WAY-BLACKWEL, 2013.
  133. ^ van Horssen J, et al. (2012). "Clusters of activated microglia in normal-appearing white matter show signs of innate immune activation". Journal of Neuroinflammation. 9: 156. doi:10.1186/1742-2094-9-156. PMC 3411485. PMID 22747960.
  134. ^ Mainero C, et al. (2015). "A gradient in cortical pathology in multiple sclerosis by in vivo quantitative 7 T imaging". Brain. 138 (Pt 4): 932–45. doi:10.1093/brain/awv011. PMC 4677339. PMID 25681411.
  135. ^ a b Hottenrott T, Dersch R, Berger B, Rauer S, Eckenweiler M, Huzly D, Stich O (2015). "The intrathecal, polyspecific antiviral immune response in neurosarcoidosis, acute disseminated encephalomyelitis and autoimmune encephalitis compared to multiple sclerosis in a tertiary hospital cohort". Fluids Barriers CNS. 12: 27. doi:10.1186/s12987-015-0024-8. PMC 4677451. PMID 26652013.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  136. ^ Fabio Duranti; Massimo Pieri; Rossella Zenobi; Diego Centonze; Fabio Buttari; Sergio Bernardini; Mariarita Dessi. "kFLC Index: a novel approach in early diagnosis of Multiple Sclerosis". International Journal of Scientific Research. 4 (8). Archived from the original on 2016-08-28. Retrieved 2018-08-27.

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